一种羧甲基茯苓多糖的制备方法及其新用途
【专利摘要】本发明提供了一种羧甲基茯苓多糖的制备方法及其新用途。该方法在对茯苓多糖进行羧甲基化修饰的工艺中，通过改变反应介质的组成及比例，调节反应温度，同时采用催化剂技术，显著提高了茯苓多糖羧甲基化效率，提高了原辅料的利用率，节约了成本。与此同时，利用本发明所提供的羧甲基茯苓多糖在制备畜禽免疫增强剂中的新用途可以显著提升畜、禽在应对病原微生物时的免疫力，提升疫苗免疫效力；利用本发明所提供的羧甲基茯苓多糖作为饲料添加剂的新用途可以有效提升畜禽产肉性能。
【专利说明】一种羧甲基茯苓多糖的制备方法及其新用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及天然药物化学【技术领域】，具体涉及一种羧甲基茯苓多糖的制备方法及 其新用途。
【背景技术】
[0002] 获茶[Poria cocos (Schw. )Wolf]是一种食药用真菌，是中药"四君八珍"之一，具 有利水渗湿，健脾宁心之功效，现代医学研究更进一步证明茯苓具有抗肿瘤、利水消肿、增 强免疫、镇定安神和抑菌等多种作用。茯苓中含有多种化学成分，其中最主要的是茯苓多 糖，其含量可达获茶干重的84%。获茶多糖分子量分布较广，大分子量的可达100万道尔 顿，小分子量的在5000?9000道尔顿之间均有分布。茯苓多糖易溶于中、强碱溶液中，难 溶于水，其主体结构为0-(1-3)结合的葡萄糖线性结构，同时还具有0-(1-6)结合的葡萄 糖基支链的结构。现代科学研究表明，未经化学改性的茯苓多糖没有抗肿瘤活性及免疫增 强的功能，茯苓多糖在水溶液中的提取率不超过1 %，大部分被当成药渣弃去，造成严重的 浪费。
[0003] 化学改性已成为提高天然多糖生物活性的重要手段：引入合适的离子基团能 够显著改善水溶性，同时通过改变多糖在水溶液中的链构象提高其活性；不同的取代基 团、取代位置和取代度对多糖衍生物的活性有重要影响，其活性的高低与引入的不同取 代离子基团、取代度、取代位、水溶性、分子量和链的构象有关。茯苓多糖难溶于水，为了 改善其水溶性，提高生物活性，充分发挥其生理功效，可以采用硫酸酯化（Sulfation)、 羧甲基化（Carboxymethylation)、轻乙基化（Hydroxyeth-ylation)、轻丙基化 (Hydroxypropylation)及甲基化（Methylation)等半合成衍生化方法对获茶多糖进行化 学改性来增大其溶解度、提高生物活性，取代程度越高，在水中的溶解度就越大，生物利用 度越高，生物活性则越强。
[0004]Gamuro等人（1971年）采用异丙醇与水为介质，在液固相振荡条件下合成制取 羧甲基茯苓多糖，因需大型振荡设备，难以进行工业化生产，且需要大量的有机溶剂（如乙 醚，甲醇、异丙酮、醋酸和乙醇）对羧甲基茯苓多糖进行后处理及纯化，不仅生产成本较高， 还造成环境污染。
[0005] 20世纪八九十年代以来，国内研究者如石清东、陈春霞、张金漭等人均以乙醇与水 的混合液为介质，采用液固相搅拌条件下取代制取羧甲基茯苓多糖。虽然在设备和反应介 质上有了很大的提升，但是反应的持续时间过长，一般都需要四五十个小时，效率低下。
[0006] 同时，目前关于羧甲基茯苓多糖的应用研究，仅涉及人药的抗肿瘤应用，对于其他 功效及应用未见相关报道。
【发明内容】
[0007] 本发明旨在针对现有技术的技术缺陷，提供一种制备羧甲基茯苓多糖的方法，以 实现提高茯苓多糖羧甲基化效率、缩短反应时间，所获得产物的取代度更高、水溶性更好等 技术目的。
[0008] 同时本发明旨在挖掘羧甲基茯苓多糖其他功效特征，进而拓展其新用途。
[0009] 为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：
