一种含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物，属于药物【技术领域】，包括楷木提取物与姜辣素组分，所述楷木提取物与姜辣素组分的重量比为10-25：1-3，还可以加入中药组分茯苓，砂仁，吴茱萸、菟丝子、肉苁蓉、半夏、紫苏、陈皮、五灵脂、射干。该组合物以楷木提取物与姜辣素组分为核心原料，配以其他辅助成分制备成天然药物组合物，姜辣素提取过程中的残渣留存替代部分辅助成分，既可以作为辅助成分，还可以作为有效成分，能够有效抑制癌症化疗所致呕吐并对癌症的治疗起增效减毒作用。添加中药组分后，对楷木提取物、姜辣素有协同作用，对癌症化疗后的呕吐具有防治作用，也对癌症具有一定程度的治疗作用，可以抑制肿瘤。
【专利说明】一种含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒増效组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种天然药物组合物，具体涉及一种含楷木与姜辣素的对癌化疗的减 毒增效组合物，该天然药物组合物的制备及用于制备减少癌症化疗引起的呕吐副作用并对 治疗癌症起增效作用。
【背景技术】
[0002] 癌症已成为人类的重大疾病，化疗虽有一定疗效，但化疗后大部分患者会出现严 重恶心、呕吐等反应，可引起脱水、电解质紊乱、营养不良以及代谢性酸中毒等，容易导致患 者出现身体的营养失衡和出现患者身体的虚脱，严重影响病人生存质量，甚至有时不得不 中断治疗。组胺、乙酰胆碱、多巴胺受体拮抗药、激素和大麻类等常用止吐药，对化疗后呕吐 疗效差，毒副作用强，应用上受到很大限制。NKl受体拮抗剂和5-HT3受体拮抗类等新型止 吐药，止吐效果好，但价格昂贵，使用范围窄，因此亟待天然低毒抗癌增效药物的研制。
[0003] 措木（Pistacia chinensis Bunge)又称中国黄连木，具有清热生津、抗炎等功能， 可用于治疗胃肠疾病。生姜以其特有的"姜辣素"被誉为"呕吐圣药"，能够对抗硫酸铜及顺 铂导致的呕吐，并能抑制肠道嗜铬细胞释放致吐因子5-HT3和P物质，达到治疗腹胀、腹泻 和呕吐的作用。本发明人经过大量的配方比例实验及网络药理学研宄，获得了楷木和姜辣 素组分的最佳药物比例组合物，证明其对癌症化疗引起的呕吐等副作用有很好的疗效，并 能起到辅助抑制肿瘤的作用。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于克服现有技术存在的缺点，公开了含楷木与姜辣素的对癌化疗 的减毒增效组合物，该组合物以楷木提取物与姜辣素组分为核心原料，配以其他辅助成分 制备成天然药物组合物，姜辣素提取过程中的残渣留存替代部分辅助成分，既可以作为辅 助成分，还可以作为有效成分，并且还可以加入中药组分，能够有效抑制癌症化疗所致呕吐 并对癌症的治疗起增效减毒作用。
[0005] 本发明的技术方案是：
[0006] 一种含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物，其特征是，包括楷木提取物 与姜辣素组分，
[0007] 所述楷木提取物与姜辣素组分的重量比为10-25 :1-3。
[0008] 优选的，还包括中药组分，
[0009] 所述中药组分为茯苳，砂仁，吴茱萸、英丝子、肉苁蓉、半夏、紫苏、陈皮、五灵脂、射 干。
[0010] 优选的，所述茯苓、砂仁、吴茱萸、菟丝子、肉苁蓉、半夏、紫苏、陈皮、五灵脂、射干 的重量比为 1:1:1:1:1:1:1:1:1:1。
[0011] 本发明还提供了一种含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物的制备方法， 其特征是，包括以下步骤：
[0012] (1)楷木提取物制备方法是：
[0013] 取楷木新鲜枝及叶，干燥，粉碎，过筛，用3-10倍乙醇浸泡12h，过滤取澄清液，离 心15-40分钟，分离上清液，蒸馏去除乙醇，再减压干燥成干浸膏，粉碎，过筛。提取后药渣 再加6倍蒸馏水，浸泡、煎煮、过滤，离心15-35分钟，分离上清液，减压干燥成干浸膏，粉碎， 过筛，将两次粉末合并即得到楷木提取物；
[0014] 姜辣素的制备方法是：
