聚乙二醇-多爪寡肽键合的雷帕霉素衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种式I的化合物及其药学上可接受的盐，其制备方法以及含有所述式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在本发明的化合物中，聚乙二醇分子的每个端基通过多爪寡肽，可键合多个雷帕霉素分子，提高了药物负载率。所述化合物可用来诱导免疫抑制和治疗移植排斥、自免疫性疾病、实体肿瘤、真菌感染以及心脑血管疾病。
【专利说明】聚乙二醇-多爪真化键合的雷帕霉素衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明设及聚己二醇-多爪寡肤键合的雷帕霉素衍生物，其制备方法W及含有它 们的药物组合物。本发明还设及应用该类化合物来诱导免疫抑制和治疗移植排斥、移植物 对宿主的疾病、自免疫性疾病、炎症、成人T-细胞白血病/淋己瘤、实体肿瘤、真菌感染、屯、 血管疾病、脑血管疾病、末梢血管疾病或血管过度增殖疾病。
【背景技术】
[0002] 雷帕霉素（又名"西罗莫司"）是1975年在智利复活节岛的±壤中发现的由吸水 链霉菌产生的一种=締大环内醋类抗生素。雷帕霉素具有抗真菌活性，特别是对白色念珠 菌，在体内和体外均有活性。雷帕霉素具有显著的免疫抑制活性，能够预防过敏性脑脊髓 炎、多发性硬化症和反应性关节炎。雷帕霉素也可用来预防和治疗全身性红斑狼疮、肺炎、 膜岛素依赖型糖尿病、皮肤疾病（如牛皮癖）、肠道素乱、平滑肌细胞增殖W及内膜增厚而 导致的血管损伤、成人T-细胞白血病/淋己瘤、眼炎、恶性癌、屯、脏炎性疾病和贫血等。雷 帕霉素由美国惠氏公司开发，1999年获美国食品药品监督管理局（抑A)批准上市，用于肾 脏移植病人术后的免疫治疗。
[0003] 雷帕霉素（Rapamycin)是最早发现的mTOR(哺乳动物雷帕霉素祀蛋白，mammalian target ofrapamycin)抑制剂（1C日。=1. 7 y mol/L)，人体半衰期 40 ?50h。1999 年 FDA 批 准雷帕霉素作为免疫抑剂应用于肾移植。由于它具有抗冠状动脉再狭窄的作用，2003年雷 帕霉素被抑A批准用于药物洗脱支架。在许多肿瘤组织和动物模型中，如白血病、乳腺癌、 膜腺癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、肝癌等，雷帕霉素均能浓度依赖性的抑制肿瘤细胞生长。
[0004]
【权利要求】
1. 一种式I的化合物或其药学上可接受的盐： 其中：
MI为大环内酯类免疫抑制剂的残基，具有式Π的结构：
其中，R1选自H、C^Cltl的直链或支链烷基、C2-C1(l的直链或支链烯基、C6-C12的取代或未 取代芳基和C7-C12的取代或未取代芳烷基； R2选自H、羟基和C^Cltl的直链或支链烷氧基； R3选自H、C^Cltl的直链或支链烷基、C2-C1(l的直链或支链烯基、C6-(：12的取代或未取代 芳基、C7-C12的取代或未取代芳烷基和-C(O)R31，其中R31选自H、C^Cltl的直链或支链烷基、 C2-Cltl的直链或支链烯基、C6-C12的取代或未取代芳基和C7-C12的取代或未取代芳烷基； R4选自H、羟基和C^Cltl的直链或支链烷氧基； (A1)mR表多羧基寡肽，其中A1代表形成所述多羧基寡肽的相同或不同的多羧基氨基 酸的残基，所述多羧基氨基酸含有两个或两个以上的羧基和一个氨基，且其中一个羧基和 所述氨基连在同一个碳原子上；m代表所述多羧基寡肽的聚合度，为2-12的整数； A2具有如下式的结构，所述结构中的羧基连接MI，氨基连接所述多羧基寡肽：
其中，R5和R6相同或不同，选自H、取代或未取代的C「(：6的烷基；a为1-5的整数； PEG代表具有直链结构、Y型结构或多分支结构的聚乙二醇，所述聚乙二醇的数均分子 量为300-60, 000道尔顿； X具有如下式的结构： 其中，b为0-6的整数。
2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述多羧基氨基酸具有如 下式的结构：
其中，R7和R8相同或不同，选自H、甲基、乙基、正丙基和异丙基；c为1-10的整数。
3. 如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8均为H。
4. 如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中c为2,所述化合物具有式 III的结构
5. 如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为2或3。
6. 如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中a为1。
7. 如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述A2为选自由甘氨酸、丙 氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和酪 氨酸组成的组的氨基酸的残基。
8. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述A2为甘氨酸的残基。
9. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中b为1。
10. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述PEG具有如下式的直 链结构：
其中η为大于零的整数，且所述PEG的数均分子量为300-60, 000道尔顿。
11. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述PEG具有如下式的Y 型结构：
其中η为大于零的整数，且所述PEG的数均分子量为300-60, 000道尔顿。
12. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述PEG具有如下式的多 分支结构： 其中η为大于零的整数； R是核心分子，选自以下多羟基化合物分子的残基组成的组：季戊四醇、寡聚季戊四 醇、甘油、多聚甘油、山梨醇、异丁三醇、甲基葡萄糖苷和蔗糖； Z是分支数，为3-8的整数； 所述PEG的数均分子量为300-60,OOO道尔顿。
13. 如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为4。
14. 如权利要求10-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述聚乙 二醇的数均分子量为5, 000-50, 000道尔顿。
15. 如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基， R2为甲氧基，R3为H，R4为甲氧基。
16. 如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
其中η为200-1,000的整数。
17. 如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
其中η为100-500的整数。
18. -种制备如权利要求1所述的式I的化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以 下步骤： (1)化合物IV
与化合物V
发生酯化反应，得到化合物VI
(2) 所述化合物VI进行还原反应，得到化合物VII
(3) 所述化合物VII与聚乙二醇-寡肽VIII
发生酰胺化反应，得到式I的化合物。
19. 如权利要求18所述的方法，其中所述步骤（1)和（3)中的所述酯化反应和所述 酰胺化反应在缩合剂的存在下进行，所述缩合剂选自由N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟 基苯并三氮唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，N，f-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮 唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯）、双（2-氧代-3-噁唑烷基）次磷酰氯、IH-苯并 三唑-1-氧基三（1-吡咯烷基）膦六氟磷酸盐、1，3_二环己基碳二亚胺、N，N'-羰基二咪 唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺、N，N'-二异丙基碳二亚胺、4-二甲氨基吡 啶及其组合组成的组。
20. 如权利要求18所述的方法，其中所述步骤（2)中的所述还原反应在还原试剂的存 在下进行，所述还原试剂选自由三苯基膦、氢气、硼氢化钠、硼氢化锌、氢化铝锂、二氯二甲 基巯基硼烷、碱土金属、金属铟、金属钐、金属锡、金属锌、肼、金属铁、二价铁盐、三碘化铝以 及四硫代钼酸盐组成的组。
21. 如权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防、治疗 和/或抑制哺乳动物中的移植排斥作用或移植物对宿主造成的疾病、实体肿瘤、真菌感染、 类风湿性关节炎、多发性硬化症、心瓣再狭窄或肺炎的药物中的应用。
22. 如权利要求21所述的应用，其特征在于，所述的实体肿瘤为星形细胞瘤、肝癌、前 列腺癌、乳腺癌或卵巢癌。
23. -种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-17之任一项所述的化合物或 其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
24. 如权利要求23所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、 丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、膏剂、贴剂、洗剂、滴剂、擦剂或喷雾剂。
【文档编号】A61P25/00GK104448295SQ201410715522
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月1日 优先权日:2013年12月2日
【发明者】贾健欢, 冯泽旺, 汪进良, 刘岩, 王振国, 赵宣 申请人:北京键凯科技有限公司