[0010] 一种制备羧甲基茯苓多糖的方法，其特征在于包括以下步骤：
[0011] 1)取茯苓菌核进行干燥、粉碎，得到茯苓微粉；
[0012] 2)取醇类溶剂和水混合，得到水醇混合液；
[0013] 3)向步骤2)得到的水醇混合液中加入步骤1)得到的茯苓微粉、第一NaOH，充分 搅拌，得到茯苓多糖提取液；
[0014] 4)取第二NaOH加入到氯乙酸中反应，得到氯乙酸碱化液；
[0015] 5)将步骤4)得到的氯乙酸碱化液加入到步骤3)得到的茯苓多糖提取液中，再加 入催化剂，充分反应，而后调溶液pH至中性，收集固相；
[0016] 上述催化剂选自聚乙二醇、链状聚乙二醇二烷基醚、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴 化铵的其中一种或几种的组合。
[0017] 优选的，步骤5)所述反应是在搅拌条件下进行的。
[0018] 优选的，步骤5)所述催化剂的用量是所述茯苓微粉用量的10?20% (w/w)。
[0019] 优选的，步骤5)所述反应的温度为50?80°C，更优的为65?75°C。
[0020] 优选的，步骤5)所述反应的时间为3?6h，更优的为4?5h。
[0021] 优选的，步骤3)具体为：先向步骤2)得到的水醇混合液中加入步骤1)得到的茯 苓微粉，搅拌均匀，而后再加入第一NaOH，充分搅拌，得到茯苓多糖提取液。
[0022] 优选的，所述第一NaOH、第二NaOH二者总量与所述茯苓微粉用量的比值为（0.3? 0. 5) : 1 (w/w)。进一步优选的：所述第一NaOH与茯苓微粉用量的比值为（0. 12?0. 2) : 1 ; 所述第二NaOH与茯苓微粉用量的比值为（0. 18?0. 3) : 1。
[0023] 优选的，所述茯苓微粉与所述氯乙酸的用量比值为3. 8?4. 762 (w/w)。
[0024] 优选的，所述茯苓微粉、第一NaOH、第二NaOH、氯乙酸总量与所述水醇混合液用量 的比值为1:(4?8) (w/w)。
[0025] 优选的，所述水醇混合液中水与醇类溶剂的用量比值为1:(4?19) (v/v)。
[0026] 优选的，所述醇类溶剂选自异丙醇、乙醇、乙二醇、丙醇、丙三醇、苯甲醇的任一种 或几种的组合。
[0027] 优选的，步骤3)所述的充分搅拌是搅拌1?5h，更优的为2?3h。
[0028] 优选的，步骤4)所述反应的时间为1?5h，更优的为2?3h。
[0029] 优选的，还包括步骤6)，所述步骤6)为：对步骤5)得到的固相用无水乙醇充分洗 漆，收集固相，干燥。
[0030] 同时本发明提供了羧甲基茯苓多糖在制备畜禽免疫增强剂中的应用；所述免疫增 强剂包括以口服或注射等方式施加的用于改善畜禽免疫力的物质，也包括以疫苗佐剂形式 存在的用于提升疫苗注射后机体免疫效果的物质。
[0031] 同时本发明提供了羧甲基茯苓多糖作为畜禽饲料添加剂的应用。
[0032] 同时本发明提供了羧甲基茯苓多糖在制备疫苗免疫增强剂中的应用，在此基础上 可以进行如下优选：所述疫苗为猪伪狂犬病疫苗；所述疫苗为马立克氏病疫苗。
[0033] 本发明对茯苓多糖进行了羧甲基化修饰，通过改变反应介质的组成及比例，调节 反应温度，同时采用催化剂技术，显著提高了茯苓多糖羧甲基化效率，提高了原辅料的利用 率，节约了成本。本发明选用中药茯苓为原料制备羧甲基茯苓多糖，茯苓药材资源丰富，在 南方各省均有分布，故价格低廉。本方法易于操作、工业上易于放大，利用本方法制备的羧 甲基茯苓多糖取代度高，水溶性好，反应时间短，消耗水和有机溶剂少，反应工艺较简单，安 全系数高。
