聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了具有式(I)和式(II)所示结构的化合物，其中取代基Y、Z、A、B、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。本文提供了聚(ADP-核糖)聚合酶活性的抑制剂。本文还描述了含有至少一种本文所述化合物的药物组合物以及本文所述化合物或药物组合物在治疗通过抑制PARP活性而改善的疾病、紊乱和病症中的用途。
【专利说明】聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
[0001] 本申请是申请日为2009年07月27日、申请号为200980139634. 2、名称为"聚 (ADP-核糖）聚合酶（PARP)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂"的发明申请的分案。
[0002] 交叉引用
[0003] 本申请主张2009年4月27日提交的美国临时申请序列号61/173, 088、2009年2 月9日提交的61/151,036和2008年8月6日提交的61/086,687的权益，在此通过参考并 入它们的全部内容。
【技术领域】
[0004] 本文描述了化合物、制造所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和药 物、以及使用所述化合物治疗或预防与酶聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)相关的疾病或病症 的方法。
【背景技术】
[0005] 聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)家族包括大约18种蛋白，所有这些蛋白都在其催 化结构域显示出一定水平的同源性，但它们的细胞功能不同（Ame等人，BioEssays, 26 (8)， 882-893 (2004))。PARP-I和PARP-2是该家族的独特成员，其催化活性由DNA链断裂的发生 而刺激。
[0006] PARP通过其识别并迅速结合到DNA单链或双链断裂的能力而参与DNA损伤的信 号转导（D，Amours等人，Biochem. J，342, 249-268 (1999))。其参与各种DNA相关的功能， 包括基因扩增、细胞分裂、分化、凋亡、DNA碱基切除修复并影响端粒长度和染色体稳定性 (d，Adda di Fagagna 等人，Nature Gen，23 (1)，76_80(1999))。
【发明内容】
[0007] 本文提供了调节PARP活性的化合物、组合物和方法。本文提供的化合物包括是 PARP的抑制剂的化合物。本文还描述所述化合物、组合物的用途以及治疗与PARP活性相关 的疾病、紊乱或病症的方法。
[0008] 在一些实施方案中，本文提供的化合物具有式（I)和式（II)的结构和其药学可接 受的盐、溶剂化物、酯、酸和前药。在一些实施方案中，本文提供了具有式（I)和式（II)的 结构并作为酶聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)的抑制剂的化合物。
[0009] 本文描述了 8-B, Y-8, 9-二氢-2H-吡啶并
[4, 3, 2-de]酞嗪-3 (7H)-酮、8-B, Z-5-R2-9-A, Y-8, 9-二氢-2H-吡啶并[4, 3, 2-de]酞 嗪-3 (7H)-酮，其中A、B、Z、Y、Rp R2、R3、&和R 5在本文中被进一步描述。在一些实施方案 中，还提供具有式（I)和式（II)所表式的结构的化合物的异构体（包括对映异构体和非对 映异构体）和化学受保护形式。
[0010] 式⑴如下：
[0011]
【权利要求】
1. 下式的化合物 或其药学可接受的盐。
2. 5-氟-8- (4-氟苯基）-9- (1-甲基-1H-1，2, 4-三唑-5-基）-8, 9-二氢-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮。
3. 药物组合物，其包含下式的化合物
或其药学可接受的盐，以及药学可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
4. (8R, 9S) -5-氟-8- (4-氟苯基）-9- (1-甲基-1H-1, 2, 4-三唑-5-基）-8, 9-二 氢-2H-吡啶并[4, 3, 2-de]酞嗪-3 (7H)-酮或其药学可接受的盐。
5. (8S, 9R) -5-氟-8- (4-氟苯基）-9- (1-甲基-1H-1, 2, 4-三唑-5-基）-8, 9-二 氢-2H-吡啶并[4, 3, 2-de]酞嗪-3 (7H)-酮或其药学可接受的盐。
【文档编号】A61K31/5025GK104478875SQ201410640197
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2009年7月27日 优先权日:2008年8月6日
【发明者】兵·王, 丹尼尔·楚 申请人:生物马林药物股份有限公司