专利名称：酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种通式(I)所示新的酞嗪酮类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂作为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的用途。
背景技术：
化疗药物和电离辐射治疗是治疗癌症的两种常用方法。这两种治疗方法均会诱发 DNA单链和/或双链断裂进而产生细胞毒性作用，目标肿瘤细胞由于染色体损伤从而死亡。 作为响应DNA损伤信号的一个重要结果是细胞周期调控位点信号被激活，其目的在于保护细胞在DNA损伤的情况下不进行有丝分裂从而避免细胞损伤。在大多数情况下，肿瘤细胞在表现出细胞周期调控位点信号缺损的同时具有很高的增殖率。因此可以推断，肿瘤细胞中存在特定的DNA修复机制，可以快速响应并修复与增殖调节相关的染色体损伤，从而使其自身幸免于一些治疗药物的细胞毒性作用并保持继续存活。在临床应用中，化疗药物的有效浓度或治疗辐射强度可以对抗这些DNA修复机制，保证对目标肿瘤细胞的杀伤效果。然而，肿瘤细胞通过增强其DNA损伤修复机制能够对治疗产生耐受作用，使之从致命的DNA损伤中存活下来。为了克服产生的耐受性，通常需要增加治疗药物的剂量或提高辐射强度，这一做法将对病灶附近的正常组织产生的不利影响，从而使治疗过程中伴有严重的不良反应，进而加大了治疗风险。同时，不断增加的耐受性将会降低治疗效果，因此可以推断，通过对DNA损伤信号修复机制的调节，能够以肿瘤细胞特异性的方式实现对DNA损伤药剂的细胞毒性的提高。以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性为特征的PARPs (Poly (ADP-ribose) polymerases)，构成了 18种细胞核酶和细胞质酶的超家族。这种聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以调节目的蛋白的催化活性和蛋白质间相互作用，并且对许多基本生物过程进行调控，包括DNA修复，细胞死亡，基因组稳定性也与之相关(参见ET Amours et al. Biochem. J, 1999，342，249)。PARP-I活性约占总的细胞PARP活性的80%，它和与其最相近的PARP-2共同成为 PARP家族中具备修复DNA损伤能力的成员。作为DNA损伤的感应器和信号蛋白，PARP-I可以快速检测并直接结合至DNA损伤位点，之后诱导聚集DNA修复所需的多种蛋白，进而使 DNA损伤得以修复。当细胞中的PARP-I缺乏时，PARP-2可以替代PARP-I实现DNA损伤的修复。研究表明，与正常细胞相比，PARPs蛋白在实体瘤中的表达普遍增强。此外，对于 DNA修复相关基因缺失(如BRCA-I或BRCA-2)的肿瘤(如乳腺肿瘤和卵巢癌)，表现出对 PARP-I抑制剂的极端敏感，这表明PARP抑制剂作为单剂在治疗这种被称为三阴性乳腺癌方面的潜在用途(参见 Plummer，Ε. R. Curr. Opin. Pharmacol. 2006，6，364 ；Ratnam, et al ； Clin. Cancer Res. 2007，13，1383)。同时，由于DNA损伤修复机制是肿瘤细胞应对化疗药物和电离辐射治疗产生耐受作用的主要机制，因此PARP-I被认为是探索新的癌症治疗方法的一个有效靶点。
早期开发设计的PARP抑制剂都是以作为PARP催化底物的NAD+的烟酰胺作为模板，开发其类似物。这些抑制剂作为NAD+的竞争性抑制剂，与NAD+竞争PARP的催化位点， 进而阻止聚(ADP-核糖)链的合成。没有聚(ADP-核糖基化)修饰下的PARP无法从DNA损伤位点解离下来，将导致其他参与修复的蛋白质进入损伤位点，进而不能执行修复过程。因此，在细胞毒性药物或辐射的作用下，PARP抑制剂的存在使DNA受损的肿瘤细胞最终死亡。此外，作为PARP催化底物而被消耗的NAD+，是细胞合成ATP合成过程中必不可少的因子。在高PARP活性水平下，细胞内的NAD+水平会显著下降，进而影响胞内的ATP水平。 由于胞内的ATP含量不足，细胞无法实现ATP依赖的程序化死亡过程，只能转向坏死这一特殊凋亡过程。在坏死的过程中，大量的炎症因子会被释放出来，从而对其他器官和组织产生毒性作用(Horvath EM et al. Drug News Perspect，2007，20，171-181)。因此，PARP 抑制剂也可用于治疗与这一机制有关的多种疾病，包括神经退行性疾病(如老年痴呆症，亨廷顿舞蹈病，帕金森病)，糖尿病，缺血或缺血再灌注过程中的并发疾病，如心肌梗死和急性肾衰竭，循环系统疾病，如感染性休克，及炎症性疾病，如慢性风湿病等(参见Tentori L，et al.Pharmacol Res. ,2002,45,73-85 ；Horvath EM et al. Drug News Perspect,2007,20, 171. ；Faro R, et al. Ann Thorac Surg,2002,73,575. ；Kumaran D,et al. Brain Res,2008, 192，178.)。目前已公开了一系列酞嗪酮类PARP抑制剂的专利申请，包括W02002036576、 W02004080976 和 W02006021801。尽管目前已公开了一系列的治疗肿瘤的PARP抑制剂，但仍需要开发新的具有更好的药效、药代结果的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示酞嗪酮类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。其中
权利要求
1. 一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(II) 所述的化合物或其可药用的盐
3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式 (III)所示的化合物或其可药用的盐
4.根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(IV) 所示的化合物或其可药用的盐