[0034] 本发明在研究中发现参加反应的碱液应当是非K0H的强碱，因为若选用K0H则在 后续纯化过程中会出现因难以去除残留K0H而无法保证产品质量的问题，进而选用NaOH用 于反应。对催化剂的选择充分考虑了多种方案，最终选定了上述四种催化剂用于反应，上述 催化剂的作用包括增溶、助溶或相转移催化等。在优选技术方案中：具体限定催化剂的加入 量或反应条件是综合考量实验效果而得到的较佳条件。具体限定两次NaOH各自加入量是 在大量实验基础上确定的，通过上述优选的加入量可以对产率起到进一步的提升效果。
[0035] 与此同时，利用本发明所提供的羧甲基茯苓多糖在制备畜禽免疫增强剂中的新用 途可以显著提升禽、畜在应对病原微生物时的免疫力，提升疫苗免疫效力；利用本发明所提 供的羧甲基茯苓多糖作为饲料添加剂的新用途可以有效提升畜禽产肉性能。
【专利附图】
【附图说明】
[0036] 图1是本发明实施例15饲喂含CMP的饲料对肉仔鸡整体增重效率的影响图；
[0037] 图2是本发明实施例15饲喂含CMP的饲料对肉仔鸡日增重效率的影响图；
[0038] 图3是本发明实施例15饲喂含CMP的饲料对肉仔鸡日采食量的影响图；
[0039] 图4是本发明实施例15饲喂含CMP的饲料对肉仔鸡料肉比的影响图。
【具体实施方式】
[0040] 以下将对本发明的【具体实施方式】进行详细描述。为了避免过多不必要的细节，在 以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。
[0041] 以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情 况下可允许数量有一定的变动。因此，用"大约"、"左右"等语言所修正的数值不限于该准 确数值本身。在一些实施例中，"大约"表示允许其修正的数值在正负百分之十（10%)的 范围内变化，比如，"大约100"表示的可以是90到110之间的任何数值。此外，在"大约第 一数值到第二数值"的表述中，大约同时修正第一和第二数值两个数值。在某些情况下，近 似性语言可能与测量仪器的精度有关。
[0042]除有定义外，以下实施例中所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人 员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的术语"第一"、"第二"等并不表示任何顺序、 数量或重要性，而仅用于区别一种成分和另一种成分。
[0043]实施例1(羧甲基茯苓多糖的制备方法）
[0044]一种制备羧甲基茯苓多糖的方法，具体包括以下步骤：
[0045]取1000g茯苓菌核进行干燥、粉碎，得茯苓微粉；向6L，80%的苯甲醇溶液中加入 茯苓微粉，搅拌均匀，加入150g氢氧化钠，搅拌lh，得茯苓多糖提取液；将150g氢氧化钠加 入到氯乙酸中反应lh，得氯乙酸碱化液；将氯乙酸碱化液加入到茯苓多糖提取液中，向反 应液中加入l〇〇g聚乙二醇，在50°C下充分搅拌3h进行取代反应，反应结束后，调溶液至中 性，过滤收集沉淀，并用无水乙醇充分洗涤三次，过滤干燥，即得羧甲基茯苓多糖。
[0046] 实施例2 (羧甲基茯苓多糖的制备方法）
[0047] -种制备羧甲基茯苓多糖的方法，具体包括以下步骤：
[0048] 取1000g茯苓菌核进行干燥、粉碎，得茯苓微粉；向13. 7L，95%的丙三醇溶液中加 入茯苓微粉，搅拌均匀，加入250g氢氧化钠，搅拌5h，得茯苓多糖提取液；将250g氢氧化钠 加入到氯乙酸中反应5h，得氯乙酸碱化液；将氯乙酸碱化液加入到茯苓多糖提取液中，向 反应液中加入200g苄基三乙基氯化铵，在80°C下充分搅拌6h进行取代反应，反应结束后， 调溶液至中性，过滤收集沉淀，并用无水乙醇充分洗涤三次，过滤干燥，即得羧甲基茯苓多 糖。
