促进腹部术后胃肠功能恢复的中药组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种中药组合物，该组合物含有8～12重量份的乌药、7～11重量份的砂仁、7～11重量份的人参、8～12重量份的桃仁及10～14重量份的槟榔，根据需要还可含有药学上可接受的载体，并制成任一可药用的剂型，优选颗粒剂或口服液。该组合物的制备方法，以及在制备治疗促进腹部术后胃肠功能恢复的药物中的应用。
【专利说明】促进腹部术后胃肠功能恢复的中药组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于中药领域，涉及一种中药组合物及其制备方法，特别涉及一种促进腹 部术后胃肠功能恢复的中药组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 围手术期术后胃肠功能障碍（PostoperativeGastrointestinal Disorder)是术 后胃肠道功能未能尽早恢复带来的一系列症状和体征的统称。几乎所有中等及以上手术 (尤其是腹部手术）和麻醉都会使术后胃肠功能产生不同程度的影响，一般情况下，腹部术 后小肠需要12?24小时才恢复蠕动，胃动力恢复时间为24?48小时，而结肠则需3? 5天。即整个胃肠道的运动在术后3?5天才能恢复。凡超过此时间胃肠功能未恢复及其 带来的一系列的症状体征则称之为围手术期术后胃肠功能障碍。是外科术后最常见的并 发症，发生率为47. 4%，远超过感染等其他病症。胃肠功能障碍常见临床表现为腹胀腹痛， 纳差，恶心，严重将引起水、电解质及酸解平衡紊乱，肠粘连，吻合口瘘，肠道菌群失调和营 养障碍。如急性胃扩张约70%病例发生于腹部手术后；腹部术后约有60?70%发生肠粘 连，是急、慢性肠梗阻的主要原因。同时，胃肠功能与营养密切相关，营养不良者术后并发 症的发生率20倍于无营养不良者，且住院时间长，费用多，病死率高。肠内营养能够降低 并发症的发生率、缩短并发症的持续时间，感染和非感染并发症危险性分别降低40. 8%和 26. 6%。这是国际上研究热点领域之一。
[0003] 胃肠功能恢复是围手术期快速康复中的关键环节。现代医学认为，手术创伤、麻 醉、胃肠病变、全身状况等均会对胃肠功能产生一定的影响。不同的手术对胃肠动力的影响 不尽相同，一般以腹部手术、尤其是胃肠道手术对胃肠动力的影响较大。但是必须指出的 是，除了胃肠外科手术以外，肝胆外科手术、妇科手术、心脏手术、脊柱手术等各类手术、包 括麻醉都会影响胃肠功能，影响手术患者的术后快速康复。
[0004] 胃肠动力是胃肠功能恢复的基础。现代医学目前的术后处理主要是给予补液、纠 正水电解质和酸碱失衡、预防感染、解痉止痛以及胃肠减压等基础处理为主，尚缺乏有效药 物等针对胃肠功能恢复的主动干预措施。
[0005] 中医药关于胃肠功能方面的论治内容十分丰富，包括六腑以通为用，胃主受纳，脾 主运化；脾气宜升，胃气宜降，脾胃升降正常等，代表治法有攻下通腑法、行气通调法、益气 健脾法、疏肝和胃法等，代表方剂有大柴胡汤、四磨汤、平胃散、五磨饮子、调胃承气汤等，但 是主要用于内科胃肠道疾病。近年来，也有学者关注到胃肠动力中药促进术后胃肠功能恢 复问题，开展了一些中医临床研究，例如李谨峰[大承气汤对胆总管结石患者术后胃肠功 能恢复的影响.中国中医急症，2010,（5):745-746]以大承气汤（大黄12g，芒硝9g，厚朴 15g，枳实12g)胃管注入治疗86例胆总管结石术后患者，结果排气时间、排便时间及进食时 间均明显缩短，肠鸣音恢复时间、腹胀缓解时间及压痛减轻时间均明显降低；王强[大柴胡 汤对腹腔镜胆囊切除术后胃肠功能恢复的影响.中国中西医结合外科杂志.2009,15(3): 223-225]观察大柴胡汤（柴胡、生大黄、枳实、黄芩各100g，白芍150g、半夏90g、大枣50枚、 生姜60g，浓缩混悬液）对腹腔镜胆囊切除术后胃肠功能恢复的影响，结果治疗组在治疗 后胃泌素水平较高（P〈〇. 05)，肠鸣音恢复时间明显缩短（P〈0. 05)，肛门排气时间明显缩短 (P〈0.05);许小娟[参苓白术散治疗消化系统恶性肿瘤术后胃肠功能紊乱58例.吉林中医 药，2006,26(1) :22-23]应用参苓白术散（党参15g，白术10g，茯苓10g，山药30g，白扁豆 30g，薏苡仁30g，砂仁10g，莲子肉10g，炙甘草5g，桔梗6g)治疗消化系统恶性肿瘤术后胃 肠功能紊乱58例取得较好的疗效；李桂娥[自拟术后汤对妇科手术后胃肠功能恢复的疗效 观察.中国医药导报，2010, 7 (14) :62-63]观察自拟术后汤（党参、黄芪、法夏、竹茹、谷芽、 厚朴、大黄、木香）的疗效，结果显示其对腰硬联合麻醉下妇科手术患者胃肠道功能恢复有 一定作用。
[0006] 上述报道提示中医药对促进腹部术后胃肠功能恢复有着一定的疗效，但是既往使 用中药主要以经验总结为主，缺乏严格的科学研究，亟待开发出既有良好疗效、又能方便患 者服用的胃肠动力中药新药提供临床使用。
【发明内容】
