一种不含二氧化硅的琥珀酸普芦卡必利药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种不含二氧化硅的琥珀酸普芦卡必利药物组合物，包括1-5重量份琥珀酸普芦卡必利(以必利普芦卡必利计)；100-280重量份稀释剂；90-140重量份崩解剂；1-10重量份润滑剂。本发明还公开了一种上述药物组合物的制备方法。采用本发明的组合物及其制备方法，可以增加主成分琥珀酸普芦卡必利的比表面积，利用干法制粒生产工艺提高颗粒流动性，解决无需添加二氧化硅(微粉硅胶)的直压技术给制剂带来含量均匀度的影响，保障临床用药剂量的准确性；同时解决了普通的生产设备和辅料就可以生产，降低工业化生产成本。
【专利说明】一种不含二氧化硅的琥珀酸普芦卡必利药物组合物及其制 备方法
【技术领域】
[0001] 本申请涉及一种不含二氧化硅的琥珀酸普芦卡必利药物组合物及制备方法，属于 药物制剂领域。
【背景技术】
[0002] 琥珀酸普芦卡必利的化学名称为：4_氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[l-(3-甲氧基 丙基）-4_哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐，分子式：C18H26ClN3O3 ?C4H6O4，分子量： 485. 96。普芦卡必利是一种二氢苯并呋喃甲酰胺类化合物，为选择性、高亲和力的五羟色胺 (5-HT4)受体激动剂，具有促肠动力活性。体内外研究结果显示，普芦卡必利可通过5-HT4 受体激活作用来增强胃肠道中蠕动反射和推进运动模式，临床用于治疗成年女性患者中通 过轻泻剂难以充分缓解的慢性便秘症状。
[0003] 琥珀酸普芦卡必利是小规格的制剂，主成分占处方量的0.4?0.8%，如此小的比 例，给工业化生产带来了很大的挑战。如果采用溶剂分散法，主成分在辅料中的均匀性是可 以得到保障的，但从现有技术公开的信息可知，琥珀酸普芦卡必利制剂是不能够采用常规 的湿法生产工艺组织生产，因为琥珀酸普芦卡必利可以与产品的稀释剂一水乳糖在货架期 内形成乳糖加合物，这个是一种特殊的辅料杂质，对临床有安全隐患。现有技术公开的信 息显示生产工艺采用的粉末直接压片生产，但这个工艺的对压片机和物料流动性要求非常 高，配方中一般需要添加助流剂，比如二氧化硅（微粉硅胶）等，对其他辅料要求均是直压 型的辅料，而此类辅料的售价都比相同类型的普通辅料昂贵。这样，才不会出现因颗粒的流 动性影响产品含量均匀性不合格的问题。
【发明内容】
[0004] 针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种无需采用特殊的直压型的辅料， 也无需要二氧化硅作为助流剂而具有良好的均匀性的琥珀酸普芦卡必利药物组合物。
[0005] 本发明上述目的是通过如下技术方案实现的：一种不含二氧化硅的琥珀酸普芦卡 必利药物组合物，包括如下组分： 琥珀酸普芦卡必利（以必利普芦卡必利计）1-5重量份； 稀释剂100-280重量份； 崩解剂90-140重量份； 润滑剂1-10重量份； 所述琥珀酸普芦卡必利具有DlO= 0. 1?8微米，D50 = 10?30微米，D90 < 60微米 的粒径分布。
[0006] 申请人:惊奇的发现，如果对琥珀酸普芦卡必利进行微粉化，增大表比面积，同时控 制关键辅料的粒度分布，严格控制混合方式和时间，并经特殊制粒生产工艺，就可以解决物 料的均匀性问题和颗粒流动性问题带来的片重差异问题，而且，无需采用特殊的直压型的 辅料，也无需要二氧化硅作为助流剂。
[0007] 在本发明中，所述稀释剂是指用以稀释的惰性物质，具体而言，选自一水乳糖、甘 露醇或微晶纤维素中的一种或几种。优选所述稀释剂可以为100、155、165、200、235或245 重量份。
[0008] 在本发明中，所述崩解剂是指在药物组合物中，使片剂迅速裂碎成细小颗粒的物 质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用，包括但不限于干淀粉（例如玉米淀粉或土豆 淀粉）、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、 微晶纤维素（PHlOl)。所述崩解剂优选可以为100、115、120或130重量份。
[0009] 在本发明中，所述润滑剂是指在药物组合物中，增加颗（或粉）粒的流动性，减少 颗（或粉）粒与冲模之间的摩擦力的物质，包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、月桂醇硫酸镁 等。所述润滑剂优选5或8重量份。