[0049] 实施例3 (羧甲基茯苓多糖的制备方法）
[0050] -种制备羧甲基茯苓多糖的方法，具体包括以下步骤：
[0051] 取l〇〇〇g茯苓菌核进行干燥、粉碎，得茯苓微粉；向10L，85%的丙醇溶液中加入茯 苓微粉，搅拌均匀，加入200g氢氧化钠，搅拌3h，得茯苓多糖提取液；将200g氢氧化钠加入 到氯乙酸中反应3h，得氯乙酸碱化液；将氯乙酸碱化液加入到茯苓多糖提取液中，向反应 液中加入150g链状聚乙二醇二烷基醚，在65°C下充分搅拌4. 5h进行取代反应，反应结束 后，调溶液至中性，过滤收集沉淀，并用无水乙醇充分洗涤三次，过滤干燥，即得羧甲基茯苓 多糖。
[0052] 实施例4(羧甲基茯苓多糖的制备方法）
[0053] -种制备羧甲基茯苓多糖的方法，具体包括以下步骤：
[0054] 取1000g茯苓菌核进行干燥、粉碎，得茯苓微粉；向8L，90 %的乙二醇溶液中加入 茯苓微粉，搅拌均匀，加入200g氢氧化钠，搅拌2h，得茯苓多糖提取液；将200g氢氧化钠加 入到氯乙酸中反应2h，得氯乙酸碱化液；将氯乙酸碱化液加入到茯苓多糖提取液中，向反 应液中加入120g聚乙二醇，在75°C下充分搅拌4h进行取代反应，反应结束后，调溶液至中 性，过滤收集沉淀，并用无水乙醇充分洗涤三次，过滤干燥，即得羧甲基茯苓多糖。
[0055] 实施例5 (羧甲基茯苓多糖的制备方法）
[0056] -种制备羧甲基茯苓多糖的方法，具体包括以下步骤：
[0057] 1)取茯苓菌核进行干燥、粉碎，得到茯苓微粉；
[0058]2)取醇类溶剂与水以ll:l(v/v)混合，得到水醇混合液；
[0059] 3)向步骤2)得到的水醇混合液中加入步骤1)得到的茯苓微粉、第一NaOH，搅拌 3h，得到茯苓多糖提取液；
[0060] 4)取第二NaOH加入到氯乙酸中反应3h，得到氯乙酸碱化液，所述氯乙酸的用量满 足以下条件：茯苓微粉与氯乙酸的用量比值为4(w/w);
[0061] 5)将步骤4)得到的氯乙酸碱化液加入到步骤3)得到的茯苓多糖提取液中，再加 入催化剂，充分反应，而后调溶液pH至7. 5,收集固相；
[0062] 上述第一NaOH、第二NaOH二者总量与所述茯苓微粉用量的比值为0.4:1 (w/w);
[0063] 上述茯苓微粉、第一NaOH、第二NaOH、氯乙酸总量与所述水醇混合液用量的比值 为 1:6(w/w);
[0064] 上述催化剂为四丁基溴化铵。
[0065] 实施例6(羧甲基茯苓多糖的制备方法）
[0066] 一种制备羧甲基茯苓多糖的方法，具体包括以下步骤：
[0067] 1)取茯苓菌核进行干燥、粉碎，得到茯苓微粉；
[0068] 2)取醇类溶剂与水以ll:l(v/v)混合，得到水醇混合液；
[0069] 3)向步骤2)得到的水醇混合液中加入步骤1)得到的茯苓微粉、第一NaOH，搅拌 3h，得到茯苓多糖提取液；
[0070] 4)取第二NaOH加入到氯乙酸中反应3h，得到氯乙酸碱化液，所述氯乙酸的用量满 足以下条件：茯苓微粉与氯乙酸的用量比值为4(w/w);
[0071] 5)将步骤4)得到的氯乙酸碱化液加入到步骤3)得到的茯苓多糖提取液中，再加 入催化剂，充分反应，而后调溶液pH至7. 5,收集固相；
[0072] 上述第一NaOH、第二NaOH二者总量与所述茯苓微粉用量的比值为0.4:1 (w/w);
[0073] 上述茯苓微粉、第一NaOH、第二NaOH、氯乙酸总量与所述水醇混合液用量的比值 为 1:6(w/w);
[0074] 上述催化剂为四丁基溴化铵和聚乙二醇的组合。
[0075] 在此基础上，步骤5)所述催化剂的用量是所述茯苓微粉用量的15% (w/w)。
[0076] 步骤5)所述反应的温度为65°C。
[0077] 步骤5)所述反应的时间为4. 5h。
