本发明涉及用于基材例如医疗装置、分析设备、分离设备以及包括膜和织物的其它工业制品的亲水性涂层,和涉及用于制备这种涂层的方法。
发明背景
医疗装置例如导管、导丝、可收缩的鞘和支架通常具有表面涂层，其用于增加设备的物理性质和延长其使用寿命。特别感兴趣的是亲水性涂层，其还可把润滑性赋予涂覆的设备。
润滑性(Lubricity)描述“爽滑性”或“光滑性”的性质。润滑的涂层尤其可用于体内设备，其中它们的润滑性导致降低一旦引入体内并在体内移动的设备的摩擦力，由此增强患者舒服感以及减少发炎和组织创伤。润滑的涂层的组成可变化，但为了用于体内水性环境，这种涂层通常是亲水性和可润湿的。除了降低摩擦以外，亲水性涂层还趋于耐蛋白质粘附，因此它们潜在地减少或消除血栓症。亲水性涂层材料的示例包括基于聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷和聚氨酯的涂层，如US4,642,267和US6,461,311所述。
制造用于体内的亲水性、润滑的涂层存在许多困难。这种涂层通常使用有机溶剂来制备，但根据现有的指导和实践必须把有机溶剂的残留的痕量消除到小于其毒性极限。涂覆的医疗装置必须能耐受灭菌过程，且涂层不发生化学地和/或物理地变化或从设备脱层。
形成亲水性涂层的方法之一是把功能性亲水性聚合物物理地嵌入在支撑聚合物的网络之内，其为基材表面提供所需的粘附。这些涂层常常称为穿插网络(IPN)，其通常由向涂层赋予所需性质的(在这种情况下是亲水性)的第一功能聚合物以及化学地交联以形成交联的聚合物网络的支撑聚合物组成。WO2008/130604批露了一种IPN，其通过下述来形成：使用可离子化的单体例如丙烯酸穿插亲水性聚合物网络例如聚乙二醇,然后聚合可离子化的单体以形成IPN,据说当用水对其进行溶胀时形成具有高压缩强度和润滑性的涂层。
但是,使亲水性聚合物嵌入IPN之内而不是化学地键接到涂层的不足是亲水性聚合物可随着时间迁移出IPN。这样,涂层将逐渐失去亲水性。但是,更重要的是，从体内设备的涂层释放这种微粒可能对患者带来健康风险。因此，对于许多医疗装置而言，最小化颗粒化是非常重要的。应指出颗粒化不只是IPN需要关注的-所有聚合物涂层都可潜在地在表面上形成能体内释放的颗粒。
虽然来自表面涂层的颗粒/聚集体(称作颗粒化)的体内释放可给设计和制造涂层带来困难,但就如上所述的健康风险和涂层的耐久性而言，通过脱层或与基材脱离来去除涂层也潜在地是个问题。
考虑耐久性,可通过逐渐腐蚀涂层物质和/或通过使涂层从基材表面脱离来从基材去除涂层。因此,增强涂层耐久性的一种方法是强化涂层和基材表面之间的粘合。例如但不限于，这可通过使用底漆(primer)处理待涂覆的表面以在涂层和表面之间取得更好的粘附来实现。
一种理想的底漆是可均匀地施涂到任意基材的底漆。就这方面而言,使用聚多巴胺作为底漆已吸引了极大关注，因为发现简单地把基材浸没在多巴胺的稀释水性溶液中,缓冲到碱性pH,就可导致聚多巴胺膜自发地沉积在基材上。梅斯史密斯(Messersmith)等(《科学(Science)》,2007,318,426-430)证明几乎能在任何类型的基材表面上形成聚多巴胺涂层,包括金属、金属氧化物、陶瓷、合成的聚合物和各种其它亲水性和疏水性材料。聚多巴胺涂层已用作把合成的聚合物或生物分子结合到表面的平台,如WO2011/005258所述，其批露了把胺-功能化聚乙二醇(“PEG-NH2”)连接到聚多巴胺涂层,从而提供亲水性外层用于防止形成生物膜。
优选地可改性亲水性和优选地润滑的涂层来包括具有药理活性的试剂例如抗凝血剂，从而赋予涂层其它有益性质。US2003/0135195教导了一种医疗装置例如导管，其具有由胶体脂肪族聚氨酯聚合物、聚(1-乙烯基吡咯烷酮-共聚-2-甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯)-PVP的水性稀释液和树枝状聚合物的混合物形成的高度润滑的亲水性涂层。该文献教导了可通过将装置浸入胶体分散体中来把所述涂层施涂到该装置上，该胶体分散体包含在聚(1-乙烯基吡咯烷酮-共聚-2-甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯)-PVP溶液中的脂肪族聚氨酯聚合物和在树枝状聚合物、水、N-甲基-2-吡啶烷酮和三乙胺的混合物中的活性试剂(例如肝素)。文献还教导了肝素可容纳在树枝状聚合物之内的空穴之中,且负载的肝素将以预定速率从亲水性聚合物基质洗脱。
WO2004/020012(苏莫迪克斯(Surmodics))批露了一种涂层组合物，其用于增加包括医疗装置的递送设备的表面静摩擦。例如，聚醚单体组分指包括甲氧基聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(methoxy poly(ethylene glycol)methacrylate)，其包含单一烯基且不能交联。
总之，仍需改善的用于表面的亲水性涂层,特别是用于插入体内的设备的表面的亲水性涂层。优选地，这种涂层是润滑的、耐久的、无毒的、低颗粒化的、无菌的、生物相容的和易于施涂到表面的。
发明概述
在一方面中,本发明提供表面具有亲水性涂层的基材，该亲水性涂层包括组分A和B,和任选的组分C和D的交联的共聚物；其中
组分A包括一种或多种C2-C16亲水性单体，其分别包含一个或多个烯基和/或炔基；
组分B包括一种或多种亲水性聚合物,其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基；
组分C,当存在时,该组分C包括一种或多种有益试剂,其分别包含一个或多个烯基或炔基；和
组分D,当存在时,该组分D包括一种或更多种低分子量交联剂，其分别包含独立地选自巯基、烯基和炔基的两个或更多个官能团；
其中所述交联的共聚物由涉及组分A,B和C(当存在时)的烯基和/或炔基以及涉及组分D(当存在时)的官能团的自由基聚合来形成；
其中所述亲水性涂层任选地包括组分E，该组分E包括一种或多种有益试剂,其中组分E不与组分A,B,C(当存在时)和D(当存在时)形成共聚物；
以及其中所述亲水性涂层共价地连接到所述基材表面。
如实施例所解释，至少在一些实施方式中，已发现本发明的涂层是高度润滑的和耐久的，同时是无毒的、对灭菌和老化而言是稳定的、生物相容的和低颗粒化的，且以不取决于表面的方式易于施涂到所需的基材表面。
附图简述
附图简要描述
图1–显示本发明的一种实施方式，其中基材表面和亲水性涂层之间的共价连接通过基材表面上的表面结合的自由基的反应来形成。
图2–显示本发明的一种实施方式，其中在液相中形成自由基且在液相中和在基材表面上引发聚合,产生组分A和B的共价地连接的亲水性涂层。
图3–显示聚多巴胺的各种设想的结构。
图4–显示本发明的一种实施方式的示意图。
图5–显示载玻片上聚多巴胺底漆涂层的接触角测量，其已使用方法A或方法B进行预处理(参见实施例1a)。
图6–显示二苯甲酮的UV吸收随浓度的变化(参见实施例2)。
图7–显示根据实施例3.3制备的亲水性涂层的FTIR分析。
图8–显示根据实施例3.3.15制备的亲水性涂层在15次循环后的润滑性值。
图9–显示根据实施例3.3.19制备的亲水性涂层在15次循环后的润滑性值。
图10–显示根据实施例3.5制备的亲水性涂层在15次循环后的润滑性值。
图11–显示根据实施例3.6制备的亲水性涂层在15次循环后的润滑性值。
图12–显示用于二苯甲酮和噻吨酮的叠加的UV/可见光吸收光谱的示意图。
发明详述
基材
任意基材都可潜在地使用本发明的方法用本发明的亲水性涂层进行涂覆,尽管这种涂层尤其可用于医疗装置、分析设备、分离设备或包括膜和织物的其它工业制品。
为本专利申请的目的，术语“医疗装置”指体内或体外，但更通常为体内医疗装置。
因此,在一种实施方式中,基材是医疗装置。在另一种实施方式中,基材是体内医疗装置。在其他实施方式中,基材是体外医疗装置。
体内医疗装置的示例可为永久或临时体内医疗装置，包括支架，其包括两端分开的支架、可气囊膨胀的支架、自我膨胀的支架；支架-移植物，其包括两端分开的支架-移植物、包括血管移植物的移植物、两端分开的移植物；扩展器(dialators),血管封堵器,栓塞过滤器,栓子切除术设备,人造血管,血管留置监控设备,人造心脏瓣膜,起搏器电极,导丝,心脏导线,心肺分流术循环系统(cardiopulmonary bypass circuits),套管,插塞,给药设备,气囊,组织贴片设备,血泵,贴片(patches),心脏导线,长期输液管路,动脉管路,用于连续蛛网膜下输液的设备,加料管,CNS分流器(例如,脑室胸膜(ventriculopleural)分流器,VA分流器,或VP分流器),心室腹腔分流器,心室心房分流器,门体静脉(portosystemic)分流器和用于腹水的分流器。
体内医疗装置的其它示例可为永久或临时导管。导管的示例包括但不限于,中心静脉导管,周围静脉导管,血液透析导管,导管例如涂覆的导管包括可植入的静脉导管,隧道静脉导管,可用于血管造影、血管成形术、或心脏中超声步骤或外周静脉和动脉中超声步骤的冠状动脉导管,肝动脉输液导管,CVC(中心静脉导管),周围静脉导管,外周导入中心静脉导管(PIC管路),流动导向的气囊尖端肺动脉导管,全肠道外营养导管,长期停留导管(例如,长期停留肠胃导管和长期停留泌尿生殖导管),腹腔透析导管,CPB导管(心肺分流术),泌尿导管和微导管(例如用于颅内应用)。
医疗装置包括血管内设备输送系统例如支架、封堵器、瓣膜等，含光谱或成像能力的诊断导管，定位(placement)丝、导管或鞘。
在具体实施方式中,基材是选自下组的医疗装置：支架，其包括两端分开的支架,可气囊膨胀的支架和自我膨胀的支架；支架-移植物，其包括两端分开的支架-移植物,包括血管移植物的移植物和两端分开的移植物；扩张器；血管封堵器；栓塞过滤器；栓子切除术设备；导管，其包括微导管,中心静脉导管,周围静脉导管和血液透析导管,人造血管；鞘，其包括可收缩的鞘,血管留置监控设备,人造心脏瓣膜,起搏器电极,导丝,心脏导线,心肺分流术循环系统,套管,插塞,给药设备,气囊,组织贴片设备和血泵。
体外医疗装置的示例是非可植入装置，例如体外血液处理装置和输液(transfusion)装置。装置可用于但不限于神经、外周、心脏、矫形外科、表皮和妇科用途。
在另一个实施方式中，如上所述支架可以用于心脏、外周或神经学应用中。在一个实施方式中，所述支架-移植物可以用于心脏、外周或神经学应用中。
在另一种实施方式中,如上所述的鞘可以为可介入性诊断和治疗的鞘,大型和标准孔血管内输送鞘，有或没有止血控制以及有或没有转向(steering)的动脉插管器(introducer)鞘,微插管器鞘,透析进入鞘,引导鞘,和经皮鞘；全部用于进入颈动脉,肾,桡动脉(transradial),变性(transseptal),儿科和微型应用。
在另一个实施方式中，所述医疗装置可以用于神经学、外周、心脏、矫形外科、皮肤科或妇产科应用中。
分析设备可为例如用于进行分析过程例如色谱或免疫测试、反应性化学或催化的固体支撑物。这种装置的示例包括薄片、珠子、孔板和膜。分离设备可为例如用于进行分离过程例如蛋白质纯化、亲和性色谱或离子交换的固体支撑物。该装置的示例包括过滤器和柱等。
待涂覆的表面的可为整个基材表面,或只是部分的基材表面。某些基材可具有外部表面和内部表面，可涂覆它们中的一个或两个。例如,管状基材例如人造血管包括内部表面或内腔，其可与外部表面单独地进行涂覆。包括内部和外部表面的表面可只需要涂覆内部表面。反之，可只有外部表面需要涂覆。使用本发明的方法,能把不同的涂层施涂到例如基材的外部和内部表面。
在一种实施方式中,使用亲水性涂层涂覆最高达99％,例如最高达95％,90％,75％,50％或25％的基材表面。在一种实施方式中,同时涂覆基材的外部和内部表面。在另一种实施方式中,只涂覆基材的外部表面。在一种实施方式中,待涂覆的基材的形状是包括内部表面或内腔的管状，其可与外部表面独立地进行涂覆。该基材表面可以是多孔的或无孔的。
在另一种实施方式中,可通过调节基材表面的组成来选择性地涂覆部分基材表面，例如可涂覆包括可提取的氢的基材表面但不使用本发明的亲水性涂层涂覆不含可提取的氢原子的基材表面部分。
可用于本发明的基材材料
基材可包括下述或由下述形成：金属或合成的或天然存在的有机或无机聚合物或陶瓷材料等。