[0010] 作为优选，本发明的上述药物组合物包括如下组分： 琥珀酸普芦卡必利（以普芦卡必利计）1-5重量份； 一水乳糖 100-165重量份； 微晶纤维素 65-120重量份； 玉米淀粉 10-20重量份； 硬脂酸镜 5-10重量份。
[0011] 进一步的，所述琥珀酸普芦卡必利（以普芦卡必利计）优选为1-2重量份；所述一 水乳糖优选135-165重量份，更优选150-165重量份；所述微晶纤维素优选为80-120重量 份，更优选为90-116重量份；所述玉米淀粉优选为15-20重量份。
[0012] 在本发明的一个具体实例中，所述药物组合物包括如下组分：琥珀酸普芦卡必利 (以普芦卡必利计）1重量份，一水乳糖150重量份，微晶纤维素80重量份，玉米淀粉10重 量份，硬脂酸镁5重量份。
[0013] 在本发明的另一个具体实例中，所述药物组合物包括如下组分：琥珀酸普芦卡必 利（以普芦卡必利计）1重量份，一水乳糖100重量份，微晶纤维素116重量份，玉米淀粉20 重量份，硬脂酸镁5重量份。
[0014] 在本发明的另一个具体实例中，所述药物组合物包括如下组分：琥珀酸普芦卡必 利（以普芦卡必利计）2重量份，一水乳糖165重量份，微晶纤维素65重量份，玉米淀粉15 重量份，硬脂酸镁5重量份。
[0015] 在本发明的另一个具体实例中，所述药物组合物包括如下组分：琥珀酸普芦卡必 利（以普芦卡必利计）2重量份，一水乳糖135重量份，微晶纤维素90重量份，玉米淀粉20 重量份，硬脂酸镁5重量份。
[0016]本发明的另一目的是提供一种上述药物组合物的制备方法，包括如下步骤： 1) 将琥珀酸普芦卡必利进行气流粉碎，收集物料； 2) 将崩解剂和稀释剂分别粉碎； 3) 采用倍量递加法将步骤1和2得到的物料进行混合； 4) 将步骤3所得物料进行干法制粒； 5) 将步骤4所得物料整粒，加入润滑剂混合； 6)将步骤5所得物料上机压片。
[0017] 作为优选，所述步骤1是将琥珀酸普芦卡必利进行气流粉碎，收集物料，干法测定 粒径,要求DlO= 0. 1?8微米，D50 = 10?30微米，D90 < 60微米。
[0018] 作为优选，所述步骤2是将一水合乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉进行粉碎，分别控 制粒径分布D90 < 75微米。
[0019] 作为优选，所述步骤3是采用倍量递加法，首先将粒径分布符合要求的琥珀酸普 芦卡必利与一水合乳糖进行混合，每次递加混合2?5分钟；琥珀酸普芦卡必利与一水合乳 糖混合完成后，与50%处方量的微晶纤维素混合2?5分钟后，再把剩余的微晶纤维素和 玉米淀粉加入，混合10?20分钟。混合完毕，在混合器不同方位取10份样品，进行测定含 量，要求RSD值小于1.0%。
[0020] 作为优选，所述步骤4是将符合要求的物料上干法制粒机，调节挤压轮转速 (3. 6?5. 3rpm)、送料螺杆转速（12?24rpm)、油缸压力（油缸压力以I.OMPa?3.OMPa为 度），使其三者有效配合，至压制药块硬度适中（以能制成硬度适中的颗粒为度，比如药块 硬度在1?4kg)，收料。
[0021] 作为优选，所述步骤5是将物料板块用安装有24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整 粒，并进行颗粒分级，应全部过24目筛，过60?80目筛的颗粒占全部颗粒的45?70%，过 100目筛的颗粒占全部颗粒的15?30%。将符合要求的颗粒置混合机中，加入硬脂酸镁， 混合5分钟，收料。
[0022] 作为优选，上述方法在步骤6后还包括将素片芯采用一般薄膜包衣工艺进行包衣 的步骤。
[0023] 本发明的有益效果在于：采用增加主成分琥珀酸普芦卡必利的比表面积，利用干 法制粒生产工艺提高颗粒流动性，解决无需添加二氧化硅（微粉硅胶）的直压技术给制剂 带来含量均匀度的影响，保障临床用药剂量的准确性；同时解决了普通的生产设备和辅料 就可以生产，降低工业化生产成本。
【专利附图】
【附图说明】
[0024] 图1为本发明的琥珀酸谱芦卡必利粒度分布测定图。
【具体实施方式】
[0025] 配方
【权利要求】