[0078] 步骤3)第一NaOH与所述茯苓微粉用量的比值为0.16:1 (w/w)。
[0079] 步骤4)第二NaOH与所述茯苓微粉用量的比值为0.24:1 (w/w)。
[0080] 步骤3)具体为：先向步骤2)得到的水醇混合液中加入步骤1)得到的茯苓微粉， 搅拌均匀，而后再加入第一NaOH，充分搅拌，得到茯苓多糖提取液。
[0081] 所述醇类溶剂选自异丙醇、乙二醇的组合。
[0082] 还包括步骤6)，所述步骤6)为：对步骤5)得到的固相用无水乙醇充分洗涤，收集 固相，干燥。
[0083] 实施例7(羧甲基茯苓多糖的制备方法）
[0084] 一种制备羧甲基茯苓多糖的方法，具体包括以下步骤：
[0085]1)取茯苓菌核进行干燥、粉碎，得到茯苓微粉；
[0086] 2)取醇类溶剂与水以4:1 (v/v)混合，得到水醇混合液；
[0087] 3)向步骤2)得到的水醇混合液中加入步骤1)得到的茯苓微粉、第一NaOH，搅拌 lh，得到茯苓多糖提取液；
[0088] 4)取第二NaOH加入到氯乙酸中反应lh，得到氯乙酸碱化液，所述氯乙酸的用量满 足以下条件：茯苓微粉与氯乙酸的用量比值为3. 8 (w/w);
[0089] 5)将步骤4)得到的氯乙酸碱化液加入到步骤3)得到的茯苓多糖提取液中，再加 入催化剂，充分反应，而后调溶液pH至7,收集固相；
[0090] 上述第一NaOH、第二NaOH二者总量与所述茯苓微粉用量的比值为0.3:1 (w/w);
[0091] 上述茯苓微粉、第一NaOH、第二NaOH、氯乙酸总量与所述水醇混合液用量的比值 为 1:4(w/w);
[0092] 上述催化剂为链状聚乙二醇二烷基醚。
[0093] 步骤5)所述催化剂的用量是所述茯苓微粉用量的10% (w/w)。
[0094] 步骤5)所述反应的温度为50°C。
[0095]步骤5)所述反应的时间为3h。
[0096] 步骤3)第一NaOH与所述茯苓微粉用量的比值为0. 12:1 (w/w)。
[0097] 步骤4)第二NaOH与所述茯苓微粉用量的比值为0.18:1 (w/w)。
[0098] 步骤3)具体为：先向步骤2)得到的水醇混合液中加入步骤1)得到的茯苓微粉， 搅拌均匀，而后再加入第一NaOH，充分搅拌，得到茯苓多糖提取液。
[0099] 所述醇类溶剂选自苯甲醇。
[0100] 实施例8(羧甲基茯苓多糖的制备方法）
[0101] -种制备羧甲基茯苓多糖的方法，具体包括以下步骤：
[0102] 1)取茯苓菌核进行干燥、粉碎，得到茯苓微粉；
[0103] 2)取醇类溶剂与水以19:1 (v/v)混合，得到水醇混合液；
[0104] 3)向步骤2)得到的水醇混合液中加入步骤1)得到的茯苓微粉、第一NaOH，搅拌 5h，得到茯苓多糖提取液；
[0105] 4)取第二NaOH加入到氯乙酸中反应5h，得到氯乙酸碱化液，所述氯乙酸的用量满 足以下条件：茯苓微粉与氯乙酸的用量比值为4. 762 (w/w);
[0106] 5)将步骤4)得到的氯乙酸碱化液加入到步骤3)得到的茯苓多糖提取液中，再加 入催化剂，充分反应，而后调溶液pH至6. 5,收集固相；
[0107] 上述第一NaOH、第二NaOH二者总量与所述茯苓微粉用量的比值为0.5:1 (w/w);
[0108] 上述茯苓微粉、第一NaOH、第二NaOH、氯乙酸总量与所述水醇混合液用量的比值 为 1:8(w/w);
[0109] 上述催化剂选自四丁基溴化铵和苄基三乙基氯化铵的组合。
[0110] 步骤5)所述催化剂的用量是所述茯苓微粉用量的20% (w/w)。
[0111] 步骤5)所述反应的温度为80°C。
[0112] 步骤5)所述反应的时间为6h。
[0113] 步骤3)第一NaOH与所述茯苓微粉用量的比值为0? 2:1 (w/w)。
