一种头孢地尼胶囊及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种头孢地尼胶囊及其制备方法，属于医药【技术领域】。该胶囊的内容物由头孢地尼、填充剂、崩解剂等组成。本发明制备工艺简便，辅料毒性低，降低了由于其他辅料的添加而对主药产生破坏，造成有关物质超标的可能性。本发明所述的头孢地尼胶囊溶出好，混粉流动性和成形能力好，含量高，有关物质少，易于工业生产。
【专利说明】一种头孢地尼胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种胶囊及其制备方法，尤其涉及一种头孢地尼胶囊及其制备方法， 属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 头孢地尼（Cefdinir) 1991年首先在日本上市，商品名：Cefzon，；在美国授权雅培 (Abbott)，1997年12月获得FDA的批准，商品名Omnicef，1999年日本藤泽制药在我国获得 批准，商品名：全泽复。2001年天津医药集团津康制药获得胶囊剂的生产批件。
[0003]头孢地尼属于第三代口服头孢菌素。头孢地尼对革兰氏阳性菌的抗菌活性高，对 内酰胺酶的稳定性好。在原药型口服头孢菌素中，是抗革兰氏阳性菌最强的品种，特别 是抗葡萄球菌的活性最强，甚至高于第一代口服头孢菌素。头孢地尼对革兰阴性菌的抗菌 活性与头孢他定相似，对大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌及奇异变形杆 菌的MIC90分别为2、4、1、0. 25及2mg/L，其细菌敏感率分别为85%、88%、100%、100%及 88%。对部分细菌的抗菌活性较阿米卡星、左氧氟沙星及司氟沙星强。聚团肠杆菌、阴沟 肠杆菌、粘质沙雷菌、醋酸钙不动杆菌及铜绿假单孢菌对本品耐药，其MIC90均为128mg/L。 体外抗菌试验表明，头孢地尼对多种细菌具有一定的体外抗菌后效应，如肺炎球菌015? ll〇h，化脓链球菌2h，金黄色葡萄球菌0. 8?I. 5h，表皮葡萄球菌0. 5?I. 8h，凝固酶阴性 葡萄球菌0. 4?4.lh，卡他莫拉菌0. 5?I. 0h，大肠杆菌0. 5?0. 7h。
[0004] 现有专利CN102935075A公开了一种头孢地尼胶囊，其配方组成为头孢地尼、硬脂 酸聚烃氧（40)酯、二氧化硅、硬脂酸镁、羟丙纤维素，现有专利CN102058561A公开了一种头 孢地尼胶囊，其配方组成为头孢地尼、填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂、包衣剂。上述现有技 术中公开的头孢地尼胶囊都在一定程度上增加了药物的溶出度，但胶囊内容物中均含有增 溶剂，会产生一定的毒副作用，特别是对肠胃有刺激作用。现有专利CN103908442A公开了 一种头孢地尼胶囊，通过粉碎头孢地尼主药颗粒，使成药粒径d(0. 5)在10?25微米内，技 术中公开的头孢地尼胶囊在一定程度上增加了药物的溶出度，但该方法只有增加交联聚维 酮和交联羧甲基纤维素钠后，其溶出度才有明显增加。
[0005] 通过制剂手段，不断提高头孢地尼胶囊的应用品质，仍是当前临床实践亟待解决 的问题。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种头孢地尼胶囊，该胶 囊不含增溶剂，溶出度高，对人体刺激性小，有关物质少；进一步的，本发明提供该头孢地你 胶囊的制备方法。
[0007] 本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的。
[0008]-种头孢地尼胶囊,所述胶囊的内容物由100重量份的头孢地尼、35?45重量份 的填充剂、5?7. 5重量份的崩解剂、0. 5?1. 5重量份的二氧化硅、0. 3?0. 6重量份的润滑 剂、4?5重量份的体液微环境pH值调节剂组成；其中，所述头孢地尼为晶型形式，其X-射 线粉末衍射图在反射角 20 为 15.2±0.2°，18.2±0.2°，22.0±0.2°，22.4±0.2°， 23. 9±0. 2°，24. 9±0. 2°，28. 5±0. 2° 处有特征吸收峰；其DSC图谱在 59°C、218°C和 271°C附近有吸热峰。
[0009]上述头孢地尼胶囊，所述头孢地尼晶型，其制备方法包括如下步骤：将头孢地尼粗 品加三苯甲基甲醚中，搅拌加热至回流溶解，然后加入环丙烷静置10分钟，然后缓慢降温 冷却至5°C，搅拌析晶4小时，过滤，N，N-二甲基苯胺洗漆，80°C真空干燥，得到头孢地尼晶 型；所述头孢地尼粗品与三苯甲基甲醚、环丙烷、N，N-二甲基苯胺的重量/体积比为2g: 23ml:5ml:20ml。
