含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，公开了一类具有抗肿瘤活性的含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物、其制备方法及在药物研发中的用途。本发明以三组分一锅法构筑嘧啶母核，运用药物化学拼合原理将具有抗肿瘤的活性片段酰脲结构引入到母核，得到本系列化合物的基本骨架，又经氯代及胺化等反应制备了一系列含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物。本发明化合物通式如Ⅰ所示。体外抗肿瘤活性评价结果证明，该类化合物对多种肿瘤细胞EC-109、MCF-7、MGC-803、B16-F10具有明显的抑制和杀伤作用，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。
【专利说明】含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物及其制备方法和用 途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍 生物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。
【背景技术】
[0002] 癌症是危害人类健康的一类重要疾病，世界范围内因癌症而死亡的人数呈现逐年 增加的态势，攻克恶性肿瘤是现代医学的一个难题，也是当今医药工业的一个重要挑战，深 入研究高效低毒且与现有抗肿瘤物没有耐药性的新型抗肿瘤药物已成为非常重要且急迫 的课题。
[0003] 嘧啶类化合物是一类具有非常广泛生物活性的杂环化合物，例如抗病毒、
[0004] 抗菌、抗炎以及抗肿瘤等。HofT等在2014年报道了一类新型噻吩并嘧啶衍生物 (Fig. 1)，其可以作为一种潜在的抗肿瘤成分（Eur.J. Med. Chem. ,2014, 76, 118-124)。另外， 脲结构单元作为活性基团，广泛存在于天然和人工合成具有药理活性的化合物中，并广泛 应用于抗肿瘤药物的研发。BAY 43-9006 (Fig. 2)，一种新型RAF激酶和血管内皮生长因子 受体（VEGFR)抑制剂，具有广谱的抗肿瘤活性，例如结肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌体外移 植模型中都有明显的抑制作用（Cancer Res. ,2004, 64, 7099-7109)。
[0005]
【权利要求】
1. 含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物，特征在于，具有通式I所述结构：
通式I中X为C或N; 札为不同位置单取代的氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或异丙基中的任意一 种； R2为氢、不同位置单取代的氯、甲基、异丙基任意一种或馬为3, 4, 5-三甲氧基或 3, 4-二氟。
2. 如权利要求1所述的含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物，其特征在于，优选：X 为C; 凡为不同位置单取代的氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或异丙基其中之一； R2为氢或3, 4, 5-三甲氧基。
3. 如权利要求1所述的含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物，其特征在于，优选：X 为N; 凡为不同位置单取代的氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基或硝基其中之一； R2为不同位置单取代的氯、甲基、异丙基或R2为3, 4, 5-三甲氧基、3, 4-二氟其中之一。
4. 如权利要求1所述的含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物，其特征在于，选如下化 合物之一： X=C时，1-1 札=m_CF3,R2 =m,p,m-triOCH3 ; 1-2Rx = 〇-〇CH3,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-3Rx =p-Cl,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-4Rx =m-Cl,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-5 仏=m_N02,R2 =m，p，m_triOCH3 ; 1-6Rx =p-CH3,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-7R! =p_F，R2 =m，p，m_triOCH3 ; 1-8Rx =p-CH(CH3)2,R2 =m,p,m-triOCH3 ； X=N时，1-9 ^ =p-CH3,R2 =H; 1-10Rx =p-CH3?R2 =p-CH(CH3)2 ； 1-11Rx =p-〇CH3?R2 =p-CH(CH3)2 ； 1-12Rx =m-CH3?R2 =p-CH(CH3)2 ； 1-13Rx =m-CF3?R2 =p-CH(CH3)2 ； 1-14Rx =m-CF3?R2 =p-CH3 ； 1-15Rx =m-CF3?R2 =p-Cl； 1-16Ri=m_CF3,R2 =m，p-diF; 1-17R! =m_CF3,R2 =m，p，m_triOCH3 ; 1-18Rx =p-Br,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-19Rx = 〇-Cl,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-20Rx =p-Cl,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-21Rx =m-Cl,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-22Rx =m-N02,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-23 仏=p_CH3,R2 =m，p，m_triOCH3 ; 1-24 仏=p_CF3,R2 =m，p，m_triOCH3 ; 1-25Rx = 〇-〇CH3,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-26 仏=o-Cl，R2 =m，p-diF; 1-27Rx =p-CH3,R2 =m,p-diF； 1-28Rx =m-Cl,R2 =m,p-diF； 1-29Ri= 〇_OCH3,R2 =m，p-diF; 1-30Ri=p_Cl，R2 =m，p-diF; 1-31 ^ =p-Cl，R2 =p-Cl; 1-32Rx =p-CF3?R2 =p-Cl〇
5. 如权利要求1-4其中之一所述的含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物在制备药物 中的应用，其特征在于，做为活性成分用于制备抗肿瘤药物。
6. 如权利要求1所述的含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物的制备方法，其特征在 于，包括以下步骤： (1) 通式II的制备方法： 溶剂中，将氰基乙酸乙酯在碱性条件下和硫脲、多种取代芳香醛反应得到化合物II，所 用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、 碳酸氢钠、三乙胺中的一种；所用的溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异 丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种 或三种的混合物；反应在0-90°C之间进行；
所述的多种取代芳香醛为：苯甲醛不同位置异丙基、氯、甲基单取代的苯甲醛，或 3, 4-二氟苯甲醛、3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛； (2) 通式III的制备方法： 将氯乙酰胺分散于溶剂中，室温搅拌情况下向其中滴加入草酰氯，将整个体系转入油 浴回流反应，冷却至室温后，向体系中滴加入邻氨基吡啶或苯胺，搅拌，有固体析出，抽滤， 得到固体，经柱层析得到纯品化合物III的固体；所用的溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、 乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之 一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90°C之间进行；
(3) 通式IV的制备方法： 溶剂中，通式II与通式III反应，用薄层色谱监测反应进程，直至反应完成；然后直接 向反应体系中滴加三氯氧磷，反应完成后，将其倒入冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，得到 固体，经柱层析得到纯品化合物IV的固体；所用的溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、 乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或 其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90°C之间进行；
(4) 通式I的制备方法： 溶剂中，通式IV中对应的化合物与取代苯胺反应，待反应完成后，冷凝，析出固体，抽 滤即得到通式I中对应的化合物；所用的溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲 醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意 两种或三种的混合物；反应在0-90°C之间进行；
所述的取代苯胺类化合物为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或异丙基不同位 置单取代的苯胺。
【文档编号】A61P35/00GK104402831SQ201410573425
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年10月24日 优先权日:2014年10月24日
【发明者】刘宏民, 马立英, 庞露苹, 王博, 张淼, 户彪, 郑甲信, 马玉培 申请人:郑州大学