[0114] 步骤4)第二NaOH与所述茯苓微粉用量的比值为0? 3:1 (w/w)。
[0115] 所述醇类溶剂选自异丙醇、乙醇、乙二醇、丙醇、丙三醇、苯甲醇的组合。
[0116] 以上实施例1?8方法制备的羧甲基茯苓多糖产率及含量如表1所示：
[0117] 表1实施例1?8方法制备的羧甲基茯苓多糖产率及含量
[0118]
[0119]
【权利要求】
1. 一种制备羧甲基茯苓多糖的方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 取茯苓菌核进行干燥、粉碎，得到茯苓微粉； 2) 取醇类溶剂与水以（4?19) :l(v/v)混合，得到水醇混合液； 3) 向步骤2)得到的水醇混合液中加入步骤1)得到的茯苓微粉、第一 NaOH，搅拌1? 5h，得到茯苓多糖提取液； 4) 取第二NaOH加入到氯乙酸中反应1?5h，得到氯乙酸碱化液，所述氯乙酸的用量满 足以下条件：茯苓微粉与氯乙酸的用量比值为3. 8?4. 762 (w/w); 5) 将步骤4)得到的氯乙酸碱化液加入到步骤3)得到的茯苓多糖提取液中，再加入催 化剂，充分反应，而后调溶液pH至中性，收集固相； 上述第一 NaOH、第二NaOH二者总量与所述茯苓微粉用量的比值为（0. 3?0. 5) : 1 (w/ w)； 上述茯苓微粉、第一 NaOH、第二NaOH、氯乙酸总量与所述水醇混合液用量的比值为 1: (4 ?8) (w/w); 上述催化剂选自聚乙二醇、链状聚乙二醇二烷基醚、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵 的其中一种或几种的组合。
2. 根据权利要求1所述的一种制备羧甲基茯苓多糖的方法，其特征在于步骤5)所述催 化剂的用量是所述茯苓微粉用量的10?20% (w/w)。
3. 根据权利要求1所述的一种制备羧甲基茯苓多糖的方法，其特征在于步骤5)所述反 应的条件为：在50?80°C下反应3?6h。
4. 根据权利要求1所述的一种制备羧甲基茯苓多糖的方法，其特征在于所述第一NaOH 与茯苓微粉用量的比值为（〇. 12?0. 2) : 1。
5. 根据权利要求1所述的一种制备羧甲基茯苓多糖的方法，其特征在于所述第二NaOH 与茯苓微粉用量的比值为（〇. 18?0. 3) : 1。
6. 根据权利要求1所述的一种制备羧甲基茯苓多糖的方法，其特征在于步骤3)具体 为：先向步骤2)得到的水醇混合液中加入步骤1)得到的茯苓微粉，搅拌均匀，而后再加入 第一 NaOH，充分搅拌，得到茯苓多糖提取液。
7. 根据权利要求1所述的一种制备羧甲基茯苓多糖的方法，其特征在于所述醇类溶剂 选自异丙醇、乙醇、乙二醇、丙醇、丙三醇、苯甲醇的任一种或几种的组合。
8. 根据权利要求1所述的一种制备羧甲基茯苓多糖的方法，其特征在于还包括步骤 6)，所述步骤6)为：对步骤5)得到的固相用无水乙醇充分洗涤，收集固相，干燥。
9. 羧甲基茯苓多糖在制备畜禽免疫增强剂中的应用。
10. 羧甲基茯苓多糖作为畜禽饲料添加剂的应用。
11. 羧甲基茯苓多糖在制备疫苗免疫增强剂中的应用。
12. 根据权利要求11所述的应用，其特征在于所述疫苗为猪伪狂犬病疫苗。
13. 根据权利要求11所述的应用，其特征在于所述疫苗为马立克氏病疫苗。
【文档编号】A61K39/245GK104387482SQ201410603964
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年10月30日 优先权日:2014年10月30日
【发明者】彭江宁, 赵越超, 夏雪林, 刘拓, 刘爱玲, 李旭东 申请人:瑞普（天津）生物药业有限公司