因此,例如它可由合成的或天然存在的有机或无机聚合物或材料形成，例如聚烯烃,聚酯,聚氨酯,聚酰胺,聚醚嵌段酰胺,聚酰亚胺,聚碳酸酯,聚苯硫醚,聚苯醚,聚醚,硅酮,聚碳酸酯,聚甲基丙烯酸羟基乙基酯(polyhydroxyethylmethacrylate),聚乙烯基吡咯烷酮,聚乙烯醇,橡胶,硅酮橡胶,聚羟基酸,聚烯丙胺,聚烯丙醇,聚丙烯酰胺,和聚丙烯酸,苯乙烯系聚合物,聚四氟乙烯和它们的共聚物,它们的衍生物和它们的混合物。这些类型中的一些可同时以热固性或热塑性聚合物的形式获得。如本文所使用，术语“共聚物”用于指由两个或更多种单体例如2,3,4,5等等形成的任何聚合物。还可使用生物再吸收物，例如聚(D,L-丙交酯)和聚乙交酯和它们的共聚物。可用的聚酰亚胺包括，但不限于：尼龙(nylon)12、尼龙11、尼龙9、尼龙6/9、和尼龙6/6。这些材料的共聚物的例子包括聚醚嵌段酰胺，可从北美费城艾弗阿托科密公司(ElfAtochem)购买，商标为普芭斯另一合适的共聚物是聚醚酯酰胺(polyetheresteramide)。合适的聚酯共聚物，包括例如聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚酯醚以及聚酯弹性体共聚物，例如可从美国威尔明顿(Wilmington)杜邦(DuPont)公司购买的那些，商标为海特尔嵌段共聚物弹性体如那些包括由丁二烯、异丙烯、乙烯/丁烯、乙烯/丙烯形成的苯乙烯端部嵌段和中部嵌段的那些共聚物等可在本文中使用。其他苯乙烯嵌段共聚物包括丙烯腈－苯乙烯和丙烯腈－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物。此外，本文还可使用这样的嵌段共聚物，尤其是嵌段共聚物热塑性弹性体：其中该嵌段共聚物由聚酯或聚酰胺硬链段以及聚醚软链段组成。其它可用的基材是聚苯乙烯,聚甲基丙烯酸(甲)酯,聚丙烯腈,聚(醋酸乙烯酯),聚(乙烯醇),含氯聚合物例如聚氯乙烯,聚甲醛,聚碳酸酯,聚酰胺,聚酰亚胺,聚氨酯,酚醛树脂,氨基环氧树脂,聚酯,硅酮,纤维素基塑料,和橡胶状塑料。
可使用这些材料的组合，进行或不进行交联。
聚合物基材可任选地与填料和/或着色剂共混。因此合适的基材包括颜料化的材料例如颜料化的聚合物材料。
在一种实施方式中,所述生物相容的基材是聚醚-嵌段-酰胺,例如
可使用氟化聚合物例如含氟聚合物,例如膨胀聚四氟乙烯(ePTFE),聚四氟乙烯(PTFE),氟化乙烯-丙烯(FEP),全氟碳共聚物,例如四氟乙烯全氟烷基乙烯基醚(TFE/PAVE)共聚物,四氟乙烯(TFE)和全氟甲基乙烯基醚(PMVE)的共聚物,以及上述的组合且在聚合物链之间进行或不进行交联,膨胀聚乙烯,聚氯乙烯,聚氨酯,硅酮,聚乙烯,聚丙烯,聚氨酯,聚乙醇酸,聚酯,聚酰胺,弹性体和它们的混合物、共混物和它们的共聚物或衍生物。
其它合适的基材包括蛋白质,例如丝、羊毛、琼脂和藻酸盐。此外，某些金属和陶瓷可用作本发明的基材。合适的金属包括但不限于生物相容的金属、钛、不锈钢、高氮不锈钢、金、银、铑、锌、铂、铷、铜和镁，及其组合。合适的合金包括钴-铬合金例如L-605,MP35N,埃吉罗(Elgiloy),镍-钛合金(例如镍钛诺(Nitinol)),钽，和铌合金,例如Nb-1％Zr,和其它。陶瓷基材可包括但不限于,硅酮氧化物、铝氧化物、氧化铝、二氧化硅、羟基磷灰石(hydroxyapapitite)、玻璃、钙氧化物、聚硅烷醇(polysilanols)和磷氧化物。
在一个实施方式中，所述生物相容性金属是镍-钛合金，如镍钛诺(Nitinol)。
亲水性涂层
如下所述，本发明的亲水性涂层包括组分A和B,和任选的组分C,D和E。
组分A
组分A包括下述和合适地由下述组成：一种或多种C2-C16亲水性单体，其分别包含一个或多个烯基和/或炔基。组分A的烯基和/或炔基参与自由基聚合反应以形成共聚物。优选地组分A包括下述和更合适地由下述组成：一种或更多种C2-C16亲水性单体，其分别包含一个或多个烯基。
应指出，烯基和/或炔基之内的碳原子包括在C2-C16限制之内。术语“亲水性单体”是本领域技术人员所公知的，并广义地包括对水有亲和性且趋于可溶解于水性和极性溶剂的单体。极性溶剂包括，但不限于醇(例如甲醇,乙醇,丙醇,异丙醇),四氢呋喃,DMF,DMSO,EtOAc和二噁烷,和所有上述溶剂的水性溶液。
在一种实施方式中,组分A包括下述和合适地由下述组成：一种或多种C2-C16亲水性单体，其分别包含一个烯基或一个炔基。在另一种实施方式中,组分A包括下述和合适地由下述组成：一种或多种C2-C16亲水性单体，其分别包含或一个烯基。烯基和/或炔基可为端基或非端基。
组分A通常用作结构单体，其聚合以形成具有良好结构稳定性和耐久性的聚合物。因此,组分A,B和任选的C和/或D的共聚物中组分A比例越高，可预期共聚物更耐久。但是,如果组分A的比例过高，所得共聚物和涂层可失去柔性。
单体的亲水性特征可来自其所拥有的官能团(除烯基或炔基以外)。这种官能团可处于末端或侧接位置，或在分子之内形成连接键(linkage)。如本文所使用，术语“包含官能团的亲水性单体”应理解为指包括官能团的亲水性单体且该官能团能集成到单体(即单体之内的连接键)和/或是侧接或末端官能团。因此,在一种实施方式中组分A包括下述和合适地由下述组成：一种或多种C2-C16亲水性单体，其分别包含一个或多个烯基和/或炔基,和以及选自下组的一个或多个基团：酯,醚,羧基,羟基,巯基,磺酸,硫酸盐/酯,氨基,酰胺基,磷酸盐/酯,酮基和醛基。应指出和烯基和/或炔基一起,所包括的其它基团也在C2-C16限制之内。官能团可为中性或带电荷的。例如,氨基可为中性或可为质子化的，或以其它方式取代以形成季铵化合物。类似地,羧基和磷酸酯基可以去质子化的形式存在，因此带负电。还设想了两性离子亲水性单体，例如携带田菜碱或磷酰胆碱(phoshorylcholine)部分的两性离子亲水性单体。在另一种实施方式中,组分A包括下述和合适地由下述组成：一种或多种C2-C16亲水性单体，其分别包含一个或多个烯基和/或炔基,以及一个或多个羧基。在其他实施方式中,组分A包括下述和合适地由下述组成：一种或多种C2-C16亲水性单体，其分别包含一个烯基和一个羧基。
亲水性单体可为直链、环状或支化的。在一种实施方式中,组分A包括下述和合适地由下述组成：一种或多种C2-C16,C2-C15,C2-C14,C2-C13,C2-C12,C2-C11,C2-C10,C2-C9,C2-C8,C2-C7,C2-C6,C2-C5,C2-C4,C2-C3,C3-C16,C3-C15,C3-C14,C3-C13,C3-C12,C3-C11,C3-C10,C3-C9,C3-C8,C3-C7,C3-C6,C3-C5,C3-C4,C2,C3,C4,C5,C6,C7,C8,C9,C10,C11,C12,C13,C14,C15或C16亲水性单体，其分别包含一个或多个烯基和/或炔基。在一种实施方式中,组分A的亲水性单体分别包含一个或多个烯基。在另一种实施方式中,组分A的亲水性单体分别包含一个或多个炔基。优选地，组分A的亲水性单体包含烯基。
在一种实施方式中,组分A包括下述和合适地由下述组成：一种或多种C2-C16亲水性单体，其分别包含一个或多个烯基和/或炔基,其中所述一种或多种亲水性单体的Mw为40-500Da,例如40-100Da,40-90Da或70-90Da。
优选地,组分A包含单一烯基或炔基，因此不在组分A,B和任选的C和/或D共聚物中形成交联。
在一种实施方式中,组分A包括羧酸酯(carboxylate)。
组分A的具体示例包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯醇、烯丙醇、乙烯基胺、烯丙基胺、聚乙二醇丙烯酸酯,低聚乙二醇丙烯酸酯(oligoetyleneglycol acrylate)、甲基丙烯酸2-羟基乙基酯(HEMA)、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、4-苯乙烯磺酸酯。在一种实施方式中,组分A是丙烯酸。在另一种实施方式中,组分A是甲基丙烯酸。在其他实施方式中,组分A包括下述和合适地由下述组成：丙烯酸和/或甲基丙烯酸。
C2-C9亲水性单体的示例如下所示。本发明中还可使用下述带电亲水性单体的盐。
C2亲水性单体的示例
C3亲水性单体的示例
C4亲水性单体的示例
C5亲水性单体的示例
C6亲水性单体的示例
C7亲水性单体的示例
C8亲水性单体的示例
C9亲水性单体的示例
组分B
组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或多种亲水性聚合物，其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基。组分B的烯基和/或炔基参与自由基聚合反应以形成共聚物。在一种实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或更多种亲水性聚合物，其分别包含两个或更多个烯基。
术语“亲水性聚合物”是本领域技术人员所公知的，并广义地包括对水有亲和性且趋于可溶解于水性和极性溶剂的聚合物。极性溶剂包括，但不限于醇(例如甲醇,乙醇,丙醇,异丙醇),四氢呋喃,DMF,DMSO,EtOAc和二噁烷,和所有上述溶剂的水性溶液。
组分B具有亲水性特征和通常赋予组分A,B和任选的C和/或D的共聚物润滑性。因此,组分A,B和任选的C和/或D的共聚物中组分B的比例越高，可预期涂层更润滑。
在一种实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或多种亲水性聚合物，其分别包含两个烯基和/或炔基。在另一种实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或更多种亲水性聚合物,其分别包含两个烯基。
在一种实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或多种亲水性聚合物，其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基,其中所述烯基和/或炔基是末端烯基和/或炔基。应指出组分B可独立地包含烯基或炔基，且可同时被烯基-和炔基-功能化。因此,“包含两个或更多个烯基和/或炔基”的亲水性聚合物旨在覆盖具有一个烯基和一个炔基的亲水性聚合物。
分别包含两个或更多个烯基和/或炔基的亲水性聚合物可通过使用烯基或炔基功能化预形成的亲水性聚合物来形成。这种预形成的聚合物必须具有合适的反应性基团，例如羟基,氨基,巯基,叠氮基,环氧乙烷(oxirane),烷氧基胺和/或羧基。这种反应性基团可位于亲水性聚合物的端部，沿着亲水性聚合物的主链,或同时在两个位置。然后，可使具有反应性基团的预形成的聚合物与烯基或炔基功能化反应物反应，后者具有互补的反应性基团例如羧酸、活化酯或酰基氯(acid chloride)、胺或醇。
在一种实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或多种亲水性聚合物，其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基,其中亲水性聚合物独立地选自下组：透明质酸,透明质酸衍生物,聚-N-乙烯基吡咯烷酮,聚-N-乙烯基吡咯烷酮衍生物,聚环氧乙烷,聚环氧乙烷衍生物,聚亚烷基二醇,聚醚衍生物(例如聚乙二醇(PEG),聚乙二醇(PEG)衍生物,聚丙二醇(PPG)或聚丙二醇(PPG)衍生物),聚缩水甘油,聚乙烯醇,聚乙烯醇衍生物,聚丙烯酸,聚丙烯酸衍生物,硅酮,硅酮衍生物,多糖,多糖衍生物,聚磺基甜菜碱(polysulfobetaine),聚磺基甜菜碱衍生物,聚羧基甜菜碱,聚羧基甜菜碱衍生物,聚醇例如聚HEMA,多元酸例如藻酸盐,葡聚糖,琼脂,聚-赖氨酸,聚甲基丙烯酸,聚甲基丙烯酸衍生物,聚甲基丙烯酰胺,聚甲基丙烯酰胺衍生物,聚丙烯酰胺,聚丙烯酰胺衍生物,聚砜,聚砜衍生物,磺化聚苯乙烯,磺化聚苯乙烯衍生物,聚烯丙胺,聚烯丙胺衍生物,聚乙烯亚胺,聚乙烯亚胺衍生物,聚噁唑啉,聚噁唑啉衍生物,多胺和多胺衍生物。还可使用如上所述的聚合物的嵌段聚合物；例如聚(乙烯醇-共聚-乙烯),聚(乙二醇-共聚-丙二醇),聚(醋酸乙烯酯-共聚-乙烯醇),聚(四氟乙烯-共聚-乙烯醇),聚(丙烯腈-共聚-丙烯酰胺),聚(丙烯腈-共聚-丙烯酸-共聚-丙烯脒)。
在另一种实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或多种亲水性聚合物，其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基,其中亲水性聚合物独立地选自下组：透明质酸,透明质酸衍生物,聚-N-乙烯基吡咯烷酮,聚-N-乙烯基吡咯烷酮衍生物,聚醚衍生物(例如聚乙二醇(PEG),聚乙二醇(PEG)衍生物,聚丙二醇(PPG)或聚丙二醇(PPG)衍生物,聚乙烯醇,和聚乙烯醇衍生物。
当将亲水性聚合物称为衍生物例如“多胺衍生物”时,这无意包括烯基或炔基衍生化-这指其它的衍生化。因此,“多胺衍生物”可包括使用例如巯基、羟基或叠氮基的多胺功能化,其随后可进行修饰来包含烯基和/或炔基。
在其他实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或多种亲水性聚合物，其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基,其中亲水性聚合物独立地选自下组：聚乙二醇(PEG),聚乙二醇(PEG)衍生物,聚丙二醇(PPG)和聚丙二醇(PPG)衍生物)。还设想了它们的的共聚物(例如乙二醇和丙二醇的共聚物)、三元共聚物、和混合物。
