取代的雷帕霉素三氮唑衍生物和用途
【专利摘要】本发明涉及取代的雷帕霉素三氮唑衍生物和用途。具体地说，本发明涉及以下式I化合物：或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药，其中取代基X、R、R1和n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。本发明化合物具有优良的生物学活性。
【专利说明】取代的雷帕霉素三氮唑衍生物和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，涉及新的雷帕霉素类衍生物、其光学活性体及其药学 可接受的盐，特别是涉及一类取代的雷帕霉素三氮唑衍生物。本发明还涉及它们的制备方 法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该衍生物用于制备治疗和/或预防癌 症的药物中的用途。 技术背景
[0002] 癌症/恶性肿瘤严重危害人类健康，已成为一个全球性的健康问题，严重威胁人 类的生命。2009年，WHO明确指出，癌症正成为人类最致命的"杀手"，90%以上的恶性肿瘤 尚无令人满意的治疗药物和措施。目前每年全世界癌症病人约1000万，有760万人死亡； 我国癌症发病人数约200万，150万人死亡，已成为我国第二大致死疾病。世界卫生组织预 测，到2020年癌症将成为全球最大的公共卫生问题。抗肿瘤用药已成为全球第二大用药领 域，2009年抗肿瘤用药市场达523. 72亿美元，仅次于心血管疾病的用药。目前临床应用的 传统抗癌药物主要有植物碱类、烷化剂类、抗生素类和激素类，绝大部分是细胞毒药物，选 择性低、毒副作用很大，且易产生耐药性，疗效受到明显影响。因此开发新的高效低毒的抗 癌靶向药物已成为抗肿瘤药物研发的趋势。近年来，分子靶向药物因具有针对性强、切实有 效且毒副反应低等优点，已成为国内外肿瘤治疗领域研发的热点。其中哺乳动物雷帕霉素 革巴位（mammaliantargetofrapamycin，mTOR)为最新发现的癌症治疗革巴位。
[0003] 雷帕霉素（Rapamycin,RPM)，又称为西罗莫司（Sirolimus)，其化学结构式如下：
[0004]
【权利要求】
1. 以下式I化合物：
或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药，其中， n为1、2或3 ;
R为氢、甲基、或（C1-C4)烷基； R1为（C1-C4)烷基氨基甲基-、苯胺基甲基-、或苯基-，其中苯基或者苯胺基甲基-上 的苯环任选被1-4个相同或不同的R2基团取代； R2选自：氢、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、（C1-C4)烷基、（C 1-C6) 烷基、（C1-C4)烷氧基、（C「C4)烯基、（C1-C 4)炔基、N-(CrC4)烷基氨基、N，N-二（C「C4)烷 基氨基、（C1-C4)烷基硫基、（C1-C4)烷基亚磺酰基、（C 1-C4)烷基磺酰基、（C1-C4)烷氧基甲 基、（C1-C4)烷氧基乙基、（C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C 1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-二 (C1-C4)烷基氨基甲酰基、（C1-C3)亚烷基二氧基。
2. 权利要求1的化合物，其中所述（C「C4)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、叔丁基。
3. 权利要求1的化合物，其中所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
4. 权利要求1的化合物，其中R为氢、或甲基。
6. 权利要求1的化合物，其中X为单键，n为2或3。
7. 权利要求1的化合物，其为选自下列的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构 体、酯、前药： 43-0- (2- (4- (4-氟苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4- (4-氯苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4- (4-甲基苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4-(苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4- (4-戊基苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4- (3-甲基苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4- (2-氯苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4- (4-溴苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4- (4-甲氧基苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙基）氧雷帕霉素 43-〇- (2- (4- ((2, 5二氯苯基）氨基甲基）-1H-1, 2, 3-二氮唑-1-基）乙基）氧雷帕霉 素 43-0-(2-(4-((2, 4二氯苯基）氨基甲基）-lH-l，2, 3-三氮唑-1-基）乙基）氧雷帕霉 素 43-0-(2-(4-((2, 6二氟苯基）氨基甲基）-lH-l，2, 3-三氮唑-1-基）乙基）氧雷帕霉 素 43-0-(2-(4-((2-氟苯基）氨基甲基）-lH-l，2, 3-三氮唑-1-基）乙基）氧雷帕霉素 43-0- (3- (4- (4-氟苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）正丙基）氧雷帕霉素 43-0- (3- (4- (4-氯苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）正丙基）氧雷帕霉素 43-0- (3- (4- (4-甲基苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）正丙基）氧雷帕霉素 43-0-(3-(苯基-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）正丙基）氧雷帕霉素 43-0- (3- (4- (3-甲基苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）正丙基）氧雷帕霉素 43-0- (3- (4- (2-氯苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）正丙基）氧雷帕霉素 43-0- (3- (4- (4-溴苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）正丙基）氧雷帕霉素 43-0- (3- (4- (4-甲氧基苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）正丙基）氧雷帕霉素 