[0015] 将生姜切成薄片，干燥，用高速万能粉碎机打成粉末，过30目筛，再将过筛细粉放 入5000mL大磨口瓶中，以6倍量丙酮常温下浸泡65-80h ;在40°C，40KHz的超声波频率下 超声提取15_25min，离心得到上清液后，将残渣干燥制成姜粉备用；再将上清液减压抽滤， 滤液置于旋转蒸发仪中真空浓缩得姜提取混合物，再将该混合物进行多次浓缩干燥得到姜 辣素组分备用；
[0016] (3)若是该减毒增效组合物仅包含楷木提取物与姜辣素组分，则此步骤为：
[0017] 称取重量比为10-25:1-3的楷木提取物和姜辣素组分，再配以重量百分比为 20-27 %的姜粉、55-65 %的淀粉和1-3 %的硬脂酸镁，混合均匀后填充于空心胶囊中，制成 每个纯重200mg或500mg的胶囊剂；或按湿法制粒工艺制成含天然药物组合物的200mg或 500mg的片剂；所述姜粉为步骤（2)中所得的姜粉；
[0018] 若是该减毒增效组合物还包括权利要求2所述的中药组分，则此步骤为：
[0019] 按权利要求2或3所述的重量份称取原料，先将称取的原料用水浸泡2小时，水煮 30分钟，倒出药液；再加水煮30分钟，倒出药液；两遍药液混一起，减压蒸馏，并干燥成粉 末，为中药粉末；然后称取重量比为10-25:1-3的楷木提取物和姜辣素组分，与上述中药粉 末混合均匀，再配以重量百分比为20-27%的姜粉、55-65 %的淀粉和1-3 %的硬脂酸镁，混 合均匀后填充于空心胶囊中，制成每个纯重200mg或500mg的胶囊剂；或按湿法制粒工艺制 成含天然药物组合物的200mg或500mg的片剂；所述姜粉为步骤（2)中所得的姜粉。
[0020] 进一步的，所述步骤（1)中楷木新鲜枝与叶的重量比为1:1。
[0021] 进一步的，步骤（1)中离心转速均为3000rpm。
[0022] 本发明还提供了一种含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物在对治疗癌 症起增效作用的药物中的用途。
[0023] 本发明天然药物组合物在抗呕吐及抑制肿瘤方面的有益效果如下：
[0024] ①本发明含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物有良好抗呕吐作用，现已 完成临床前在水貂呕吐模型的药理学研宄。观察该天然药物组合物对顺铂导致水貂呕吐模 型在一定时期内的对抗作用。研宄表明：该天然药物组合物对于顺铂所致水貂的呕吐反应 有明显的对抗作用，其作用优于单独姜辣素或楷木提取物的作用。
[0025] ②本发明含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物具有抑制肿瘤的作用，现 已完成临床前在小鼠肿瘤模型上的药理学研宄。采用了小鼠肿瘤模型，观察天然药物组合 物对小鼠体内肿瘤的抑制作用。研宄表明：该天然药物组合物对于小鼠体内肿瘤有明显的 抑制作用。
[0026] ③本发明进行了小鼠的急性毒理研宄，研宄表明：该天然药物组合物对进食及行 为活动等无影响，脏器及病理学观察也未见异常。说明该天然药物组合物毒性很小。
[0027] ④本发明人独创地将楷木提取物、姜辣素进行组合，并通过大量实验确定这些组 分之间的用量配比，使该组合物发挥了很好的协同作用。经过反复实验研宄发现本发明的 天然药物组合物各组分之间的比例在10-25:1-3时作用明显。
[0028] ⑤该天然药物组合物楷木提取物、姜辣素组分均可通过常规手段获得，这样的组 合物本身获得方便、成本较低。
[0029] ⑥本发明的含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物还可以添加中药组分， 添加的中药组分也为天然药物，并且也对楷木提取物、姜辣素有协同作用，添加的中药组分 对癌症化疗后的呕吐具有防治作用，癌症具有一定程度的治疗作用，可以抑制肿瘤，从而增 强组合物的效果。
【具体实施方式】
[0030] 下面通过实施例和试验例进一步阐述本发明天然药物组合物的制备，以及其在抗 呕吐和抗肿瘤中应用的有益效果。
[0031] 实施方案
[0032] 第一步：各种提取物的制备
[0033] (1)楷木提取物制备
[0034] 取楷木新鲜枝及叶（1:1)，干燥，粉碎，过筛，用3倍乙醇浸泡12h，过滤取澄清液， 离心（3000rpm) 15分钟，分离上清液，蒸馏去除乙醇，再减压干燥成干浸膏，粉碎，过筛。提 取后药渣再加6倍蒸馏水，浸泡、煎煮、过滤，3000rpm离心15min，分离上清液，减压干燥成 干浸膏，粉碎，过筛，将两次粉末合并即得到楷木提取物。