在一种实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或多种亲水性聚合物，其分别包含两个烯基。在另一种实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或多种聚醚亲水性聚合物(例如聚乙二醇(PEG),聚乙二醇(PEG)衍生物,聚丙二醇(PPG)或聚丙二醇(PPG)衍生物)，其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基。在优选的实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或多种PEG聚合物，其分别包含两个烯基。在另一种实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或多种亲水性聚合物，其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基,其中所述烯基和/或炔基是末端烯基和/或炔基。
当组分B包括下述聚醚亲水性聚合物和合适地由聚醚亲水性聚合物组成时,该聚合物通常可通过它的端基进行烯基和/或炔基-功能化。聚醚聚合物最常见的终止于羟基，但是其它端基包括但不限于氨基和巯基。任意这些基团都可使用所需的烯基和/或炔基官能度进行功能化。适于引入烯基官能度的反应物包括包含解离基团(例如卤素)的烯基-功能化反应物，烯基-功能化羧酸,酰基氯和活化酯,或丙烯酸酯化合物。适于引入炔基官能度的反应物包括包含解离基团(例如卤素)的炔基-功能化反应物，炔基-功能化羧酸,酰基氯和活化酯。因此,聚醚聚合物可通过至少两个连接键独立地进行烯基或炔基-官能化，其包括但不限于:醚,硫醚,胺,酯,硫酯,酰胺和氨基甲酸酯连接键。通过改变组分B中所用的连接键,可改变所得共聚物的性质。在一种实施方式中连接键是酯连接键(参见例如通式(I)见下)。在另一种实施方式中连接键是酰胺连接键(参见例如通式(II)见下)。组分B可为可生物降解的或生物稳定的。
本领域普通技术人员将理解技术等级的双-功能聚合物(例如二羟基PEG)可包含少量的相应的单功能(例如单羟基)聚合物,当使用烯基或炔基进行功能化时其形成单烯基或炔基功能化聚合物。因此,尽管把组分B限定为由分别包含两个或更多个烯基和/或炔基的一种或多种亲水性聚合物组成,但可容忍少量(功能上不重要)的单烯基或炔基功能化亲水性聚合物,并包含在组分B的定义之内。
在一种实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或多种聚乙二醇(PEG)聚合物,其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基。优选地,各PEG聚合物包含两个烯基。PEG是聚醚化合物,其为线性形式并具有通式H-[O-CH2-CH2]n-OH。还设想了支化的形式，包括超支化和树枝状形式，且是本技术领域所公知的。通常,支化聚合物具有中央支化核部分和连接到该中央支化核的多个线性聚合物链。所用PEG常常为支化形式，其可通过把环氧乙烷添加到各种多元醇例如甘油、甘油低聚物、季戊四醇和山梨醇来制备。中央支化部分还可衍生自某些氨基酸,例如赖氨酸。支化聚(乙二醇)可概括地表示为R(-PEG-OH)m，其中R衍生自核部分,例如甘油、甘油低聚物,或季戊四醇,和m表示臂的数值。还可使用多臂PEG分子，例如如US5,932,462；US5,643,575；US5,229,490；US4,289,872；US2003/0143596；WO96/21469；和WO93/21259所述的那些。
当组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或多种聚乙二醇(PEG)聚合物,其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基时,PEG聚合物优选地是双丙烯酸酯-功能化PEG聚合物。
在一种实施方式中,一种或多种双丙烯酸酯-功能化PEG聚合物具有通式(I):
其中n是10-50,000，例如15-5,000，例如100-400,优选地150-260。
在另一种实施方式中,一种或多种双丙烯酸酯-功能化PEG聚合物具有通式(II):
其中n是10-50,000，例如15-5,000，例如100-400,优选地150-260。
当组分B包括下述和合适地由下述组成：分别包含两个或更多个烯基或炔基的一种或多种PEG聚合物时,PEG聚合物的平均分子量为例如,600-2,000,000Da,60,000-2,000,000Da,40,000-2,000,000Da,400,000-1,600,000Da,800-1,200,000Da,600-40,000Da,600-20,000Da,4,000-16,000Da,或8,000-12,000Da。
在一种实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：分别包含两个或更多个烯基和/或炔基的一种或多种亲水性聚合物,其中各亲水性聚合物的分子量独立地为600-40,000Da,600-20,000Da,4,000-16,000Da,或8,000-12,000Da。
组分B可由分别包含两个或更多个烯基和/或炔基的两种或更多种(例如两种)不同亲水性聚合物组成。例如,组分B可由两种不同聚醚聚合物组成，其分别具有不同分子量。因此,在一种实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：两种不同亲水性聚合物，其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基。在另一种实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：两种不同聚醚聚合物，其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基。在其他实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：两种不同分子量PEG聚合物，其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基。在一种实施方式中,组分B包括下述和合适地由下述组成：第一PEG聚合物，其包含两个烯基且平均分子量为600-40,000Da,600-20,000Da,4,000-16,000Da,或8,000-12,000Da和包含两个烯基的第二PEG聚合物，所述第二PEG聚合物的平均分子量是60,000-2,000,000Da,40,000-2,000,000Da,400,000-1,600,000Da或800,000-1,200,000Da。
优选地,较高平均分子量的第二PEG聚合物以比较低平均分子量的第一PEG聚合物更低的重量百分数(重量％)存在。例如,当组分B包括下述和合适地由下述组成：两种不同分子量PEG聚合物时,组分B的至少99％(以重量计)是较低平均分子量PEG聚合物,例如至少98％,97％,96％,95％,94％,93％,92％,91％,90％,85％或80％(以重量计)。添加明显较高分子量PEG聚合物趋于有增加最终亲水性涂层的润滑性的效果。但是,如果较高分子量PEG聚合物的比例过大，组分A,B和任选地C和/或D的共聚物之内的交联量降低，这可能影响亲水性涂层的耐久性。
组分C
组分C是本发明的亲水性涂层中的任选的组分。当存在时,组分C包括下述和合适地由下述组成：一种或多种有益试剂，其分别包含一个或多个烯基或炔基(优选地一个烯基或炔基)。组分C的烯基或炔基参与自由基聚合反应以形成共聚物。
术语“有益试剂”包括任意试剂，当包括在本发明的亲水性涂层时该试剂带来特定的所需效果。有益试剂的示例包括具有药理活性的试剂,导电剂,润滑剂或粘附剂。例如,有益试剂可为具有药理活性的试剂,导电剂或粘附剂。
如本文所使用，“具有药理活性的试剂”与术语"药物"互换使用,是诱导生物响应的试剂。具有药理活性的试剂的示例包括但不限于,抗血栓形成剂,止血剂,抗血管新生剂,血管新生剂,抗微生物剂,抗增殖剂,增殖剂和抗炎剂。
具有药理活性的试剂
抗血栓形成剂
抗血栓形成剂可用于防止或减轻把医疗装置插入体内时可导致的血液凝结的严重不利效应。抗血栓形成剂的例子包括肝素、肝素衍生物、水蛭素、依菲巴特(eptifibatide)、替罗非班(tirofibran)、尿激酶、D-Phe-Pro-Arg氯甲基酮(chloromethylketone)、含有RGD肽的化合物,模仿HSP20的细胞肽AZX100(美国卡普斯治疗公司(CapstoneTherapeuticsCorp.))、凝血酶抑制剂、血小板受体拮抗剂、抗凝血酶抗体、抗血小板受体抗体、阿司匹林、前列腺素抑制剂、血小板抑制剂(氯吡格雷(clopidogrel)和阿昔单抗(abciximab))和抗血小板肽,香豆素(4-羟基香豆素类的维生素K类拮抗剂如华法林(warfarin))、阿加曲班(argatroban)、血栓调节蛋白(thrombomodulin)和抗凝血因子的蛋白质。抗血栓形成剂还可包括酶例如三磷酸腺苷双磷酸酶。这些物质可为带电的(例如阴离子的)或不带电的。其它的例子是糖胺聚糖(glycosaminoglycan)、皮肤素硫酸氢盐、皮肤素硫酸氢盐类似物及其衍生物。
术语"肝素"指肝素分子、肝素分子的片段或肝素衍生物。肝素衍生物可以是任何的肝素功能性或结构性变体。代表性变体包括肝素的碱金属或碱土金属盐,例如肝素钠(例如荷普沙尔(Hepsal)或普拉林(Pularin)),肝素钾(例如克拉林(Clarin)),肝素锂,肝素钙(例如肝素钙(Calciparine)),肝素镁(例如肝素镁(Cutheparine)),和低分子量肝素(例如通过氧化解聚或去胺基化离解制备,例如阿地肝素钠(Ardeparin sodium)或达肝素钠(Dalteparin))。其他的例子包括硫酸乙酰肝素(heparan sulphate)、类肝素、肝素基化合物和具有疏水性抗衡离子的肝素。其他理想的抗凝血因子实体包括合成的肝素组合物，称为“磺达肝癸钠(fondaparinux)”组合物(例如阿里克斯特拉(Arixtra)，购自葛兰素史克(GlaxoSmithKline))，其涉及抗凝血酶介导的抑制因子Xa。其它肝素衍生物包括通过例如温和的亚硝酸降解(US4,613,665)或高碘酸盐氧化(US6,653,457)以及其中基本上保留肝素部分的生物活性的其它本技术领域所公知的修饰反应来修饰的肝素和肝素部分。
止血剂
止血剂可以用来停止流血、出血、经血管或身体部位的血液流动，以防止大量失血。这可导致血小板凝集和形成血块，并用于阻止外科手术过程中的流血。止血剂的示例是纤维蛋白密封剂、具有和不具有凝血酶的可吸收的止血剂、凝血酶溶液、胶原蛋白、微纤化胶原蛋白、明胶、明胶海绵、再生氧化纤维素、骨蜡、含有聚合物的葡萄糖胺、壳聚糖、植物提取物、矿物质、rFVIIa和抗纤维蛋白溶解药物(anti-fibrinolytics)。
抗血管新生剂
抗血管新生剂阻断肿瘤血管新生和将血管内皮细胞作为目标。抗血管新生剂的示例是苏尼替尼必(sunitinib)、贝伐单抗(bevacizumab)、伊曲康唑(itraconazole)、苏拉明(suramin)和四硫钼酸盐(tetrathiomolybdate)。
血管新生剂
血管新生剂可用于需要细胞生长的应用。血管新生剂的示例包括生长因子和RGD蛋白质。
抗微生物剂
抗微生物剂是杀灭或减缓微生物生长的药物、化学品或其它物质的总称。其中，抗微生物剂是抗菌(antibacterial)剂、抗病毒剂、抗真菌剂和杀寄生虫药物。抗微生物剂的示例包括选自下组的化合物：联脒(diamidine)、碘和碘载体、过氧(peroxygen)、酚类(phenols)、双酚、卤酚(halophenol)、双胍类、银化合物、三氯生(triclosan)、氯己定(chlorhexidine)、三氯卡班(triclocarban)、六氯酚、双溴丙脒(dibromopropamidine)、氯二甲苯酚、苯酚和甲酚或其组合,它们的盐或其组合；抗生素、红霉素、万古霉素(orvancomycin)；多巴胺、甲磺酸溴隐亭(bromocriptine mesylate)、甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)或另一种多巴胺受体激动剂；或另一种放射疗试剂；含碘的化合物、含钯的化合物、金、钽、铂、钨或用作不透射线的试剂的其他重金属；肽、蛋白质、酶、细胞外基质成分、细胞组分或另一种生物剂；卡托普利(captopril)、依娜普利(enalapril)或其他血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂；抗坏血酸、呋喃西林(nitrofurazone)、苯扎氯铵、抗生素如利福平、庆大霉素头孢菌素、氨基糖甙类、呋喃妥英、二甲胺四环素、水杨酸、α生育酚(alphtocopherol)、超氧化物歧化酶、去铁胺(deferoxyamine)、21-氨基甾体(拉沙甾体(lasaroid))或另一种自由基清除剂、铁螯合剂或抗氧化剂；血管肽(angiopeptin)；上述中任一种的14C-，3H-，131I-，32P或36S-放射标记的形式或其他放射性标记形式；或它们的任意混合物。其他例子是细胞毒性试剂、抑制细胞生长的试剂和细胞增殖影响剂；血管舒张剂；干扰内源性血管活性机制的药物；白细胞聚集的抑制剂,例如单克隆抗体；细胞因子；激素或其组合。
增殖剂
增殖剂刺激细胞生长，其例子是血管细胞生长促进剂如生长因子、转录激活物和转化促进剂。