[0007] 本发明以围手术期胃肠功能恢复中医药研究为切入点，近年来开展了大量的研究 工作。通过大量的文献综述和临床经验总结，及全国范围行业内专家论证，分析术后胃肠功 能的发病机理和中西医诊疗进展，提出术后胃肠动力障碍的主要原因是肠麻痹，动力不足， 其中医病机主要为虚证，或者以虚证为主、虚实夹杂。其虚证，主要为气虚或气血两虚，术后 早期以脾胃气虚为主；实证则主要为气滞，术后早期表现为脾胃气滞，腑气不通。因此，根据 中医"异病同治"的原则，对于择期手术导致胃肠功能障碍的绝大多数患者，围手术期术后 胃肠功能障碍的辨证论治策略应以扶正补虚或者扶正祛邪为主要治则，以健脾醒胃、行气 通腑为治法。
[0008] 本发明系统梳理了促进围手术期术后胃肠功能恢复的中医药疗法，并依据术后胃 肠动力障碍主要为"气虚气滞"的中医病机理论认识，对内服中药进行了科学系统的文献筛 选和部分基础实验研究，优选出本发明的中药组合物。
[0009] 本发明的中药组合物，包括乌药、砂仁、人参、桃仁及槟榔五味药材。
[0010] 进一步的,本发明的中药组合物包括8?12重量份的乌药、7?11重量份的砂仁、 7?11重量份的人参、8?12重量份的桃仁及10?14重量份的槟榔。
[0011] 优选的,本发明的中药组合物包括10重量份的乌药、9重量份的砂仁、9重量份的 人参、10重量份的桃仁及12重量份的槟榔。
[0012] 进一步的，本发明的中药组合物根据需要还可含有药学上可接受的载体。
[0013] 进一步的，本发明的中药组合物可制备成任一可药用的剂型。
[0014] 本发明的中药组合物，可以是任何可服用的药物形式：如：片剂、糖衣片剂、薄膜 衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散 齐?、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴 剂。
[0015] 本发明的中药组合物，优选的是单位剂量的药物制剂形式。
[0016] 本发明的中药组合物，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的中药组合 物药物活性物质0. Ι-lOOOmg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计 可以是制剂总重量的0. 01-99. 99%。
[0017] 本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，如一日1-3次。一次 1-10片等。
[0018] 优选的，本发明的中药组合物为口服制剂。
[0019] 其中，所述口服制剂选自颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸、浓缩丸、口服液和合剂中的 一种。
[0020] 本发明的中药组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充 齐IJ、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
[0021] 适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包 括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬 脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
[0022] 本发明的药物组合物可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。 进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
[0023] 口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂， 或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含 有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基 纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉 伯胶；非水性载体（它们可以包括食用油），例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性 酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需 要，可含有常规的香味剂或着色剂。
[0024] 本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载 体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐 酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素 C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋 酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、 麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及 其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性 齐?、聚乙二醇、环糊精、β -环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