[0035] 姜辣素的制备：
[0036] 将生姜切成薄片，干燥，用高速万能粉碎机打成粉末，过30目筛，再将过筛细粉放 入5000mL大磨口瓶中，以6倍量丙酮常温下浸泡65h ;在40°C，40KHz的超声波频率下超声 提取15min，离心得到上清液后，将残渣干燥制成姜粉备用；再将上清液减压抽滤，滤液置 于旋转蒸发仪中真空浓缩得姜提取混合物，再将该混合物进行多次浓缩干燥得到姜辣素组 分备用。
[0037] 中药粉末的制备：
[0038] 称取中药原料（茯苓，砂仁，吴茱萸、菟丝子、肉苁蓉、半夏、紫苏、陈皮、五灵脂、射 干，配比为等份），先将称取的原料用水浸泡2小时，水煮30分钟，倒出药液；再加水煮30分 钟，倒出药液；两遍药液混一起，减压蒸馏，并干燥成粉末，为中药粉末。
[0039] 第二步：制剂的制备
[0040] 配方 1 :
[0041] 楷木提取物IOOmg和姜辣素20mg ;
[0042] 上述配方胶囊制剂的制备
[0043] 分别称取上述步骤制备的楷木提取物IOOmg和姜辣素20mg，同时称取IOOmg姜粉、 淀粉275mg、硬脂酸镁5mg，均匀混合，填充胶囊，制成每个纯重500mg的胶囊剂。
[0044] 上述配方片剂的制备
[0045] 分别称取上述步骤制备的楷木提取物IOOmg和姜辣素20mg，配以75mg姜粉、200mg 的淀粉和IOOmg的乳糖，混合均匀后用湿法制粒、干燥，整粒后与5mg硬脂酸镁混合压片，制 成每片纯重500mg的片剂。
[0046] 配方 2 :
[0047] 楷木提取物75mg、姜辣素 10mg、中药粉末35mg ;
[0048] 中药粉末为茯苓，砂仁，吴茱萸、菟丝子、肉苁蓉、半夏、紫苏、陈皮、五灵脂、射干按 照上述步骤制备的粉末。
[0049] 上述配方胶囊制剂的制备
[0050] 分别称取上述步骤制备的楷木提取物75mg和姜辣素10mg，中药粉末35mg ;同时称 取75mg姜粉、淀粉300mg、硬脂酸镁5mg，均匀混合，填充胶囊，制成每个纯重500mg的胶囊 剂。
[0051] 上述配方片剂的制备
[0052] 分别称取上述步骤制备的楷木提取物75mg和姜辣素10mg，中药粉末35mg ;配以 75mg姜粉、200mg的淀粉和IOOmg的乳糖，混合均勾后用湿法制粒、干燥，整粒后与5mg硬脂 酸镁混合压片，制成每片纯重500mg的片剂。
[0053] 药效及药理学资料：
[0054] 在下述试验例子中组合物为：楷木提取物、姜辣素的用量比例为10-25:1-3。发明 人对上述各成分用量比例在10-25:1-3间时的多种配比组合获得的组合物进行了与上相 同的实验，均发现在这种用量范围内的天然药物组合物能获得很好的协同作用，对癌症化 疗副作用能起到很好的效果并对癌症的治疗有增效作用。
[0055] 另外，若添加中药组分，添加的中药组分也为天然药物，并且也对楷木提取物、姜 辣素有协同作用，并且对对癌症化疗后的呕吐具有防治作用，也对癌症具有一定程度的治 疗作用，可以抑制肿瘤。
[0056] 试验例1 :天然药物组合物治疗呕吐的药效学研宄
[0057] (1)实验材料：顺钼（20mg/支），盐酸昂丹司琼注射液（2ml :4mg)，健康成年水紹 (雄性、体重I. 3-1. 8kg)，每只水貂单独置于75cmX 50cmX 50cm的铁笼中，24小时自然光照 射，实验前自由进食饮水；
[0058] (2)实验方法：将水貂随机分为5组，每组6只，A组为顺铂模型对照组，B组为 昂丹司琼阳性药物组，C组为为姜辣素组，D组为楷木提取物，E组为本发明的天然药物组 合物。A组给予生理盐水预处理；B组给予昂丹司琼7. 5mg · kg-Ι预处理；C组给予姜辣素 IOg · kg-Ι (相当于含生药量）ig预处理；D组给予措木提取物IOg · kg-Ι (相当于含生药 量）ig预处理；E组给予本发明的天然药物组合物IOg ?kg-l (相当于含生药量）ig预处理； 各组均在给药30min后给予顺钼7. 5mg · kg-lip。为观察水紹在给药后6h内的呕吐反应， 记录其呕吐潜伏期，干呕及呕吐次数。
[0059] (3)实验结果：与对照组比较，各治疗组均能明显减轻干呕及呕吐次数并延长呕 吐潜伏期（P〈〇. 01)。楷木提取物组、姜辣素组、本发明天然药物组合物能够显著降低致呕 率。本发明的天然药物组合物组致呕率低于昂丹司琼组（表1)。