抗增殖剂
抗增殖剂是用于防止或阻止细胞扩展的物质，例如血管细胞生长抑制剂例如生长因子抑制剂、生长因子受体拮抗体、转录阻遏物、转化阻遏物、复制抑制剂、抑制抗体、针对生长因子的抗体、由生长因子和细胞毒素组成的双官能团的分子,由抗体和细胞毒素组成的双官能团的分子；蛋白激酶,酪氨酸激酶抑制剂(例如,酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)、染料木素、喹喔啉)；环前列腺素类似物；降胆固醇试剂；血管生成素。还包括当将设备插入体内时通过减少或防止细胞增殖(特别是在光滑的肌肉细胞中)来防止再狭窄的试剂。这种试剂的示例包括但不限于,抗增殖剂例如霉酚酸酯(mycophenolatemofetil)、硫唑嘌呤、紫杉醇和西罗莫司(sirolimus)。其他例子是抗肿瘤和抗缩瞳药物例如西洛地唑、依维莫司、双香豆素、佐他莫司、卡维地洛和主紫杉烷结构域结合药物如紫杉醇及其类似物、埃博霉素、圆皮海绵内酯(discodermolide)、多西他赛、紫杉醇蛋白结合的粒子例如ABRAXANE.RTM(ABRAXANE是阿布拉西斯生物科学有限公司(ABRAXISBIOSCIENCE，LLC)的注册商标),紫杉醇与合适的环糊精(或像环糊精的分子)的复合物、雷帕霉素及其类似物、雷帕霉素(或雷帕霉素类似物)与合适的环糊精(或像环糊精的分子)的复合物、siRNA、17.β-雌二醇、17.β-雌二醇与合适的环糊精的复合物、双香豆素、双香豆素与合适的环糊精的复合物、β-拉帕醌(lapachon)及其类似物、5-氟脲嘧啶(fluorouracil)、顺铂、长春花碱、长春新碱、埃博霉素(epothilones)、血管内皮抑制素、血管抑素(angiostatin)、血管肽(angiopeptin)、能阻止平滑肌细胞增殖的单克隆抗体和胸苷激酶抑制剂；麻醉剂如利多卡因、布比卡因(bupivacaine)、罗哌卡因(ropivacaine)。
抗炎剂
抗炎剂是减少发炎的药物。许多类固醇具体是糖皮质激素，通过结合到糖皮质激素受体来减少炎症或肿胀。这些药物通常称为皮质类固醇。非甾体抗炎剂(NSAID)通过抵消环氧酶(COX)酶来激活。NSAID的一些常见示例是阿司匹林、布洛芬和萘普生。还设想了其它具体的COX-抑制剂。抗炎剂的示例是地塞米松、强地松(prednisolone)、类固醇例如皮质甾酮、布地奈德、雌激素、柳氮磺胺吡啶和氨水杨酸、西罗莫司和依维莫司(和相关的类似物)。
可用于本发明的具体的具有药理活性的试剂包括但不限于肝素、肝素衍生物、凝血酶、胶原蛋白、伊曲康唑、苏拉明、RGD蛋白质,银化合物,三氯生,氯己定,生长因子,紫杉醇,西罗莫司,依维莫司,地塞米松和类固醇。
粘附剂
粘附剂是用来增加表面的粘性或粘滞性的化学化合物。它们可为高或低分子量化合物。具有粘性性质的表面允许连接，并使得更难剥离涂层。粘附剂包括但不限于部分固化的系统、含环氧化物的系统、增粘剂和它们的泡沫。许多生物聚合物—蛋白质、碳水化合物、糖蛋白和粘多糖,可以用来形成水凝胶,其导致粘附。
润滑剂
润滑剂是当引入时用于增加本发明的亲水性的化合物。亲水性试剂的示例是独立地选自下组的亲水性聚合物：透明质酸,透明质酸衍生物,聚-N-乙烯基吡咯烷酮,聚-N-乙烯基吡咯烷酮衍生物,聚环氧乙烷,聚环氧乙烷衍生物,聚亚烷基二醇,聚醚衍生物(例如聚乙二醇(PEG),聚乙二醇(PEG)衍生物,聚丙二醇(PPG)或聚丙二醇(PPG)衍生物),聚缩水甘油,聚乙烯醇,聚乙烯醇衍生物,聚丙烯酸,聚丙烯酸衍生物,硅酮,硅酮衍生物,多糖,多糖衍生物,聚磺基甜菜碱,聚磺基甜菜碱衍生物,聚羧基甜菜碱,聚羧基甜菜碱衍生物,多元醇例如聚HEMA,多元酸例如藻酸盐,葡聚糖,琼脂,聚-赖氨酸,聚甲基丙烯酸,聚甲基丙烯酸衍生物,聚甲基丙烯酰胺,聚甲基丙烯酰胺衍生物,聚丙烯酰胺,聚丙烯酰胺衍生物,聚砜,聚砜衍生物,磺化聚苯乙烯,磺化聚苯乙烯衍生物,聚烯丙胺,聚烯丙胺衍生物,聚乙烯亚胺,聚乙烯亚胺衍生物,聚噁唑啉,聚噁唑啉衍生物,多胺和多胺衍生物。还可使用如上所述的聚合物的嵌段聚合物；例如聚(乙烯醇-共聚-乙烯),聚(乙二醇-共聚-丙二醇),聚(醋酸乙烯酯-共聚-乙烯醇),聚(四氟乙烯-共聚-乙烯醇),聚(丙烯腈-共聚-丙烯酰胺),聚(丙烯腈-共聚-丙烯酸-共聚-丙烯脒)。
导电剂
还可将导电剂结合进入本发明的涂层，来为设备例如电极提供导电表面。导电剂的示例包括聚芴、聚亚苯基(polyphenylene)、聚芘、聚薁(polyazulenes)、聚萘、聚吡咯(PPY)、聚咔唑、聚吲哚、聚氮杂物(polyazepine)、聚苯胺、聚噻吩(PT)、聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)(PEDOT)、聚(对苯硫醚)、聚乙炔(PAC)、聚(对苯乙烯撑)(PPV)或其衍生物。
组分C的重量范围
在一种实施方式中,组分C的分子量是2,000,000Da或更小。在另一种实施方式中,组分C的分子量是100,000Da-1,500,000Da。
在一种实施方式中,组分C的分子量是100,000Da或更小，例如50,000Da或更小(例如50-3,000Da)，例如25,000Da或更小(例如9,000-20,000Da，例如9,000-11,000Da)，例如1,000Da或更小(例如150-600Da)。
在另一种实施方式中,组分C是蛋白质，其分子量是40,000Da-80,000Da。在另一种实施方式中,组分C是聚合物导电剂，其分子量为1,000Da-30,000Da。
在一种实施方式中,存在组分C且其包括下述和合适地由下述组成：包含一个或多个(例如一个)烯基或炔基,优选地一个或多个(例如一个)烯基的肝素或肝素衍生物。如上所述的肝素或肝素衍生物可用任意合适的方法进行改性来包含烯基或炔基。实施例6描述了具体合成终点甲基丙烯酸化肝素。实施例5.7解释了怎么制备本发明的将所述肝素结合进入共聚物之内的涂层。
组分D
组分D是本发明的亲水性涂层中的任选的组分。当存在时,组分D包括下述和合适地由下述组成：一种或多种低分子量交联剂，其分别包含独立地选自巯基、烯基和炔基的两个或更多个官能团。D的官能团参与自由基聚合反应以形成共聚物。例如,组分D包括下述和合适地由下述组成：一种或多种低分子量交联剂，其分别包含两个或更多个巯基，例如两个巯基。巯基通过烯巯基/炔巯基反应参与自由基聚合反应以形成交联的共聚物。
任选的组分D的存在可趋于增强共聚物的结构稳定性和因此增强涂层的结构稳定性。任选的组分D的存在可趋于增强涂层的耐久性。
低分子量交联剂(包括低分子量PEG)的分子量通常小于1000Da，例如小于600Da，例如100-1000Da，例如100-600Da。
在一种实施方式中,交联剂可为但不限于双酚A丙氧基化物双丙烯酸酯、1,3-丁二醇双丙烯酸酯、1,4-丁二醇双丙烯酸酯、1,3-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、N,N′-(1,2-二羟基乙烯)双丙烯酰胺、二(三羟甲基丙烷)四丙烯酸酯、二脲烷二甲基丙烯酸酯(diurethane dimethacrylate)、N,N′-乙烯双(丙烯酰胺)、甘油1,3-二甘油化物二丙烯酸酯、甘油二甲基丙烯酸酯、甘油丙氧基化物(1PO/OH)三丙烯酸酯、1,6-己二醇双丙烯酸酯、1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯、1,6-己二醇乙氧基化物双丙烯酸酯、1,6-己烷二基双[氧基(2-羟基-3,1-丙烷二基)]双丙烯酸酯、羟基三甲基乙酰基羟基三甲基乙酰基化物双[6-(丙烯酰氧基)己酸酯]、新戊二醇二丙烯酸酯、季戊四醇双丙烯酸酯单硬脂酸酯、季戊四醇丙氧基化物三丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、聚(丙二醇)双丙烯酸酯、聚(丙二醇)双甲基丙烯酸酯、1,3,5-三丙烯酰基六氢化-1,3,5-三嗪、三环[5.2.1.02,6]癸烷二甲醇双丙烯酸酯、三羟甲基丙烷苯甲酸化物二丙烯酸酯、三羟甲基丙烷乙氧基化物三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷丙氧基化物三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三(丙二醇)双丙烯酸酯或三(2-(丙烯酰氧基)乙基)异氰脲酸酯。还可使用丙烯酸酯化或甲基丙烯酸酯化的低分子量PEG。
在另一种实施方式中,交联剂可包括但不限于N,N′-亚甲基双丙烯酰胺、3-(丙烯酰氧基)-2-羟基丙基甲基丙烯酸酯或双[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]磷酸酯。还可使用衍生自低分子量PEG的丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺。
在另一种实施方式中,交联剂可为但不限于多烯丙基(polyallyl)例如2,4,6-三烯丙基氧基-1,3,5-三嗪、1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮、三羟甲基丙烷烯丙基醚、三羟甲基丙烷二烯丙基醚、季戊四醇烯丙基醚、二烯丙基碳酸酯、二烯丙基马来酸酯和二烯丙基琥珀酸酯。还可使用烯丙基功能化的低分子量PEG。
在另一种实施方式中,交联剂可为但不限于多官能度巯基化PEG例如六(乙二醇)二硫醇、1,2-乙二硫醇、1,3-丙二硫醇、2,3-二巯基-1-丙醇和1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫醇。
在另一种实施方式中,交联剂可为但不限于1,6-庚二炔、3-(烯丙基氧)-1-丙炔、炔丙基醚(propargyl ether)和2-甲基-1-丁烯-3-炔。还可使用炔基功能化的低分子量PEG。
在优选的实施方式中,交联剂可为但不限于烯基和/或巯基和/或炔基和/或功能化低分子量PEG。
可优选地包括含巯基的组分D，以减少系统对聚合反应的氧抑制的敏感性。
组分E
组分E,当存在时,包括下述和合适地由下述组成：一种或多种有益试剂,其中组分E不与组分A,B,C(当存在时)和D(当存在时)形成共聚物。组分E的存在将趋于改性包括它的亲水性涂层的性质。
在一种实施方式中,组分E共价地连接到共聚物。当需要避免组分E从涂层进行任何洗脱时，这种实施方式特别合适。
在一种实施方式中,组分E非共价地连接到共聚物。例如,组分E可离子化地与共聚物缔合。或者，组分E可嵌入共聚物之内，但不化学地或离子地结合到共聚物。例如组分E可通过下述过程吸附进入共聚物：其涉及使用包括组分E的溶液溶胀在基材表面上预形成的共聚物。组分E将吸入共聚物溶胀时的空穴之内。
因此在一些实施方式中，组分E可随着时间从亲水性涂层洗脱。如果组分E是药理试剂，其中对该试剂全身给药和局部给药是优选的时，这是特别有用的。可控制随时间的分布和洗脱。
组分E可为子组分的混合物，其中(至少)一种子组分共价地连接到共聚物和(至少)一种子组分没有共价地连接到共聚物。
有益试剂包括在标题为“组分C”部分下描述的那些。有益试剂可进行或不进行功能化–例如当它们将共价地连接到共聚物时可对它们进行功能化。
用作组分E的其它有益试剂包括盐，当接触水时这种盐有助于亲水性涂层的电导率。这种盐可为但不限于氯化锂、氯化钠或氯化钾。金属例如金和银也可用作导电剂。
因此,例如,在聚合反应之后的反应中，组分E可与已经在基材上形成作为涂层的组分A和B(和任选的其它组分C和D)的共聚物反应。
例如,如果组分A是丙烯酸和组分B是双丙烯酸酯-功能化PEG聚合物，那么所得组分A和B的共聚物具有侧接羧酸基团。然后，在共聚物表面上的那些羧酸基团可优选地与适当功能化的组分E(例如使用偶联剂例如碳化二亚胺和胺功能化组分E)进行反应。或者，组分E可使用巯基进行功能化，然后在UV辐射下通过巯基烯基或巯基炔基反应连接到组分A和B和任选的C和/或D的共聚物表面上的残留烯基或炔基。
组分E可通过下述把组分E共价偶联到涂层来引入：使用碳化二亚胺化学以形成酰胺连接键,使用还原胺化反应以形成胺连接键,使用叠氮化物-炔反应以形成三唑连接键和使用巯基烯基/巯基炔基反应以形成硫醚连接键。
上述方法只是示例性的，且本领域普通技术人员可使用任意合适的偶联技术来把组分E共价地连接到共聚物。在这个方面的实施方式中，组分E可趋于大多数停留在基材上的聚合物涂层的外表面。在另一方面中，组分E可分散在整个涂层。
在一种实施方式中,存在组分E，且其包括下述和合适地由下述组成或包括：肝素或肝素衍生物，其可共价地偶联(终点或单点或多点)到作为基材上的涂层的共聚物。在另一种实施方式中,存在组分E，且其包括下述和合适地由下述组成或包括：肝素或肝素衍生物，其可共价地连接(终点或单点或多点)到可与作为基材上的涂层的共聚物离子性地缔合的多胺例如聚乙烯亚胺。如上所述的肝素或肝素衍生物可用任意合适的方法进行改性来促进偶联到涂层。实施例5.2-5.4和实施例5.8描述可怎样将肝素连接到本发明的共聚物。
亲水性涂层的实施方式变体
在一种实施方式中，存在组分C且不存在组分D。在一种实施方式中，存在组分D且不存在组分C。在一种实施方式中，组分C和D都不存在。在一种实施方式中，组分C和D都存在。