43-0-(3-(4-((2, 5二氯苯基）氨基甲基2, 3-三氮唑-1-基）正丙基）氧雷帕 霉素 43-0-(3-(4-((2, 4二氯苯基）氨基甲基）-lH-l，2, 3-三氮唑-1-基）正丙基）氧雷帕 霉素 43-0-(3-(4-((2, 6二氟苯基）氨基甲基2, 3-三氮唑-1-基）正丙基）氧雷帕 霉素 43-0-(3-(4-((2-氟苯基）氨基甲基）-lH-l，2, 3-三氮唑-1-基）正丙基）氧雷帕霉 素 43-0- (2- (4- (4-氟苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙酰基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4- (4-氯苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙酰基）氧雷帕霉素 43-0-(2-(4-(4-甲基苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙酰基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4-(苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙酰基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4- (4-戊基苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙酰基）氧雷帕霉素 43-0-(2-(4-(3-甲基苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙酰基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4- (2-氯苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙酰基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4- (4-溴苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙酰基）氧雷帕霉素 43-0-(2-(4-(4-甲氧基苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙酰基）氧雷帕霉素 43-0-(2-(4-((2, 5二氯苯基）氨基甲基）-lH-l，2, 3-三氮唑-1-基）乙酰基）氧雷帕 霉素 43-0-(2-(4-((2-氟苯基）氨基甲基2, 3-三氮唑-1-基）乙酰基）氧雷帕霉 素 43-0- (2- (4-(吡咯烷基-1-亚甲基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）乙酰基）氧雷帕霉素 43-0-(2-(4-(二乙氨基甲基2, 3-三氮唑-1-基）乙酰基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4- (4-氟苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）异丙酰基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4- (4-氯苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）异丙酰基）氧雷帕霉素 43-0-(2-(4-(4-甲基苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）异丙酰基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4-(苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）异丙酰基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4- (4-戊基苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）异丙酰基）氧雷帕霉素 43-0-(2-(4-(3-甲基苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）异丙酰基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4- (2-氯苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）异丙酰基）氧雷帕霉素 43-0- (2- (4- (4-溴苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）异丙酰基）氧雷帕霉素 43-0-(2-(4-(4-甲氧基苯基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）异丙酰基）氧雷帕霉素 43-0-(2-(4-((2, 5二氯苯基）氨基甲基2, 3-三氮唑-1-基）异丙酰基）氧雷 帕霉素 43-0-(2-(4-((2, 4二氯苯基）氨基甲基2, 3-三氮唑-1-基）异丙酰基）氧雷 帕霉素 43-0-(2-(4-((2-氟苯基）氨基甲基）-lH-l，2, 3-三氮唑-1-基）异丙酰基）氧雷帕 霉素。
8. -种药物组合物，其包括权利要求1-7任一项的化合物，以及任选的药学可接受的 载体或辅料。
9. 权利要求1-7任一项的化合物在制备用于预防或治疗肿瘤和/或癌症的药物中的用 途；进一步地，所述肿瘤和/或癌症选自：肺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、宫颈癌、前列腺癌、白 血病、肾癌。
10. 制备权利要求1-7任一项的化合物的方法，其包括以下步骤：
接着使A-2化合物与Rl芳基（例如苯基）取代的炔类化合物经五水硫酸酮和抗坏血 酸钠反应得到式I化合物：
任选地使式I化合物形成其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药；其中各取代 基如权利要求1-7任一项所述； 进一步地,当X为"一"，R为氢时，A-2化合物的制备方法为： 以A-I化合物为原料，与B-I所示三氟甲磺酸酯化合物侧链反应得到B-2化合物：
接着使B-2化合物与叠氮化钠反应得到A-2化合物；或者 Q 当X为时，A-2化合物的制备方法为： 以A-I化合物为原料与三甲基氯硅烷反应，得到以下式C-I化合物：
Sr 接着使C-I化合物与式的C-2化合物酯化，得到以下式C-3化合物： m
【文档编号】A61P35/00GK104341434SQ201410547357
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2014年10月16日 优先权日:2014年10月16日
【发明者】黄捷, 谢立君, 程元荣, 李邦良, 潘福生, 李夸良, 余辉, 应加银, 杨国新, 金东伟, 郑从燊, 吕裕斌 申请人:福建省微生物研究所