[0010]上述头孢地尼胶囊，所述头孢地尼的粒径为d(0. 5)在20?35微米内。
[0011] 上述头孢地尼胶囊，所述填充剂选自乳糖、葡萄糖、直压甘露醇、微晶纤维素中的 一种。
[0012]上述头孢地尼胶囊，所述崩解剂选自硬脂酸聚烃氧（40)酯、聚维酮、共聚维酮、低 取代羟丙纤维素中的一种或几种。
[0013]上述头孢地尼胶囊，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁中的一种。
[0014]上述头孢地尼胶囊，所述体液微环境pH值调节剂选自柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一 种或几种。
[0015]一种制备上述头孢地尼胶囊的方法，包含以下步骤：
[0016] (1)将头孢地尼粗品加三苯甲基甲醚中，搅拌加热至回流溶解，然后加入环丙烷静 置10分钟，然后缓慢降温冷却至5°c，搅拌析晶4小时，过滤，N，N-二甲基苯胺洗涤，80°C真 空干燥，得到头孢地尼晶型；
[0017](2)原辅料预处理：将主药、体液微环境pH值调节剂分别用超微粉碎机粉碎成超 细粉并过筛，得粒径为d(0. 5)在20?35微米内的头孢地尼与体液微环境pH值调节剂备 用；
[0018]将填充剂、崩解剂、二氧化硅、润滑剂过60目筛备用；
[0019] (3)称量，混合：按处方量称取头孢地尼、体液微环境pH值调节剂、填充剂、崩解 齐U、二氧化硅加入料斗混合机中，控制混合时环境的湿度在30%以下，以15转/分的转速， 混合30分钟，再将处方量的润滑剂加入，混合5分钟；
[0020] (4)填充胶囊：将步骤（2)在车速为20?33X1000粒/h的条件下填充胶囊，填 充结束，进行灯检打蜡，剔除空胶囊、废品，对胶囊表面进行打蜡抛光，至外观有光泽，无附 粉末为止，即得本发明所述的头孢地尼胶囊。
[0021] 本发明所述的头孢地尼胶囊，由于所使用的主药头孢地尼为晶型形式，且该晶型 具有优良的流动性，其休止角可达25°以下，说明本发明所述的头孢地尼晶型非常适合作 为原料药用于其前体药物或药物制剂的生产；由于对主药头孢地尼微粉化并过筛改变了主 药粒径，使主药的粒径变小。微粉化技术在制剂中的运用比较广泛，尤其是难溶性药物，通 过微粉化技术可以达到增加药物溶出度的目的。在实际操作中，常用的微粉化粉末通常能 够达到300目以上，用气流粉碎加工过的物料能粉碎到1200目。由于头孢地尼对热、湿均 不稳定，而微粉化过程的气流可以传递出粉碎过程产生的热量，确保了药品的安全性。本发 明所述的头孢地尼胶囊由于使用柠檬酸盐调节PH值，能够达到增加主药溶解度的效果。头 孢地尼溶解度很低，在水溶液中几乎不溶。其化学结构中含有羧基，水溶液显酸性，饱和头 孢地尼溶液的pH值接近4. 0,加入碱性调节剂可以使部分分子成盐，增加溶解度。在日本药 品体外溶出试验信息库中，pHl. 2缓冲体系的溶解度为I. 94mg/ml，pH4. 0缓冲体系的溶解 度为0. 988mg/ml，pH6. 8缓冲体系的溶解度为5. 03mg/ml，水中溶解度为0. 381mg/ml。可以 看出，溶液中在有盐存在时头孢地尼的溶解度较大（PH6. 8缓冲体系溶解度大于水中溶解 度），溶液中加入碱性物质后溶解度增大（PH6. 8的溶解度大于pH4. 0的溶解度）。柠檬酸 钠是单斜晶体或白色晶状粉末，广泛用于药物制剂中，可用作缓冲剂，碱化剂，螯合剂。5% (w/v)水溶液的pH为7. 0?9. 0,柠檬酸钾为透明棱晶或白色颗粒状粉末，作为缓冲剂，碱 化剂和螯合剂在口服制剂中广泛应用。其饱和水溶液pH为8. 5。因此，本发明加入有调节 PH作用的柠檬酸盐（柠檬酸钠、柠檬酸钾），调节体液微环境的pH，使部分分子在溶液中由 酸形式转变为盐形式，达到增加主药溶解度的目的。
[0022] 总之，本发明所述的头孢地尼胶囊通过使用晶型形式的头孢地尼、药物微粉化并 过筛制备工艺以及通过添加起调节体内微环境pH作用的柠檬酸盐（柠檬酸钠、柠檬酸钾） 等辅料，改变了制剂处方，提高了产品的溶出度。本发明制备工艺简便，辅料毒性低，降低了 由于其他辅料的添加而对主药产生破坏，造成有关物质超标的可能性。本发明所述的头孢 地尼胶囊溶出好，混粉流动性和成形能力好，含量高，有关物质少，易于工业生产。
【专利附图】
【附图说明】
[0023] 图1本发明所述头孢地尼晶型的X-射线粉末衍射图谱
[0024] 图2本发明所述头孢地尼晶型的的DSC谱图
【具体实施方式】
[0025] 下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发 明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