在一种实施方式中，存在组分E。在一种实施方式中，不存在组分E。
亲水性涂层的其它方面
组分A和组分B的相对比例必须使得涂层具有结构完整性同时保持其亲水性性质。例如,如果与组分B的比例相比组分A的相对比例过高,涂层可能柔性更低，且亲水性不够。反之，如果与组分A的比例相比组分B的相对比例过高，那么涂层可能没有足够的结构完整性来耐受脱层。如果存在组分C,那么组分A,B和C和任选的D的相对比例必须使得涂层呈现与组分C相关的有益性质但仍然是亲水性和结构稳定的。
组分的示例(非限制性)比例见下文的表A和B:
表A
如上所述的比例指聚合发生之前聚合溶液中存在的组分A,B,C和D(适当地)的质量比例。可合理地预期所得涂层中存在的组分A,B,C和D的比例(或至少衍生自组分A,B,C和D的共聚物的相对比例)基本上类似于在形成涂层之前聚合溶液中单个组分的质量比例。涉及E的比例指溶液中的E相对于聚合溶液中组分A,B,C和D的比例的质量比例,在任意后续的步骤中涉及将E与化合物A,B,C和D的共聚物反应或缔合。
可通过限制聚合溶液中组分A,B和任选地C和D的数量和/或通过限制聚合时间和/或通过适当地改性的结合E的条件(当存在时)来控制基材上的亲水性涂层的干燥厚度。优选地,当干燥时亲水性涂层为至少100μm厚,例如至少50μm,25μm，10μm,5μm,1μm,0.5μm或0.1μm。在一种实施方式中,共聚物涂层为0.1-5μm厚,例如0.1-2.5μm或0.5-2.5μm。
聚合溶液中所用溶剂的量是个变量，其影响就润滑性、耐久性和颗粒化而言的涂层性质，且为可通过本领域普通技术人员改变的参数。本领域普通技术人员能优化该参数。如果在某些聚合物溶液浓度下，给定的PEG和丙烯酸的指定比例(例如)得到低劣的涂层性质，则通常表示如果改变浓度得到良好的性质。示例性溶剂的量见实施例。
形成亲水性涂层的方法
本发明提供形成共价地连接到基材表面的亲水性涂层的方法，其中所述方法包括下述步骤:
(a)使用包括组分A和B,任选的组分C,任选的组分D以及自由基引发剂的混合物接触表面；其中
组分A包括下述和合适地由下述组成：一种或多种C2-C16亲水性单体，其分别包含一个或多个烯基和/或炔基；
组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或多种亲水性聚合物，其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基；
组分C,当存在时,包括下述和合适地由下述组成：一种或多种有益试剂，其分别包含一个或多个(例如一个)烯基或炔基；和
组分D,当存在时,包括下述和合适地由下述组成：一种或多种低分子量交联剂，其分别包含两个或更多个官能团，所述官能团独立地选自巯基、烯基和炔基；
和
(b)引发涉及组分A,B和C(当存在时)的烯基和/或炔基和涉及组分D(当存在时)的官能团的自由基聚合，以形成组分A、组分B和任选的组分C和D的交联的共聚物；其中所述共聚物共价地连接到表面；和
(c)任选地将组分E结合进入亲水性涂层，该组分E包括下述和合适地由下述组成：一种或多种有益试剂,其中组分E不与组分A,B,C(当存在时)和D(当存在时)形成共聚物。
本发明还提供具有通过如上所述方法获得的亲水性涂层的基材。
本发明还提供通过上述方法获得的设备。
应指出如上所述的和这里所述的本发明的所有方面都适用于本发明的基材和本发明的方法。
本发明的亲水性涂层可通过使用包括组分A和B和任选地组分C和D,和自由基引发剂的溶液(本文称为聚合溶液)接触基材表面来形成。优选地,反应溶剂是极性溶剂，例如醇(例如甲醇,乙醇,丙醇或异丙醇),THF或DMF,或任意上述溶剂的水性溶液。因此,在一种实施方式中聚合溶剂选自甲醇,乙醇,丙醇,异丙醇,THF或DMF。在另一种实施方式中,溶剂选自乙醇,丙醇或异丙醇,或它们的水性溶液。在一个实施方式中，溶剂是乙醇。在其他实施方式中,溶剂是水自身。因此,本发明的涂层可使用3类或2类溶剂来制备，避免使用在描述残留溶剂的USP章中列为1类的有机溶剂。优选地,本发明的涂层可仅使用3类溶剂来制备，由此避免使用列为2类和1类的有机溶剂，由此规避来从最终亲水性涂层去除痕量残留溶剂的进一步纯化步骤。
本发明的方法导致形成亲水性涂层，其共价地连接到基材表面。共价地连接通过基材表面的基团以及组分A,B和C(当存在时)上的烯基和/或炔基和与组分D的官能团(当存在时)之间的反应来实现。本发明的亲水性涂层由组分A,B和任选地C和D的自由基聚合(本文称为自由基聚合)形成，以形成共价地连接到表面的共聚物。在一种实施方式中,自由基聚合通过使用有时称为“NorrishII型”或“II型”自由基引发剂的自由基引发剂(本文称为自由基引发剂)从包括可提取的氢原子的表面(其可为基材表面自身或包括可提取的氢原子的聚合物表面底漆涂层)提取氢原子来引发。在另一种实施方式中,自由基聚合通过在本体中形成自由基来引发，其中自由基与在本体中和在表面处的可聚合的基团反应。用于这种过程的引发剂是热引发剂和/或自由基引发剂。这些自由基引发剂有时称为“NorrishI类”或“I类”自由基引发剂。
自由基引发剂(“自由基引发剂”)是容易重排/分解以形成自由基物质(引发物质)的分子,其进而与组分A,B和(任选的)C和D(实施方式(i))或基材表面上的反应性基团(实施方式(ii))反应以形成其它自由基物质。这两个步骤统称为引发。在自由基聚合反应中,通过引发物质形成的自由基物质进一步在组分A,B和(任选地)C和D的链增加反应中进行反应。
光引发剂是当暴露于UV或可见光时形成自由基的化合物。基于自由基形成的机理，光引发剂通常分为两类：在辐射时I类光引发剂经历单摩尔键裂解以形成自由基。II类光引发剂经历双摩尔反应，其中激发状态的光引发剂与第二分子(共引发剂,通常是H-供体)相互作用来通过氢提取机理产生自由基。后续的聚合通常通过由共引发剂产生的自由基来引发。I类和II类UV光引发剂都是可用的。但是,可见光光引发剂几乎排他地属于II类光引发剂。
合适的UV光引发剂包括二苯甲酮、氧杂蒽酮(xanthone)、噻吨酮、苯偶姻醚、苄基缩酮、α-二烷氧基乙酰苯酮、α-羟基烷基苯酮、α-氨基烷基苯酮和酰基膦氧化物。更详细的讨论见下文标题为“能从表面提取氢原子的自由基引发剂”的部分。
一旦待涂覆的表面接触聚合溶液,可通过用于所用的特定引发剂的任意合适的方式来引发聚合。例如,当自由基引发剂是光引发剂时，通过将聚合溶液暴露于UV光来引发聚合。当将UV光用于引发聚合时,可使用任意合适的UV光源,例如提供UV-A和/或UV-B和/或UV-C辐射的富先(Fusion)UV-灯或奥力尔(Oriel)UV-灯。如果使用热引发剂，可通过任意合适的装置例如烘箱或加热元件来提供热量。当使用光引发剂来引发聚合时,优选地在室温下进行反应。
为了规避可导致不充分固化的氧抑制问题，可使用惰性固化条件。
在一种实施方式中,聚合在惰性气氛中进行，例如在氩气气氛下聚合,例如在氮气气氛下聚合。
在另一种实施方式中,聚合之前可向聚合溶液鼓入惰性气体，来增加聚合动力学和改善固化。可向聚合溶液鼓入例如氩气气体或氮气气体。
实施方式(i)
在第一实施方式中,基材表面和亲水性涂层之间的共价连接通过基材表面上的表面结合的自由基与亲水性涂层的组分的反应来形成,其中表面结合的自由基通过从基材表面提取氢原子来形成。
如图1所示，在该实施方式中，当在液相中的自由基引发剂接触表面从基材表面提取氢原子以形成表面结合的自由基时引发聚合。表面结合的自由基与组分A,B和C和D(当存在且能进行这种反应时–图1只显示组分A和B)的至少一种反应，从而把共聚物共价地连接到表面。共聚物可通过所有的组分A,B和C和D(当存在时)(或至少通过之前存在作为组分A或组分B或组分C或组分D(当存在时)的共聚物的组分)共价地连接到表面。各组分的相对量将在一定程度上决定通过组分和/或组分B和/或组分C和/或组分D(当存在时)形成的共价连接键的比例。但是,哪种组分优先与表面结合的自由基反应也通过组分的相对活性来决定，其通过组分上的烯基和/或炔基功能团的活性来决定。如果组分A和B(和C和D当存在和能进行这种反应时)的比例相同，那么预期具有最多反应性烯基或炔基的组分将优先与表面结合的自由基反应。
优选地,组分A,B,C和D(当存在和能进行反应时)的烯基和/或炔基以基本上类似的速率与表面结合的自由基反应。因此,通过组分A,B,C和D(当存在和能进行反应时)或至少通过之前存在作为组分A或组分B或组分C或组分D(当存在和能进行反应时)的共聚物的组分连接到表面的共聚物的比例与聚合溶液中存在的各组分的比例直接相关。例如,当组分A是丙烯酸和组分B是双丙烯酸酯-功能化PEG时,各组分上的烯基将以基本上类似的速率与表面结合的自由基反应，共聚物同时通过组分A和B结合到表面。
因此,在一种实施方式中,本发明提供一种形成共价地连接到基材表面亲水性涂层的方法,基材具有包括可提取的氢原子的表面；其中所述方法包括下述步骤:
(a)使用包括组分A和B,任选的组分C,任选的组分D以及能从表面提取氢原子以形成表面结合的自由基的自由基引发剂的混合物接触表面；其中
组分A包括下述和合适地由下述组成：一种或多种C2-C16亲水性单体，其分别包含一个或多个烯基和/或炔基；
组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或多种亲水性聚合物，其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基；
组分C,当存在时,包括下述和合适地由下述组成：一种或多种有益试剂，其分别包含一个或多个(例如一个)烯基或炔基；和
组分D,当存在时,包括下述和合适地由下述组成：一种或多种低分子量交联剂，其分别包含两个或更多个官能团，所述官能团独立地选自巯基、烯基和炔基；
和
(b)引发涉及组分A,B和C(当存在时)的烯基和/或炔基和涉及组分D(当存在时)的官能团的自由基聚合，以形成组分A、组分B和任选的组分C和D的交联的共聚物；其中所述共聚物通过表面结合的自由基的反应共价地连接到表面；和
(c)任选地将组分E结合进入亲水性涂层，该组分E包括下述和合适地由下述组成：一种或多种有益试剂,其中组分E不与组分A,B,C(当存在时)和D(当存在时)形成共聚物。
如上所述,在该实施方式中，需要具有包括可提取的氢原子的表面的基材。
“可提取的氢原子”定义为共价结合的氢原子，其可通过实体提取或去除且处于激发状态，由此在之前共价结合到氢原子的原子处形成自由基(至少初始时)。可提取的氢原子通常是那些当提取时留下稳定化自由基的那些。自由基稳定性取决于多种因素，包括包含自由基的原子的性质(例如,它的杂化),邻近自由基的原子的性质(例如,允许自由基离域的不饱和)和立体异构限制，其可妨碍自由基中心进一步反应。
具有包括可提取的氢原子的表面的基材可具有“包括可提取的氢原子的固有表面”，指制成基材表面(在任何涂层过程之前)的材料包括可提取的氢原子。因此,在一种实施方式中,基材表面自身包括可提取的氢原子(如本文所使用)。具有包括可提取的氢原子的固有表面的基材由具有可提取的氢原子的基材材料形成(或至少部分表面由具有可提取的氢原子的基材材料形成)。可改性来携带可提取的氢原子和/或具有包括可提取的氢原子的固有表面的基材材料的示例包括但不限于聚烯烃,聚酯,聚氨酯,聚酰胺,聚醚嵌段酰胺,聚酰亚胺,聚碳酸酯,聚苯硫醚,聚苯醚,聚醚,硅酮,聚碳酸酯,聚甲基丙烯酸羟基乙基酯(polyhydroxyethylmethacrylate),聚乙烯基吡咯烷酮,聚乙烯醇,橡胶,硅酮橡胶,聚羟基酸,聚烯丙胺,聚烯丙醇,聚丙烯酰胺,和聚丙烯酸,苯乙烯系聚合物,聚四氟乙烯和它们的共聚物,它们的衍生物和它们的混合物。这些类型中的一些可同时以热固性或热塑性聚合物的形式获得。如本文所使用，术语“共聚物”用于指由两种或更多种单体例如2,3,4,5等等形成的任何聚合物。还可使用生物再吸收物，例如聚(D,L-丙交酯)和聚乙交酯和它们的共聚物。可用的聚酰胺包括，但不限于：尼龙(nylon)12、尼龙11、尼龙9、尼龙6/9、和尼龙6/6。这些材料的共聚物的例子包括聚醚嵌段酰胺，可从北美费城艾弗阿托科密公司(ElfAtochem)购买，商标为普芭斯另一合适的共聚物是聚醚酯酰胺(polyetheresteramide)。合适的聚酯共聚物，包括例如聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚酯醚以及聚酯弹性体共聚物，例如可从美国威尔明顿(Wilmington)杜邦(DuPont)公司购买的那些，商标为海特尔(HYTREL.RTM)。嵌段共聚物弹性体如那些包括由丁二烯、异丙烯、乙烯/丁烯、乙烯/丙烯形成的苯乙烯端部嵌段和中部嵌段的那些共聚物等可在本文中使用。其他苯乙烯嵌段共聚物包括丙烯腈－苯乙烯和丙烯腈－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物。此外，本文还可使用这样的嵌段共聚物，尤其是嵌段共聚物热塑性弹性体：其中该嵌段共聚物由聚酯或聚酰胺硬链段以及聚醚软链段组成。其它可用的基材是聚苯乙烯,聚甲基丙烯酸(甲)酯,聚丙烯腈,聚(醋酸乙烯酯),聚(乙烯醇),含氯聚合物例如聚氯乙烯,聚甲醛,聚碳酸酯,聚酰胺,聚酰亚胺,聚氨酯,酚醛树脂,氨基环氧树脂,聚酯,硅酮,纤维素基塑料,和橡胶状塑料。