[0025] 优选的，本发明的中药组合物制成颗粒剂或口服液。
[0026] 进一步的，本发明的药物组合物是按照如下方法进行制备的：
[0027] 取砂仁加5?15倍量（w/v)的水，浸泡0. 5?2h，蒸馏提取挥发油4?8h，收集 挥发油，蒸馏后的水溶液另器存储；另取人参加4?10倍量（w/v)的60?90%乙醇提取 1?3次，每次0. 5?3h，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩，备用；药渔与上述砂仁 药渣以及槟榔、桃仁、乌药加水煎煮2?4次，每次煎煮0. 5?2小时，滤过，滤液与上述蒸 馏后的水溶液合并，浓缩，加入人参浓缩液，混匀，加入砂仁挥发油及适量辅料，再进一步制 成各种制剂，即得。
[0028] 优选的，本发明的药物组合物是按照如下方法进行制备的：
[0029] 取砂仁加8倍量的水，浸泡0. 5h，蒸馏提取挥发油6h，收集挥发油，蒸馏后的水溶 液另器存储；另取人参加6倍量70%乙醇提取2次，每次lh，滤过，合并滤液，回收乙醇至无 醇味，并浓缩至相对密度为1.08?1. 12 (60°C )，备用；药渣与上述砂仁药渣以及槟榔、桃 仁、乌药加水煎煮3次，每次煎煮1小时，滤过，滤液与上述蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相 对密度为1. 08?1. 12 (60°C )，加入人参浓缩液，加入砂仁挥发油及适量辅料，再进一步制 成各种制剂，即得。
[0030] 本发明的中药组合物适用于腹部术后未有肛门排气或排便，纳差神疲，轻度腹胀 等中医辨证为脾胃气虚气滞证患者。
[0031] 本发明的中药组合物方中以砂仁、乌药为君，运脾醒胃，行气消滞；人参大补元气， 助脾胃运化升清为臣；桃仁活血化瘀、润肠通便为佐；槟榔引药下行、通腑降浊为使。诸药 合用，共奏健脾醒胃、行气通腑之功，促进术后早期胃肠功能快速康复。
[0032] 以下通过3个实验例来说明本发明的中药组合物（以下简称香槟方）的有益效 果：
[0033] 实验例1香槟方对犬剖腹探查术后胃肠动力作用的实验研究
[0034] 实验材料：
[0035] 1.实验动物：健康成年毕格犬（Beagle) 40只，雄性，体重15. 0±1. Ok。由广东 省高要康达实验动物科技有限公司提供（合格证号008448)。
[0036] 2.受试药物：香槟方为康美药业有限公司提供，按照本发明实施例1中的方法进 行提取制备，加水溶解至每IOOml含生药33g。吗丁啉为西安杨森制药有限公司产品，吗丁 啉20mg，溶于200ml蒸馈水。
[0037] 3.试剂：丙泊酚注射液，四川国瑞药业有限责任公司产品。注射用青霉素钠，四川 制药制剂有限公司产品。
[0038] 实验方法和结果
[0039] 方法：用40只毕格犬剖腹探查手术围手术期模型进行慢性实验，在胃窦、幽门、 十二指肠、空肠和结肠植入应力传感器记录胃肠运动。在胃体部安装不锈钢胃瘘管供灌 入香槟方水溶液，实验分为4组，每组10只，观察对照组、剖腹探查术组+吗丁啉组、剖腹 探查术组+生理盐水组、剖腹探查术组+香槟方组。造模过程：术前2周训练犬，使之适 应实验室环境。术前注射丙泊酚（Propofol)5mg*kg 4基础麻醉。术中：静脉灌流丙泊酚 10-20mg · kg4 · 1Γ1，维持麻醉，并青霉素160万单位静滴预防感染，并予气管插管。在无菌 条件下完成下列手术：（1)腹部安装胃瘘管手术：沿腹部正中线切开腹壁，长约8-lOcm。 在贲门下4cm胃体部前璧，距大弯边缘约2cm处安装一个不锈钢胃瘘管（内孔径2cmX高 4cmX底盘直径3. 5cm)，在选好的位置上作二道荷包缝合，用刀在荷包口缝合内圈沿长轴 作一全层切口直达胃内，瘘管旋转入胃腔内，分别扎紧二道荷包缝线。在腹壁正中切口左 缘旁开约2cm处皮肤作一切口，将瘘管安置在腹壁上，旋接上套管外套，最后将管塞旋入 管茎塞紧，以经胃给药。（2)胃肠应力传感器的放置：全部犬用5个高灵敏度应力传感器 分别缝在胃窦（幽门上2cm)、幽门、十二指肠（幽门下5cm)、空肠（Treitz韧带下Icm)及 远端结肠（降结肠中部）浆膜上以记录胃肠的机械收缩活动。应力传感器导线由不锈钢 套管引出体外。（3)在犬一侧颈外静脉内置PE-90硅胶管，以备静脉给药和抽血化验，用 150IU/ml肝素封管，颈外静脉插管通过切口旁侧皮下安装的铝合金管道从颈部引出体外。 术后：连续3天静滴160万单位青霉素预防感染。
[0040] 胃肠运动记录：实验前禁食12h以上，实验时动物在清醒自由状态下站立于巴甫 洛夫台上进行胃肠运动记录。术后1-3天，先观察120min做基础对照，后根据分组分别给予 干预，及不同剂量香槟方，观察给药前后作用。观察指标：振幅指数（Motor Index, MI g):MI =单位时间收缩波振幅总和。
[0041] 统计学处理：应用SPSS 17. 0统计软件分析数据.各组实验数据以表示，t 检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