[0060] 表1配方1对顺铂（7. 5mg · kg-1，ip)致呕作用的影响（，n=6)
[0061]
【权利要求】
1. 一种含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物，其特征是，包括楷木提取物与 姜辣素组分， 所述楷木提取物与姜辣素组分的重量比为10-25 :1-3。
2. 根据权利要求1所述的含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物，其特征是， 还包括中药组分， 所述中药组分为茯苳，砂仁，吴茱萸、英丝子、肉苁蓉、半夏、紫苏、陈皮、五灵脂、射干。
3. 根据权利要求2所述的含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物，其特征 是，所述茯苓、砂仁、吴茱萸、菟丝子、肉苁蓉、半夏、紫苏、陈皮、五灵脂、射干的重量比为 1：1：1：1：1：1：1：1：1：1〇
4. 根据权利要求1-3任一所述的含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物的制 备方法，其特征是，包括以下步骤： (1) 措木提取物制备方法是： 取楷木新鲜枝及叶，干燥，粉碎，过筛，用3-10倍乙醇浸泡12h，过滤取澄清液，离心 15-40分钟，分离上清液，蒸馏去除乙醇，再减压干燥成干浸膏，粉碎，过筛。提取后药渣再 加6倍蒸馏水，浸泡、煎煮、过滤，离心15-35分钟，分离上清液，减压干燥成干浸膏，粉碎，过 筛，将两次粉末合并即得到楷木提取物； (2) 姜辣素的制备方法是： 将生姜切成薄片，干燥，用高速万能粉碎机打成粉末，过30目筛，再将过筛细粉放入 5000mL大磨口瓶中，以6倍量丙酮常温下浸泡65-80h ;在40°C，40KHz的超声波频率下超 声提取15-25min，离心得到上清液后，将残渣干燥制成姜粉备用；再将上清液减压抽滤，滤 液置于旋转蒸发仪中真空浓缩得姜提取混合物，再将该混合物进行多次浓缩干燥得到姜辣 素组分备用； (3) 若是该减毒增效组合物仅包含楷木提取物与姜辣素组分，则此步骤为： 称取重量比为10-25:1-3的楷木提取物和姜辣素组分，再配以重量百分比为20-27 % 的姜粉、55-65%的淀粉和1-3%的硬脂酸镁，混合均匀后填充于空心胶囊中，制成每个纯重 200mg或500mg的胶囊剂；或按湿法制粒工艺制成含天然药物组合物的200mg或500mg的 片剂；所述姜粉为步骤（2)中所得的姜粉； 若是该减毒增效组合物还包括权利要求2所述的中药组分，则此步骤为： 按权利要求2或3所述的重量份称取原料，先将称取的原料用水浸泡2小时，水煮30 分钟，倒出药液；再加水煮30分钟，倒出药液；两遍药液混一起，减压蒸馏，并干燥成粉末， 为中药粉末；然后称取重量比为10-25:1-3的楷木提取物和姜辣素组分，与上述中药粉末 混合均匀，再配以重量百分比为20-27 %的姜粉、55-65 %的淀粉和1-3%的硬脂酸镁，混合 均匀后填充于空心胶囊中，制成每个纯重200mg或500mg的胶囊剂；或按湿法制粒工艺制成 含天然药物组合物的200mg或500mg的片剂；所述姜粉为步骤（2)中所得的姜粉。
5. 根据权利要求4所述的含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物的制备方法， 其特征是，所述步骤（1)中楷木新鲜枝与叶的重量比为1:1。
6. 根据权利要求4所述的含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物的制备方法， 其特征是，步骤（1)中离心转速均为3000rpm。
7. 根据权利要求1-6任一所述的含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物在对 治疗癌症起增效作用的药物中的用途。
【文档编号】A61P1/08GK104490957SQ201410816922
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月24日 优先权日:2014年12月24日
【发明者】任爱玲, 李晓玲, 丁波, 张鉴, 姚增亮, 王怀方, 岳旺, 石振艳, 杨杰 申请人:山东省立医院