1. 一种不含二氧化硅的琥珀酸普芦卡必利药物组合物，包括如下组分： 琥珀酸普芦卡必利（以必利普芦卡必利计）1-5重量份； 稀释剂 100-280重量份； 崩解剂 90-140重量份； 润滑剂 1-10重量份； 所述琥珀酸普芦卡必利具有DlO = 0. 1?8微米，D50 = 10?30微米，D90 < 60微米 的粒径分布。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中所述稀释剂选自一水乳糖、甘露醇或微晶纤 维素中的一种或几种；所述稀释剂可以为1〇〇、155、165、200、235或245重量份。
3. 如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自如玉米淀粉、土豆淀粉、 羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤 维素（PHlOl)中的一种或几种；所述崩解剂可以为100、115、120或130重量份。
4. 如权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、 月桂醇硫酸镁中的一种或几种；所述润滑剂优选5或8重量份。
5. 如权利要求1所述的药物组合物，包括如下组分： 琥珀酸普芦卡必利（以普芦卡必利计） 1-5重量份； 一水乳糖 100-165重量份； 微晶纤维素 65-120重量份； 玉米淀粉 10-20重量份； 硬脂酸镁 5-10重量份。
6. 如权利要求5所述的药物组合物，所述琥珀酸普芦卡必利（以普芦卡必利计）优选 为1-2重量份；所述一水乳糖优选135-165重量份，更优选150-165重量份；所述微晶纤维 素优选为80-120重量份，更优选为90-116重量份；所述玉米淀粉优选为15-20重量份。
7. 如权利要求5或6所述的药物组合物，包括如下组分：琥珀酸普芦卡必利（以普芦 卡必利计）1重量份，一水乳糖150重量份，微晶纤维素80重量份，玉米淀粉10重量份，硬 脂酸镁5重量份； 或者包括琥珀酸普芦卡必利（以普芦卡必利计）1重量份，一水乳糖100重量份，微晶 纤维素116重量份，玉米淀粉20重量份，硬脂酸镁5重量份； 或者包括琥珀酸普芦卡必利（以普芦卡必利计）2重量份，一水乳糖165重量份，微晶 纤维素65重量份，玉米淀粉15重量份，硬脂酸镁5重量份； 或者包括琥珀酸普芦卡必利（以普芦卡必利计）2重量份，一水乳糖135重量份，微晶 纤维素90重量份，玉米淀粉20重量份，硬脂酸镁5重量份。
8. -种制备权利要求1-7任一项所述药物组合物的方法，包括如下步骤： 1) 将琥珀酸普芦卡必利进行气流粉碎，收集物料； 2) 将崩解剂和稀释剂分别粉碎； 3) 采用倍量递加法将步骤1和2得到的物料进行混合； 4) 将步骤3所得物料进行干法制粒； 5) 将步骤4所得物料整粒，加入润滑剂混合； 6) 将步骤5所得物料上机压片。
9. 如权利要求8所述的方法，其中优选所述步骤1是将琥珀酸普芦卡必利进行气流粉 碎，收集物料，干法测定粒径，要求DlO = 0. 1?8微米，D50 = 10?30微米，D90 < 60微 米； 优选所述步骤2是将一水合乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉进行粉碎，分别控制粒径分布 D90 < 75 微米； 优选所述步骤3是采用倍量递加法，首先将粒径分布符合要求的琥珀酸普芦卡必利与 一水合乳糖进行混合，每次递加混合2?5分钟；琥珀酸普芦卡必利与一水合乳糖混合完成 后，与50%处方量的微晶纤维素混合2?5分钟后，再把剩余的微晶纤维素和玉米淀粉加 入，混合10?20分钟；混合完毕，在混合器不同方位取10份样品，进行测定含量，要求RSD 值小于1.0% ; 优选所述步骤4是将符合要求的物料上干法制粒机，调节挤压轮转速3. 6?5. 3rpm，送 料螺杆转速12?24rpm，油缸压力I. OMPa?3. OMPa，压制药块硬度在1?4kg，收料； 优选所述步骤5是将物料板块用安装有24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒，并进行颗 粒分级，应全部过24目筛，过60?80目筛的颗粒占全部颗粒的45?70%，过100目筛的 颗粒占全部颗粒的15?30% ;将符合要求的颗粒置混合机中，加入硬脂酸镁，混合5分钟， 收料。
10. 权利要求1-7任一项所述药物组合物在制备治疗慢性便秘的药物中的应用。
【文档编号】A61J3/10GK104352465SQ201410654611
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月17日 优先权日:2014年11月17日
【发明者】蒲洪, 黄汉伟, 荣利, 许娟, 陈小宁 申请人:成都新恒创药业有限公司