可使用这些材料的组合，进行或不进行交联。
聚合物基材可任选地与填料和/或着色剂共混。因此合适的基材包括颜料化的材料例如颜料化的聚合物材料。
在一种实施方式中,所述携带可提取的氢原子的生物相容的材料是聚醚-嵌段-酰胺,例如
在另一种实施方式中,材料是蛋白质,例如丝或羊毛,琼脂,或藻酸盐。此外，某些金属和陶瓷可进行改性来携带可提取的氢原子,它们也可用作本发明的基材。合适的金属包括但不限于生物相容的金属、钛、不锈钢、高氮不锈钢、金、银、铑、锌、铂、铷、铜和镁，及其组合。合适的合金包括钴-铬合金例如L-605,MP35N,埃吉罗(Elgiloy),镍-钛合金(例如镍钛诺(Nitinol)),钽，和铌合金,例如Nb-1％Zr,和其它。陶瓷基材可包括但不限于,硅酮氧化物、铝氧化物、氧化铝、二氧化硅、羟基磷灰石(hydroxyapapitite)、玻璃、钙氧化物、聚硅烷醇(polysilanols)和磷氧化物。
在一个实施方式中，所述生物相容性金属是镍-钛合金，如镍钛诺(Nitinol)。
在另一种实施方式中,可进行改性来携带可提取的氢原子和/或具有包括可提取的氢原子的固有表面的基材包括但不限于氟化聚合物例如含氟聚合物,例如膨胀聚四氟乙烯(ePTFE),聚四氟乙烯(PTFE),氟化乙烯-丙烯(FEP),全氟碳共聚物,例如四氟乙烯全氟烷基乙烯基醚(TFE/PAVE)共聚物,四氟乙烯(TFE)和全氟甲基乙烯基醚(PMVE)的共聚物,以及上述的组合且在聚合物链之间进行或不进行交联,膨胀聚乙烯,聚氯乙烯,聚氨酯,硅酮,聚乙烯,聚丙烯,聚氨酯,聚乙醇酸,聚酯,聚酰胺,弹性体和它们的混合物、共混物和它们的共聚物或衍生物。
或者,可使用包括可提取的氢原子的聚合物表面涂层涂覆基材。因此,在替代实施方式中,基材表面包括可提取的氢原子的聚合物表面涂层。包括可提取的氢原子的聚合物表面涂层在本文也称为“包括可提取的氢原子的聚合物表面底漆(priming)涂层”或称为“{包括可提取的氢原子的具体聚合物}表面底漆涂层”,表明本发明的亲水性涂层施涂在包括可提取的氢原子的聚合物表面涂层之上。施涂包括可提取的氢原子的聚合物可导致更加均匀地施涂后续的组分A,B和任选的C和D的共聚物涂层。从管理角度来看，具有足够粘附性的均匀涂层是理想的，其中可能需要特定的涂层均匀性来满足性能规格。此外，从管理角度来看，底漆层和基材之间的强粘附是理想的，因为这将防止脱层和颗粒化。
在该实施方式中,优选地待涂覆的基材不具有包括可提取的氢原子的固有表面或不具有足够量的可提取的氢原子,因此聚合物表面底漆涂层提供所需的包括可提取的氢原子的表面。但是,具有包括可提取的氢原子的固有表面的基材也可具有包括可提取的氢原子的聚合物表面底漆涂层。因此,在其他实施方式中,使用包括可提取的氢原子的聚合物表面底漆涂层涂覆具有包括可提取的氢原子的表面的基材。这具有下述额外的益处：提供表面上更均匀分布的可提取的氢原子。
在该实施方式的至少一些方面中,施涂亲水性涂层是不取决于基材的,即只要至少部分的基材可使用包括可提取的氢原子的聚合物表面涂层进行涂覆,那么(原则上)可为该部分的基材提供亲水性涂层。因此,在该实施方式中,在施涂亲水性涂层之前无需评估基材表面上可提取的氢原子的数量和种类-聚合物表面涂层提供所需的可提取的氢原子。
具有包括可提取的氢原子的聚合物表面底漆涂层的基材优选地通过在聚合条件下使基材表面接触合适的单体来制备。包括可提取的氢原子的聚合物的示例包括含儿茶酚(catechol)官能团和/或醌官能团和/或半醌官能团的聚合物。在一种实施方式中，包括可提取的氢原子的聚合物选自下组：包括儿茶酚官能团的聚合物,包括醌-官能团的聚合物,和包括半醌官能团的聚合物。
在一种实施方式中,包括可提取的氢原子的聚合物包括儿茶酚官能团,其中所述儿茶酚官能团如通式(III)所示:
其中,Ra,Rb,Rc和Rd的至少一种连接到聚合物，其余的Ra,Rb,Rc或Rd优选地是H。
在一种实施方式中,包括可提取的氢原子的聚合物包括半醌官能团,其中所述半醌官能团如通式(IVa)或通式(IVb)所示:
其中,Ra,Rb,Rc和Rd中的至少一种连接到聚合物，其余Ra,Rb,Rc或Rd优选地是H。
在一种实施方式中,包括可提取的氢原子的聚合物包括醌官能团,其中所述醌官能团如通式(Va)或通式(Vb)所示:
其中,Ra,Rb,Rc和Rd中的至少一种连接到聚合物，其余Ra,Rb,Rc或Rd优选地是H。
在一种实施方式中,包括可提取的氢原子的聚合物包括儿茶酚官能团通式(III)和/或半醌官能团通式(IVa)和/或通式(IVb)和/或醌官能团通式(Va)和/或(Vb)。
聚多巴胺
在一种实施方式中,包括可提取的氢原子的聚合物是聚多巴胺(polydopamine)。聚多巴胺是包括儿茶酚官能团的聚合物的示例。在另一种实施方式中,包括可提取的氢原子的聚合物包括聚多巴胺。如在本发明的背景部分所讨论,聚多巴胺通过单体多巴胺的聚合而形成。聚多巴胺的精确结构尚未熟知，提出了几种结构，如图3所示。
多巴胺的聚合在氧化条件下进行,只需暴露于空气(即氧气)就足以引发聚合。通常认为多巴胺的初始氧化在儿茶酚部分上进行,其随后与另一多巴胺分子反应,或可经历分子间环化反应(通过侧接伯胺)以形成含氮双环。聚多巴胺的结构A(如WO2010/006196所述)揭示聚多巴胺由重复的5,6-二羟基-3H-吲哚单元组成,通过位置4和7进行交联。结构B(如赵(Zhao)等所述，Polym.Chem.,2010,1,1430-1433)揭示类似的聚合物，但使用5,6-二羟基二氢吲哚单元替换每隔一个的5,6-二羟基-3H-吲哚单元。结构C是本发明的发明人提出的，作为聚多巴胺的另一种可能的结构,其同样类似于结构A,但用未环化的多巴胺分子替代每隔一个的5,6-二羟基-3H-吲哚单元。因此，聚多巴胺的这种结构包括伯胺官能团。结构D(见康(Kang)等《朗格缪尔(Langmuir)》,2009,25,9656-9659)也由本发明的发明人提出，且揭示在五元氮环处的多巴胺分子之间以及儿茶酚环之间的连接。该结构也揭示聚合物结构中存在醌环和儿茶酚环。最后,结构E(见德类尔(Dreyer)等，《朗格缪尔(Langmuir)》,2012,28,6428-6435)显示了完全不同的结构，其中聚多巴胺不是共价聚合物而是单体的超分子聚集体,主要由5,6-二羟基二氢吲哚和其二酮衍生物组成。
应指出在本发明的语境中,聚多巴胺结构表示对于实施本发明的方法和涂层不重要,上述讨论只用于背景参考。
在一方面中,本发明提供包含第一涂层和第二涂层的基材,其中第一涂层是聚多巴胺表面底漆涂层和第二涂层是包括组分A和B,和任选的组分C和D的交联的共聚物的亲水性涂层；其中
组分A包括下述和合适地由下述组成：一种或多种C2-C16亲水性单体，其分别包含一个或多个烯基和/或炔基；
组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或多种亲水性聚合物，其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基；
组分C,当存在时,包括下述和合适地由下述组成：一种或多种有益试剂，其分别包含一个或多个(例如一个)烯基或炔基；和
组分D,当存在时,包括下述和合适地由下述组成：一种或多种低分子量交联剂，其分别包含两个或更多个官能团，所述官能团独立地选自巯基、烯基和炔基；
其中所述交联的共聚物由涉及组分A,B和C(当存在时)的烯基和/或炔基以及涉及组分D(当存在时)的官能团的自由基聚合来形成；
其中所述亲水性涂层任选地包括组分E，该组分E包括下述和合适地由下述组成：一种或多种有益试剂,其中组分E不与组分A,B,C(当存在时)和D(当存在时)形成共聚物；
和其中第二涂层共价地连接到第一涂层。
应概括地指出“包含第一涂层和第二涂层……的基材”不应理解为“由第一涂层和第二涂层……组成的基材”–可在施涂第一涂层之前把一个或多个附加涂层施涂到基材，和/或在施加第二涂层之后把一个或多个附加涂层施涂到基材。例如,在上述的本发明的方面中，可在基材和聚多巴胺表面底漆涂层之间存在一个或多个附加涂层,和/或可将一个或多个附加涂层施加到第二(亲水性)涂层顶部上。
如本文所使用，“聚多巴胺”优选地通过多巴胺和/或多巴胺类似物的聚合来形成。优选地,聚多巴胺通过多巴胺的聚合来形成。多巴胺类似物包括涉及生物化学路径与多巴胺相同或相似的分子和结构类似于多巴胺的那些,包括酪氨酸的氧化衍生物。在一种实施方式中,多巴胺类似物是通式(II)的化合物,其中R1-R9中的一个或多个不是H:
在另一种实施方式中,多巴胺类似物是通式(II)的化合物,其中R1-R9独立地选自下组:H,C1-C8烷基,C2-C8烯基,C2-C8炔基,-OH,-CO2H,-C(O)C1-C8烷基,-C(O)C2-C8烯基,-C(O)C2-C8炔基。优选地,通式(II)的化合物包括至少一个可提取的氢原子。
天然存在的多巴胺类似物包括:
去甲肾上腺素，肾上腺素和L-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)。
用于制备聚多巴胺涂层的方法
如上所述,在水性碱性溶液中的多巴胺暴露于空气(即氧气)时将聚合以形成聚多巴胺，无需使用其它反应物。但是,可通过把氧化剂添加到含多巴胺的溶液来增加聚合速率。合适的氧化剂包括但不限于过硫酸铵和过硫酸钠。因此,在一种实施方式中,通过使基材表面接触包括氧化剂和多巴胺和/或多巴胺类似物的混合物来形成聚多巴胺表面涂层。
此外，观察到多巴胺在碱性水性溶液中的聚合更快,大概是因为儿茶酚羟基氧化时的去质子化和活化。但是,如在实施例1.8所述,本发明的发明人优选地发现在合理的时间框架内，在中性或甚至酸性pH下时使用氧化剂允许多巴胺的聚合以受控的方式进行。合适的氧化剂包括过硫酸铵和过硫酸钠。
因此,在一种实施方式中,在pH4-10例如pH7下，通过使基材表面接触包括氧化剂和多巴胺和/或多巴胺类似物的混合物来形成聚多巴胺表面涂层。在另一种实施方式中,在pH<7例如pH4-7下形成聚多巴胺表面涂层。在其他实施方式中,在pH5-6.9例如5.5-6.5下形成聚多巴胺表面涂层。多巴胺和/或多巴胺类似物溶液的pH可使用任意合适的酸或碱分别例如HCl或NaOH来调节。
在酸性或中性条件而不是现有技术的碱性条件下使用聚多巴胺表面涂层涂覆基材，有利地使得对碱敏感的基材可被本发明的亲水性涂层涂覆。但是,本发明的发明人发现在酸性或中性条件(即pH<7)多巴胺(或多巴胺类似物)的聚合具有额外的益处，大大减少在本体中和在聚多巴胺涂层表面上形成的聚多巴胺颗粒或聚集体的沉淀。
基于实施例所述的结果,发明人总结出pH值约为6时是最佳的，用于实现方便的多巴胺聚合时间来实现在颗粒化没有进行到显著的程度之前具有足够厚度的涂层。尽管聚合反应在更酸性pH下更缓慢,发明人观察到因为更慢的动力学和对于给定聚合时间最小化了聚多巴胺颗粒和聚集体的沉淀，反应是更受控的。如本发明的背景所述,在某些应用中涂层表面上的颗粒化可能是个问题。此外，如实施例所述,和如韦(Wei)等Polym.Chem.,2010,1,1430–1433的发现所证实,在氧化条件下酸性pH更慢的聚合制备的涂层至少与在更快的碱性条件下聚合观察到的那些一样均匀。在氧化条件下酸性pH下制备的涂层是更加可重复的，因为延长了聚多巴胺发生颗粒化的加工时间。这对于制造而言是优选地。
氧化剂的量影响聚合速率和还可影响颗粒化的量,如实施例1.9所示和如实施例1a所述。在实施例中，溶液中多巴胺的量为1g/L-5g/L和溶液中APS的量为0.6g/L-3g/L。在一种实施方式中,使用1g/L多巴胺和0.6g/LAPS，对于可接受的反应速率，颗粒化看起来较低。可通过增加多巴胺和/或APS浓度来增加聚合速率。多巴胺或类似物的浓度通常可为0.5-10g/L，APS的浓度通常可为0.1-5g/L。本领域普通技术人员可调节溶液中多巴胺的浓度和氧化剂的浓度，从而优化聚合反应的动力学。
可在水性溶液或水性/有机混合物例如水与甲醇,乙醇,丙醇和/或异丙醇的混合物中进行多巴胺的聚合。
溶液的pH可通过缓冲液来控制，参见例如http://www.sigmaaldrich.com/life-science/core-bioreagents/biological-buffers/learning-center/buffer-reference-center.html。
如实施例1和1a所述,发现MES缓冲液是合适的。其它可能的缓冲液包括ACES,PIPES,MOPSO,双三羟基甲氨基丙烷(Bis-Trispropane),BES,MOPS,TES和HEPES。
形成聚多巴胺涂层所需的时间会变化，这取决于所用的具体反应条件。例如,添加氧化剂可加速聚合,或允许使用中性或甚至酸性pH。聚多巴胺涂层优选地在用于高效制造可行的时间段内形成。例如,所需的聚多巴胺覆盖可在24小时,12小时,6小时,5小时,4小时,3小时,2小时,1小时或30分钟之内形成。作为基本原则，聚合时间越常,形成的聚多巴胺涂层越厚。但是,在一定聚合时间段之后,聚多巴胺将以颗粒形式从溶液沉淀出来，导致如上所述的各种问题。因此,用于多巴胺聚合的最佳时间足够长来获得足够的聚多巴胺覆盖,但没有长到允许在溶液中形成不受控的颗粒聚多巴胺。优选地,聚合时间不长于24小时,例如最高达12小时,6小时,5小时,4小时,3小时,2小时,1小时或30分钟。