[0026] 实施例1制备本发明所述的头孢地尼晶型
[0027] 将头孢地尼粗品2g加入50ml三口瓶内，加三苯甲基甲醚23ml，搅拌、加热至回流 溶解，然后加入环丙烷5ml静置10分钟，然后缓慢降温冷却至5°C，搅拌析晶4小时，过滤， 20mlN，N-二甲基苯胺洗涤，80°C真空干燥，得到头孢地尼晶型干品I. 92g，收率96%。
[0028] 头孢地尼晶型的X-射线粉末衍射图在反射角2 0为15. 2±0. 2°，18. 2±0. 2°， 22.0±0.2°，22.4±0.2°，23.9±0.2°，24.9±0.2°，28.5±0.2° 处有特征吸收峰，如 图1所示。
[0029] 其DSC图谱在69°C、228°C和281°C附近有吸热峰，如图2所示。
[0030]实施例2制备本发明所述的头孢地尼胶囊，规格：100mg(以头孢地尼计算）
[0031]处方：
[0032]
【权利要求】
1. 一种头孢地尼胶囊，其特征在于，所述胶囊的内容物由100重量份的头孢地尼、35? 45重量份的填充剂、5?7. 5重量份的崩解剂、0. 5?1. 5重量份的二氧化硅、0. 3?0. 6 重量份的润滑剂、4?5重量份的体液微环境pH值调节剂组成；其中，所述头孢地尼为晶 型形式，其X-射线粉末衍射图在反射角20为15. 2±0. 2°，18. 2±0. 2°，22. 0±0. 2°， 22.4±0.2。，23.9±0.2。，24.9±0.2。，28.5±0.2。处有特征吸收峰；其 DSC 图谱在 59°〇、2181：和2711：附近有吸热峰。
2. 根据权利要求1所述的头孢地尼胶囊，其特征在于，所述头孢地尼晶型，其制备方法 包括如下步骤：将头孢地尼粗品加三苯甲基甲醚中，搅拌加热至回流溶解，然后加入环丙烷 静置10分钟，然后缓慢降温冷却至5°C，搅拌析晶4小时，过滤，N，N-二甲基苯胺洗涤，80°C 真空干燥，得到头孢地尼晶型；所述头孢地尼粗品与三苯甲基甲醚、环丙烷、N，N-二甲基苯 胺的重量/体积比为2g :23ml :5ml :20ml。
3. 根据权利要求1或2所述的头孢地尼胶囊，其特征在于，所述头孢地尼的粒径为 d(0. 5)在20?35微米。
4. 根据权利要求3所述的头孢地尼胶囊，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、葡萄糖、 直压甘露醇、微晶纤维素中的一种。
5. 根据权利要求4所述的头孢地尼胶囊，其特征在于，所述崩解剂选自硬脂酸聚烃氧 (40)酯、聚维酮、交联聚维酮、共聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
6. 根据权利要求5所述的头孢地尼胶囊，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸 镁中的一种。
7. 根据权利要求6所述的头孢地尼胶囊，其特征在于，所述体液微环境pH值调节剂选 自柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或几种。
8. -种制备如权利要求1所述的头孢地尼胶囊的方法，其特征在于，包含以下步骤： (1) 将头孢地尼粗品加三苯甲基甲醚中，搅拌加热至回流溶解，然后加入环丙烷静置 10分钟，然后缓慢降温冷却至5°C，搅拌析晶4小时，过滤，N，N-二甲基苯胺洗涤，80°C真空 干燥，得到头孢地尼晶型； (2) 原辅料预处理：将主药、体液微环境pH值调节剂分别用超微粉碎机粉碎成超细粉 并过筛，得粒径为d(0. 5)在20?35微米内的的头孢地尼与体液微环境pH值调节剂备用； 将填充剂、崩解剂、二氧化硅、润滑剂过60目筛备用； (2) 称量，混合：按处方量称取头孢地尼、体液微环境pH值调节剂、填充剂、崩解剂、二 氧化硅加入料斗混合机中，控制混合时环境的湿度在30%以下，以15转/分的转速，混合 30分钟，再将处方量的润滑剂加入，混合5分钟； (3) 填充胶囊：将步骤（2)在车速为20?33 X 1000粒/h的条件下填充胶囊，填充结 束，进行灯检打蜡，剔除空胶囊、废品，对胶囊表面进行打蜡抛光，至外观有光泽，无附粉末 为止，即得本发明所述的头孢地尼胶囊。
【文档编号】A61K31/546GK104473901SQ201410827198
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月26日 优先权日:2014年12月26日
【发明者】刘晶晶, 马慧丽, 杜淑朋, 董朝蓬, 姚振江, 董珊红, 陈洁, 李冬梅, 王晓霞 申请人:石药集团中诺药业（石家庄）有限公司