5.根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中 A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、商素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O) OR8、-OC(O) R8、-O(CH2)pC(O) OR8、-C(O)R8, -NHC(O) R8、-NR9R10, -OC (0) NR9R10 或-C (0) NR9Riq 的取代基所取代；R1、! 2、! 3或R4各自独立选自氢原子、卤素、羟基、烷基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR8, -C(O)R8或-C(O)NR9Rlt1,其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R5选自氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR8, -C(O)R8 或-C(O)NR9Rlt1,其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；Y、Z、G和J各自独立地选自0原子、N(R")或C(R") (R12)； 其中J是 0原子或 N(R")，G是C(R") (R12)，Z 是 C(R") (R12)，Y 是 0 原子、N(R")或 C(R") (R12)； J 是 C (Rn) (R12)，G 是 N (Rn)或 C (Rn) (R12)，Z 是 C (Rn) (R12)，Y 是 C (R11) (R12)； J 是 C (Rn) (R12)，G 是 C (Rn) (R12)，Z 是 N (Rn)或 C (Rn) (R12)，Y 是 C (R11) (R12)； 同时，Y、Z、J或G选自N(Rn)或C(R") (R12)时，任意相邻的两个环原子可以形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R8选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、商素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R9或Rltl各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、 烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和Rltl与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、 O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；Rn和R12各自独立选自氢原子、烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、节基、氧代、-C(O) OR8、-OC(O) R8、-0 (CH2)pC (0) OR8、-C (O)R8, -NHC(O) R8、-NR9Rici、-OC(O) NR9R10或-C (0) NR9R10,其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、商素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C (0) OR8、-OC (0) R8、-0 (CH2) pC (0) OR8、-C (0) R8、-NHC (0) R8、-NR9Rici、-OC (0) NR9R10 或-C (0) NR9R10的取代基所取代； m选自0，1或2 ；且 P选自0，1或2。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(V) 所示的化合物或其可药用的盐
7.根据权利要求1 6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中A 和B与相连接的碳原子一起形成芳基，优选为苯基。
8.根据权利要求1 6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1 选自氢原子。
9.根据权利要求1 6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1 选自卤素，优选为氟原子。
10.根据权利要求1 6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中 R1 > R2> R3或R4各自独立地为氢原子。
11.根据权利要求1 6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中 R2> R3或R4各自独立地为氢原子，R1为卤素，优选为氟原子。
12.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R6或R7各自独立地为氢原子，或R6和R7 —起形成一个氧代。
13.根据权利要求1 12任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中该化合物选自
14.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括
15.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1 13任一项所述的通式 (I)所示的化合物或其可药用的盐及可药用的载体或赋形剂。
16.根据权利要求1 13任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，根据权利要求15所述的药物组合物在制备PARP抑制剂的药物中的用途。
17.根据权利要求1 13任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，根据权利要求15所述的药物组合物在制备在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物中的用途。
18.根据权利要求1 13任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，根据权利要求15所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肝癌或结肠癌。
19.根据权利要求16 18任一项所述的用途，其中所述药物进一步与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用替莫唑胺、阿霉素、紫杉醇、顺钼、卡钼、达卡巴嗪、拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或贝伐单抗。
全文摘要
本发明涉及酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，具体的，本发明涉及一种通式(I)所示的新的酞嗪酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的用途。
文档编号C07D498/04GK102372706SQ20101024831
公开日2012年3月14日 申请日期2010年8月9日 优先权日2010年8月9日
发明者宋敏, 张蕾, 李心, 李相勤, 王斌, 邓炳初, 陈阳, 陈雪江 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司