优选地,聚多巴胺涂层的厚度是5-100nm,例如是10-50nm。
优选地聚多巴胺涂层在室温下形成，但聚合可在更高/更低的温度下实施。
用于在各种基材上形成聚多巴胺涂层的详细方法见实施例1.1到1.13，最佳的步骤见实施例1.11。
使用电气电荷(电压)形成聚多巴胺的可能的替代方法参见康(Kang)等，《德国应用化学(AngewandteChemie)》,2012,卷124,pp1-5。
能从表面提取氢原子的自由基引发剂
根据一种实施方式,组分A,B和任选的C和D的聚合通过从基材表面提取氢原子的自由基引发剂来引发,从而产生表面结合的自由基。表面结合的自由基是结合到或受限到已经被提取氢原子的表面的自由基。表面结合的自由基随后与组分A,B和任选的C和D中的至少一种反应以形成共价结合到表面的相关组分的共聚物。
优选地在聚合反应之前和之后，自由基引发剂没有共价结合到包括可提取的氢原子的表面。
除了二苯甲酮以外基于二苯甲酮的II类光引发剂包括但不限于,二苯甲酮-3,3’-4,4’-四羧酸二酐,4-苯基二苯甲酮(4-benzoylbiphenyl),4,4’-双(二乙基氨基)二苯甲酮,4,4′-双[2-(1-丙烯基)苯氧基]二苯甲酮,4-(二乙基氨基)二苯甲酮,4,4′-二羟基二苯甲酮,4-(二甲基氨基)二苯甲酮,3,4-二甲基二苯甲酮,3-羟基二苯甲酮,4-羟基二苯甲酮,2-甲基二苯甲酮,3-甲基二苯甲酮,4-甲基二苯甲酮,苯甲酰甲酸甲酯和米氏酮(Michler’sketone)。可用的其它合适的二苯甲酮商标为Omnipol，可购自IGM树脂公司。有时本文将上述物质称为二苯甲酮衍生物。
基于氧杂蒽酮的合适的II类光引发剂包括但不限于:9-呫吨酮(xanthenone),1-羟基-3,7-二甲氧基氧杂蒽酮,1-羟基-3,5-二甲氧基氧杂蒽酮,1-羟基-3,5,6,7-四甲氧基氧杂蒽酮,1-羟基-3,5,6,7,8-五甲氧基氧杂蒽酮,1-羟基-3,7,8-三甲氧基氧杂蒽酮和2-苯甲酰基氧杂蒽酮。
基于噻吨酮的合适的II类光引发剂包括但不限于:1-氯-4-丙氧基-9H-噻吨-9-酮,2-氯代噻吨-9-酮,2,4-二乙基-9H-噻吨-9-酮,异丙基-9H-噻吨-9-酮,10-甲基吩噻嗪(methylphenothiazine)和噻吨-9-酮。可用的其它合适的噻吨酮商标为Omnipol，可购自IGM树脂公司。有时本文将上述物质称为噻吨酮衍生物。
其它可能合适的光引发剂包括但不限于：蒽醌-2-磺酸钠盐单水合物,2-叔-丁基蒽醌,樟脑醌,二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)膦氧化物,9,10-菲醌和苯基二(2,4,6-三甲基苯甲酰基)膦氧化物。
可能合适的阳离子光引发剂包括但不限于：双(4-叔-丁基苯基)碘鎓全氟-1-丁烷磺酸酯,双(4-叔-丁基苯基)碘鎓对甲苯磺酸酯,双(4-叔-丁基苯基)碘鎓三氟甲磺酸酯,叔丁氧羰基(boc)-甲氧基苯基二苯基锍三氟甲磺酸酯,(4-溴代苯基)二苯基锍三氟甲磺酸酯,(叔-丁氧基羰基甲氧基萘基)-二苯基锍三氟甲磺酸酯,(4-叔-丁基苯基)二苯基锍三氟甲磺酸酯,二苯基碘鎓9,10-二甲氧基蒽-2-磺酸酯,二苯基碘鎓六氟磷酸酯,二苯基碘鎓硝酸酯,二苯基碘鎓全氟-1-丁烷磺酸酯,二苯基碘鎓对甲苯磺酸酯,二苯基碘鎓三氟甲磺酸酯,(4-氟代苯基)二苯基锍三氟甲磺酸酯,(4-甲氧基苯基)二苯基锍三氟甲磺酸酯,2-(4-甲氧基苯乙烯基)-4,6-双(三氯甲基)-1,3,5-三嗪,(4-甲基苯基)二苯基锍三氟甲磺酸酯,(4-甲基苯硫基)甲基苯基锍三氟甲磺酸酯,1-萘基二苯基锍三氟甲磺酸酯,(4-苯氧基苯基)二苯基锍三氟甲磺酸酯,(4-苯基苯硫基)二苯基锍三氟甲磺酸酯,三芳基锍六氟锑酸酯盐，其以50重量％混合在碳酸亚丙酯中,三芳基锍六氟磷酸酯盐，其以50％混合在碳酸亚丙酯中,三苯基锍全氟-1-丁烷磺酸酯,三苯基锍三氟甲磺酸酯,三(4-叔-丁基苯基)锍全氟-1-丁烷磺酸酯和三(4-叔-丁基苯基)锍三氟甲磺酸酯。
在一种实施方式中,自由基引发剂选自下组：二苯甲酮及其衍生物，氧杂蒽酮及其衍生物。
二苯甲酮
在一种实施方式中,引发剂是二苯甲酮。二苯甲酮是广泛使用的II类光引发剂，特别是和胺一起，因为其具有高的氢提取/质子转移量子效率。使用二苯甲酮的光引发聚合的代表性反应方案如下文的方案1所示。
方案1
如方案1所示,当暴露于UV光时，形成三重激发态的二苯甲酮，其可从另一分子(共引发剂)提取氢以形成羰游离基([Ph2C˙-OH])和共引发剂自由基(R˙)。通常，因为空间位阻和不配对电子的离域，羰游离基对于乙烯基(或不饱和)单体反应性不是非常高。因此，共引发剂自由基通常引发聚合。在本发明的语境中,R-H表示基材，其具有包括可提取的氢原子的表面。因此,三重激发态的二苯甲酮从所述表面提取氢原子,在基材表面上形成表面结合的自由基。表面结合的自由基随后与组分A,B和任选的C和/或D(方案1中的“单体”)中的至少一种反应以形成组分A,B和任选的C和/或D的共聚物,其共价结合到基材表面(方案1中的“聚合物”)。方案1所表示的使用二苯甲酮作为自由基引发剂，等价地适用于其它自由基引发剂。优选地,自由基引发剂是II类引发剂。
在本发明的方法中,从待涂覆的基材表面提取氢原子，由此形成表面结合的自由基。该自由基随后与组分A,B,C(当存在时)和D(当存在时)的至少一种反应以形成表面和涂层之间的共价连接的点。这样,聚合溶液中存在的自由基引发剂的量可影响表面和整体覆盖涂层之间的共价键的量,结果可影响最终亲水性涂层的耐久性和润滑性。
如实施例2所述,进行了实验来测量乙醇中不同浓度二苯甲酮的吸收。如实施例2所详细讨论,发明人发现二苯甲酮的浓度优选地为至少1毫摩尔/升，从而二苯甲酮有效地呈现其氢提取性质。浓度是在溶液中测定的。固化之前，据信蒸发溶剂之后在表面处的二苯甲酮的实际浓度高于1毫摩尔/升。
但是，它不符合以下规则：反复地增加聚合溶液中的二苯甲酮的量连续地增强最终亲水性涂层的性质。因为它的两个芳环，二苯甲酮是非常疏水性的，在水中溶解度低劣。如果二苯甲酮的浓度过高，则这将导致副反应例如自由基-自由基终止,包括临时的二苯甲酮自由基与表面结合的自由基的反应,得到共价地结合到基材表面的二苯基甲醇。这导致在最终涂层表面上的疏水区域，降低其亲水性特征(通过降低其吸附水的能力)和润滑性。使用高浓度二苯甲酮的其它不足是增加低分子量可提取物的量。因此,聚合混合物中二苯甲酮的上限优选地为约0.5-5重量％。在一种实施方式中,二苯甲酮的浓度是0.1-100mM。
本发明的该实施方式的各方面如图4示意性地显示。
自由基引发剂的组合
可通过使用多于一种自由基引发剂引发聚合来增强自由基聚合。在一种实施方式中,步骤(a)的自由基引发剂是两种或更多种自由基引发剂特别是两种或更多种UV光引发剂的混合物。在一种实施方式中,步骤(a)的自由基引发剂是选自下组的两种或更多种UV光引发剂的混合物：二苯甲酮、氧杂蒽酮、噻吨酮、苯偶姻醚、苄基缩酮、α-二烷氧基乙酰苯酮、α-羟基烷基苯酮、α-氨基烷基苯酮和酰基膦氧化物。在一种实施方式中,步骤(a)的自由基引发剂是二苯甲酮和/或其衍生物和噻吨酮和/或其衍生物的混合物。优选地步骤(a)的自由基引发剂是二苯甲酮和噻吨酮的混合物。
各UV光引发剂吸收特定波长的UV辐射,这导致不吸收某些波长的UV辐射。可通过添加第二UV光引发剂来增强自由基引发的效率，所述第二UV光引发剂在第一UV引发剂不吸收的波长吸收UV辐射。这如用于二苯甲酮和噻吨酮的图12所示，其显示就这方面而言这两种光引发剂怎样进行互补。
二苯甲酮可与二苯甲酮的衍生物组合在一起使用，例如为了提供具有更均匀的辐射光谱覆盖的组合。
通过在实施例中描述的方法制备使用根据该实施方式(i)的本发明的涂层涂覆的基材。
实施方式(ii)
在第二种实施方式中,基材表面上的反应性基团与组分A和B和任选的组分C和D的至少一种反应，从而在由在液相中形成并接触表面的自由基引发的过程中将共聚物共价地结合到表面。
如图2所示,在该实施方式,在基材表面上的可聚合的官能团和组分A,B和C(当存在时)上的烯基和/或炔基和组分D(当存在时)的官能团之间引发聚合,得到组分A,B和任选的C和/或D的共聚物，其共价地连接到基材表面(图2只显示了基材表面上的烯基,和组分A和B)。实施时，基材表面上的可聚合的官能团用作共价地连接共聚物的锚固基团。合适的基材表面上的官能团包括烯基,炔基和巯基。
因此,在另一种实施方式中,本发明提供形成共价地连接到基材表面的亲水性涂层的方法,基材具有包括可聚合的官能团的表面,其中所述方法包括下述步骤:
(a)使用液相混合物接触表面，该液相混合物包括组分A和B,任选的组分C,任选的组分D和自由基引发剂；所述自由基引发剂能在液相中形成自由基,其中
组分A包括下述和合适地由下述组成：一种或多种C2-C16亲水性单体，其分别包含一个或多个烯基和/或炔基；
组分B包括下述和合适地由下述组成：一种或多种亲水性聚合物，其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基；
组分C,当存在时,包括下述和合适地由下述组成：一种或多种有益试剂，其分别包含一个或多个(例如一个)烯基或炔基；和
组分D,当存在时,包括下述和合适地由下述组成：一种或多种低分子量交联剂，其分别包含独立地选自巯基,烯基和炔基的两个或更多个官能团；
和
(b)引发涉及组分A,B和C(当存在时)的烯基和/或炔基、涉及基材表面上的可聚合的官能团和涉及组分D(当存在时)的官能团的自由基聚合，从而形成组分A,组分B,和任选的组分C和D的交联的共聚物；其中所述共聚物共价地连接到表面；和
(c)任选地将组分E结合进入亲水性涂层，该组分E包括下述和合适地由下述组成：一种或多种有益试剂,其中组分E不与组分A,B,C(当存在时)和D(当存在时)形成共聚物。
如上所述,当表面包括可用于共价地连接共聚物的锚固基团的基团时，避免了表面处具有可提取的氢原子的要求。例如,表面可包括能参与聚合反应的烯基和/或炔基或巯基。在一种实施方式中,表面是聚多巴胺表面，其中使用烯基和/或炔基或巯基对聚多巴胺进行功能化。这种聚多巴胺表面可通过下述来制备：聚合多巴胺和多巴胺类似物，其包括至少一定比例的烯基和/或炔基或巯基功能化多巴胺(或类似物)。优选地,合成的多巴胺类似物通过功能化多巴胺的伯胺来形成。
多巴胺类似物的示例如下所示：
N-(3，4-二羟基苯乙基)丙烯酰胺
N-(3，4-二羟基苯乙基)-2-巯基乙酰胺，和
N-(3，4-二羟基苯乙基)戊-4-炔酰胺。
这种多巴胺类似物可使用如上针对实施方式(ii)所述的制备聚多巴胺涂层的方法进行聚合。
能在液相中形成自由基的自由基引发剂
能在液相中形成自由基的自由基引发剂包括光引发剂(I类和II类自由基引发剂)和热引发剂。
I类自由基引发剂的示例包括基于苯偶酰、苯偶姻和乙酰苯酮的光引发剂。基于苯偶酰和苯偶姻的光引发剂包括但不限于:苯偶姻、苯偶姻乙基醚、苯偶姻甲基醚、4,4′-二甲氧基苯偶姻和4,4′-二甲基苯偶酰。
基于乙酰苯酮的光引发剂包括但不限于:2-苄基-2-(二甲基氨基)-4′-吗啉代丁酰苯,3,6-双(2-甲基-2-吗啉代丙酰基)-9-辛基咔唑,4′-叔-丁基-2′,6′-二甲基乙酰苯,2,2-二乙氧基乙酰苯,2,2-二甲氧基-2-苯基乙酰苯,二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)膦氧化物/2-羟基-2-甲基苯丙酮,4′-乙氧基乙酰苯,3′-羟基乙酰苯,4′-羟基乙酰苯,1-羟基环己基苯基酮,2-羟基-4′-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮,2-羟基-2-甲基苯丙酮,2-甲基-4′-(甲基硫)-2-吗啉代苯丙酮和4′-苯氧基乙酰苯。
还可使用热引发剂来引发组分A和B和任选的组分C和D的自由基聚合。加热时，热引发剂经历均裂来产生自由基，其开始聚合过程。理想的热引发剂应在室温下是较稳定的，但应在聚合温度下足够快地分解来确保可行的反应速率。取决于待涂覆的基材，使用热引发剂而不是光引发剂可为优选的。基材(例如管)具有内表面，其难以或实际上不可能暴露于可见光或UV光。在这种情况下，使用热引发剂更实际，因为热量可均匀地分布在基材的所有部分。
热引发剂的示例包括叔-戊基过氧苯甲酸酯,4,4-偶氮双(4-氰基戊酸),1,1'-偶氮双(环己烷腈),2,2'-偶氮二异丁腈(AIBN),苯甲酰基过氧化物2，2,2-双(叔-丁基过氧)丁烷,1,1-双(叔-丁基过氧)环己烷,2,5-双(叔-丁基过氧)-2,5-二甲基己烷,2,5-双(叔-丁基过氧)-2,5-二甲基-3-己炔,双(1-(叔-丁基过氧)-1-甲基乙基)苯,1,1-双(叔-丁基过氧)-3,3,5-三甲基环己烷,叔-丁基过氧化氢,叔-丁基过醋酸酯(peracetate),叔-丁基过氧化物,叔-丁基过氧苯甲酸酯；叔-丁基过氧异丙基碳酸酯,枯烯过氧化氢,环己酮过氧化物,二枯烯基过氧化物,月桂酰基过氧化物,2,4-戊二酮过氧化物,过乙酸和过硫酸钾。
其他实施方式
在其他实施方式中,基材表面和亲水性涂层之间的共价连接通过同时涉及实施方式(i)和(ii)的聚合来形成,例如当基材表面同时包括可提取的氢原子和反应性官能团时。