[0042] 结果：
[0043] (1)对照组：消化间期出现典型的消化间期移行性复合运动（MMC)周期；剖腹 探查手术组：术毕当日麻醉期及术后1?3日清醒状态，消化间期胃肠运动没有MMC周 期，没有位相收缩。术后1?3d，分别灌胃200ml生理盐水，香槟方及吗丁啉。术后3d，生 理盐水组胃窦、幽门、十二指肠、空肠和结肠振幅指数明数明显下降，下降（46. 03±4. 18) %?（87. 41 ± 10. 62) % (均P < 0. 01)，香槟方组及吗丁啉组给药后均能恢复至对照组胃 肠运动水平，与生理盐水组相比较，香槟方组及吗丁啉组均能明显增强术后胃肠动力（均P <〇· 01)，且香槟方组促空肠和结肠动力作用强于吗丁啉（均P <〇· 05)。（表1)。
[0044] (2)剖腹探查术后0?3日，从胃瘘灌入香槟方煎剂200ml ·151^·?!可克服术后消 化间期胃肠动力紊乱，重新出现MMC及位相收缩，明显增加胃肠动力。给药后胃、幽门、十二 指肠、空肠和结肠振幅指数增加（101.16±17.64)%?（479.96±77.61)%(均卩〈0.01)，且 给予25ml · 15kg · h香槟方促胃肠动力作用不明显，至50ml · 15kg · h香槟方可增强十二 指肠、空肠运动，随着香槟方由低剂量至高剂量依次增强，其作用强度也依次增强（表2)。
[0045] 结论：
[0046] 香槟方可明显增强犬剖腹探查手术后胃肠收缩运动，呈作用强度-效应反应，香 槟方具有全胃肠道促动力作用，且对空肠、结肠作用强于吗丁啉。
[0047] 表1香槟方对犬剖腹探查术后胃肠振幅指数作用（MI · g/120min，η = 10)
[0048]
【权利要求】
1. 一种中药组合物，其特征在于，该组合物含有乌药、砂仁、人参、桃仁及槟榔五味药 材。
2. 如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，该组合物含有8?12重量份的乌药、 7?11重量份的砂仁、7?11重量份的人参、8?12重量份的桃仁及10?14重量份的槟 榔。
3. 如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，该组合物含有10重量份的乌药、9重 量份的砂仁、9重量份的人参、10重量份的桃仁及12重量份的槟榔。
4. 如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，该组合物根据需要还可含有药学上 可接受的载体。
5. 如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，该组合物可制备成任一可药用的剂 型。
6. 如权利要求5所述的中药组合物，其特征在于，该组合物优选制成颗粒剂或口服液。
7. 如权利要求1-6任一所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物是按照如下 方法进行制备的： 取砂仁加5?15倍量重量体积比的水，浸泡0. 5?2h，蒸馏提取挥发油4?8h，收集 挥发油，蒸馏后的水溶液另器存储；另取人参加4?10倍量重量体积比的60?90%乙醇 提取1?3次，每次0. 5?3h，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩，备用；药渣与上述 砂仁药渣以及槟榔、桃仁、乌药加水煎煮2?4次，每次煎煮0. 5?2小时，滤过，滤液与上 述蒸馏后的水溶液合并，浓缩，加入人参浓缩液，混匀，加入砂仁挥发油及适量辅料，再进一 步制成各种制剂，即得。
8. 如权利要求7所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物是按照如下方法进 行制备的： 取砂仁加8倍量的水，浸泡0. 5h，蒸馏提取挥发油6h，收集挥发油，蒸馏后的水溶液另 器存储；另取人参加6倍量70%乙醇提取2次，每次lh，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇 味，并浓缩至相对密度为1. 08?1. 12 (60°C )，备用；药渣与上述砂仁药渣以及槟榔、桃仁、 乌药加水煎煮3次，每次煎煮1小时，滤过，滤液与上述蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相对密 度为1. 08?1. 12 (60°C )，加入人参浓缩液，混匀，加入砂仁挥发油及适量辅料，再进一步制 成各种制剂，即得。
9. 如权利要求1所述的中药组合物，其在制备治疗促进腹部术后胃肠功能恢复的药物 中的应用。
10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述应用为所述中药组合物在制备治疗腹 部术后未有肛门排气或排便，纳差神疲，轻度腹胀等中医辨证为脾胃气虚气滞证的药物中 的应用。
【文档编号】A61K36/9064GK104435990SQ201410778959
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月15日 优先权日:2014年12月15日
【发明者】陈志强, 曹立幸, 陈其城, 蒋志 申请人:广州中医药大学第二附属医院