在实施方式(i)和(ii)中,由组分A,B和任选的C和D的聚合形成的共聚物是无规共聚物,由此在聚合物链的特定点出现给定类型组分的概率等于该组分在聚合溶液中的摩尔分数。
在一种实施方式中,基材表面同时包括可提取的氢原子和反应性基团，其可与聚合溶液中的组分的反应性基团反应。在该实施方式中,自由基引发剂的选择将主导导致把亲水性涂层共价地连接到基材表面的引发路径。因此,如果选择II类引发剂,所述共价连接将如针对实施方式(i)所述的那样形成。因此,如果选择I类或热引发剂,所述共价连接将如针对实施方式(ii)所述的那样形成。如果同时选择II类引发剂和I类或热引发剂,共价连接将通过在实施方式中(i)和(ii)中描述的过程的混合来形成。
根据本发明的优选的方面，提供具有表面的基材，其包括第一聚多巴胺底漆涂层以及包括组分A和B的交联的共聚物的第二亲水性涂层，其中：
组分A包括一种或多种C2-C16亲水性单体，其分别包含一个或多个烯基和/或炔基(例如,组分A选自丙烯酸,甲基丙烯酸和其混合物)；
组分B包括一种或多种亲水性聚合物，其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基(例如,组分B选自如上所定义的通式(I)和(II)的化合物)；
其中交联的共聚物通过涉及组分A和B的烯基和/或炔基的自由基聚合来形成；
以及其中第二亲水性涂层共价地连接到第一聚多巴胺底漆涂层。所述共价连接优选地通过多巴胺上的表面结合的自由基与亲水性涂层组分的反应来形成,和其中表面结合的自由基通过从多巴胺提取氢原子来形成。
根据本发明的优选的方面，提供形成共价地连接到基材表面的亲水性涂层的方法；其中所述方法包括下述步骤:
(a)通过在使得多巴胺可进行聚合的条件下(例如存在氧化剂时)使用多巴胺接触涂层来在基材上制备第一聚多巴胺底漆涂层；
(b)使用包括组分A和B和自由基引发剂的混合物接触多巴胺底漆化(primed)的表面；其中
组分A包括一种或多种C2-C16亲水性单体，其分别包含一个或多个烯基和/或炔基(例如,组分A选自丙烯酸,甲基丙烯酸和其混合物)；和
组分B包括一种或多种亲水性聚合物，其分别包含两个或更多个烯基和/或炔基(例如,组分B选自如上所定义的通式(I)和(II)的化合物)；
和
(c)引发涉及组分A和B的烯基和/或炔基的自由基聚合以形成组分A和组分B的交联的共聚物；其中所述共聚物共价地连接到第一聚多巴胺底漆涂层。
本发明的方法的其它方面
涂覆之前，可清洁或预处理基材表面来改善与包括可提取的氢原子的聚合物的粘附,或与任选地包括有益试剂的涂层的粘附。先前的清洁或预处理表面还可改善各涂层的均匀性。
合适的清洁剂或预处理剂包括的溶剂如乙醇或异丙醇(IPA)，高pH值溶液如含醇和氢氧化物化合物(如氢氧化钠)的水性溶液的混合物的溶液，如氢氧化钠溶液自身，含氢氧化四甲基铵(TMAH)的溶液，碱性Piranha(氨和过氧化氢)，酸性Piranha(硫酸和过氧化氢混合物)，和其它氧化剂，包括硫酸和高锰酸钾或不同类型的过硫酸(peroxysulfuricacid)或过二硫酸(peroxydisulfuricacid)溶液(还例如，铵、钠和钾盐，例如过硫酸铵)及其组合。
在总体步骤中描述两种具体的预处理方法-方法A和方法B。方法A涉及使用IPA处理待涂覆的基材,而在方法B中使用IPA处理基材且随后使用APS溶液处理它。如在实施例1a所述,与使用方法A时相比，预处理方法B制备更均匀聚多巴胺涂层。因此,在一种实施方式中,于形成聚多巴胺表面涂层之前，使用氧化剂预处理基材表面。在另一种实施方式中,于形成聚多巴胺表面涂层之前，使用IPA和氧化剂预处理基材表面。在其他实施方式中,在形成聚多巴胺表面涂层之前,使用IPA和过硫酸铵预处理待涂覆的表面。
当使用包括可提取的氢原子的聚合物表面底漆涂层涂覆基材时,在该底漆化步骤中基材的对齐可影响在基材表面上观察到的颗粒化的量。当包括可提取的氢原子的聚合物表面底漆涂层是聚多巴胺时,本发明的发明人发现底漆化时基材的水平对齐将导致在本体溶液中形成的聚多巴胺颗粒/聚集体的沉积(通过沉降)和粘附。需要大量淋洗来去除已知具有不利影响的颗粒/聚集体。底漆化步骤中基材的垂直对齐是优选的，从而最小化在本体溶液中形成的聚多巴胺颗粒/聚集体的粘附。垂直对齐方法不需要相同的大量淋洗，这是因为底漆化基材上存在较少数目的聚集体/颗粒。
亲水性涂层的性质
涂层的润滑性可使用如总体步骤和实施例3b所述的润滑性测试来测量。
在一种实施方式中，亲水性涂层是润滑的,例如使用润滑性测试的涂层的润滑性是<100g，例如<50g，例如<15g。
更一般地，使用润滑性测试的涂层的润滑性可为<200g。当涂层包含赋予润滑性以外的性质的有益试剂时(例如在有益试剂是药理试剂的情况下)，可接受的润滑性可为较高的值。
涂层的耐久性可使用如总体步骤和实施例3b所述的耐久性测试来测量。在一种实施方式中,使用耐久性测试时涂层的耐久性是<50g，例如<25g，例如<15g。
如通过实施例所示，把本发明的涂层施加到PEBAX和不锈钢轴，且发现全部具有良好的耐久性和润滑性。
虽然无意受限于理论,本发明的发明人相信本发明的涂层的良好耐久性是单体组分A和B和任选的C和D的共聚物以及基材表面之间的共价连接键的结果。在一种实施方式中,所述共价连接键通过表面结合的自由基(基材表面上)与单体组分A和B和任选的C和D的反应来形成。
在一种实施方式中,涂层包括肝素，且肝素密度评估测试中肝素密度>0.1μg/cm2，例如>0.5μg/cm2。在一种实施方式中,涂层是抗血栓的，且在血接触评估测试中具有>70％值的血小板。
在另一种实施方式中,涂层包括抗微生物剂，且当在最高达15天的抑菌圈测量时显示抗微生物效果。
在其它实施方式中,如根据ISO10993-5所测量，涂层是生物相容的。
至少在一些实施方式中，预期根据本发明的亲水性涂层具有下述的一个或多个优势:
·具有低颗粒化敏感性，例如如根据颗粒化测试所测量；
·高耐久性，例如如使用耐久性测试所测量；
·具有良好的涂层均匀性，例如如使用染色技术和视觉检测所测量；
·高润滑性，例如如使用润滑性测试或润湿手套测试所测量；
·当存在组分C和/或E且为抗凝血剂例如肝素时,具有良好的抗血栓性例如如使用血接触评估测试所测量；
·当存在组分C和/或E且为抗微生物剂时,具有良好的抗微生物活性，例如如使用抑菌圈(Zone of Inhibition)测试所测量；
·对灭菌而言是稳定的；
·良好的生物相容性和低细胞毒性，例如如根据ISO10993-5所测量。
在至少一些实施方式中,预期根据本发明的方法具有下述一个或多个优势:
·无需除了在描述残留溶剂的USP章中列为3类和2类溶剂的溶剂以外的有机溶剂(特别是无需除了列为3类的溶剂以外的有机溶剂)和用于去除这种残留有机溶剂所需的额外的反应步骤；
·广泛的适用性，因为涂层可施涂到许多不同基材的表面。
定义和缩写
‘C1-C8烷基'定义为含1-8个碳原子的直链或支化脂肪族碳链,例如甲基,乙基,正-丙基,异丙基,正-丁基,异丁基,叔-丁基,戊基，异戊基，己基，庚基和辛基，以及相应的亚烷基自由基例如亚甲基,亚乙基等。
‘C2-C8烯基’定义为含2-8个碳原子和至少一种碳-碳双键的直链或支化脂肪族碳链。
‘C2-C8炔基’定义为含2-8个碳原子和至少一种碳-碳三键的直链或支化脂肪族碳链。
AA 丙烯酸
APS 过硫酸铵
BP 二苯甲酮
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
d.i. 去离子
dura. 耐久性
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EO 环氧乙烷
EtOAc 乙酸乙酯
FTIR 傅立叶变换红外光谱
HEMA 甲基丙烯酸2-羟乙酯
IPA 异丙醇
lubr. 润滑性
min 分钟
MES 2-(N-吗啉代)乙磺酸
NHS N-羟基琥珀酰亚胺
PBS 磷酸缓冲盐水
PEG 聚乙二醇
RH 相对湿度
TEA 三乙胺:
TASSF 测试平均稳定状态力
THF 四氢呋喃
tris 三(羟甲基)氨基甲烷
QCM 石英晶体微天平
实施例
总体步骤
化学品
多巴胺盐酸盐(多巴胺),二苯甲酮,乙醇96％,异丙醇,氯己定,三乙胺,丙烯酰氯,氰基硼氢化钠,盐酸37％,吡啶,甲基丙烯酸酸酐,肝素钠盐,N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐,2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐,四氢呋喃,2-(N-吗啉代)乙烷磺酸钠盐,磷酸盐缓冲盐水,碳酸银,丙烯酸和二羟基功能化PEG变体(4kDa,8kDa和20kDa)购自西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)和未经处理直接使用。分子量为10kDa的聚乙二醇(双丙烯酸酯化PEG)购自创新PEG工作室(Creative PEG Works)和未经处理直接使用。分子量为8kDa的双丙烯酸酯化PEG根据实施例7来合成。三(羟基甲基)氨基甲烷和过硫酸铵购自VWR和未经处理直接使用。聚乙烯亚胺购自巴斯夫(BASF)。
材料
PVC管(内径，3mm)购自阿可森技术公司(ActionTechnology)。
PEBAX轴(BaSO4填充的、非填充的、颜料化的、非颜料化的)购自阿卡玛(Arkema)。
载玻片购自VWR。
QCM金晶体购自Q感觉(Q-Sense)公司。
评估方法
通过各方法评估的参数在括号中给出。
润滑性测试(润滑性)
润滑性测试在HarlandFTS5000摩擦测试仪上进行。测试之前，将所有轴浸没在去离子水浴中以吸收水，除非另有说明，水浴设定为37℃并保持1分钟。润滑性给出为测试平均稳定状态力(TASSF)。通过采取用于循环1-15的循环力的平均值来计算。用于牵拉摩擦测试的参数是；循环＝15,行程长度＝1-5cm(随实施例变化),速度＝0.8cm/s,加速度＝0.2s,力＝300g和暂停＝0s。参见实施例3b和表2。
润湿手套测试(润滑性)
润湿手套测试是测试润滑性的替代方式。使用润湿手套时，润滑的涂层(润滑性测试中<100g)在浸没入水中后感觉爽滑。
耐久性测试(耐久性)
通过采集实施润滑性测试时循环13,14和15的平均力和用循环3,4和5的获得的平均力值来减去这个值来计算耐久性。将硅酮橡胶垫和60的硬度计用于实验,参见实施例3b和表2。
样品的视觉检测(聚多巴胺底漆均匀性和覆盖)
实施样品的视觉检测来评估聚多巴胺底漆层,即表面覆盖的均匀性,参见实施例3a。
溶液的视觉检测(聚多巴胺底漆动力学和颗粒沉淀)
实施聚合溶液的视觉检测来评估底漆溶液的颜色变化,即底漆动力学。还使用视觉检测来评估聚合溶液中颗粒的形成,参见实施例3a。
颗粒化测试(溶液中的颗粒化)
在开发医疗装置时，评估患者所可能暴露的颗粒的一种模型方法是使用模拟的开发系统进行模拟应用研究。在这种系统中，将设计用来移动通过血流的设备暴露于由玻璃或塑料静脉的扭曲路径，这模拟设备将怎样移动通过患者的血管系统。我们包括了在临床应用中穿过典型导管长度的代表性的多种角度。
在实验之后，使用过滤的去离子水冲洗扭曲的路径来从样品收集颗粒。可用阿库赛兹(Accusizer)粒度仪(美国加利福尼亚圣塔芭芭拉的西斯普斯尼科普(SISPSSNICOMP)公司，型号为780)，根据如《美国药典》(USP)用于小体积可注射物专论788所述的测试方法分析所述收集介质中的颗粒。如果测试的装置中存在的颗粒平均数目不超过6000/容器等于或大于10μm和不超过600/容器等于或大于25μm,参见实施例3b和表2，则制备通过(表示为“是”)测试。
还可通过视觉检测分析收集介质中的颗粒。在这种情况下,将来自扭曲路径的含颗粒的溶液份过滤到过滤器膜上，然后使用显微镜技术视觉检测颗粒。把滤纸分成多个区域。在一个或多个代表性区域中小心地数可见颗粒的数目，然后通过将该区域的颗粒数目乘以区域的总数目来确定总的颗粒量。
应指出不符合USP标准(即在表2中没有表示为“是”)的制备可仍然用于其中不考虑待涂覆的基材表面的颗粒化的量的应用中，例如用于涂覆某些非医疗基材或设备或其中颗粒化水平不进行监管审查的医疗装置中。
UATR-FTIR光谱(涂层组成)
在贝金爱尔莫(Perkin Elmer)UATR100S上实施涂层的FTIR分析。将各样品扫描3*16次，并加工来产生用于各涂层的平均光谱。把样品在1775cm-1-1700cm-1之间进行标准化以得到可比较的数据,参见实施例3a和图7。
具有能量色射X-射线光谱(SEM-EDS)的扫描电子显微镜(表面颗粒化和元素组成)
使用日立(Hitachi)TM3000台式SEM，来捕集合适的聚多巴胺-底漆化样品的SEM图像。表面元素的定量使用购自布鲁克(Bruker)的EDSQuantax70来实施,参见实施例1a。
接触角测定(涂层覆盖)
静态水接触角测量在FTA200仪器上进行，其由FTA公司制造。使用注射器把去离子水(液滴尺寸约为10μl)沉积在样品上。然后使用高分辨率相机捕集液滴的图象。使用图象分析程序来测定静态接触角(液/固界面和液/空界面之间的角度),参见实施例1a。
染色技术(涂层均匀性)
可通过浸没在溶液中保持2分钟然后进行大量水淋洗，来把涂覆的基材暴露于甲苯胺蓝色染色溶液(水中200mg/L)。包含净负电荷例如聚丙烯酸或肝素官能团的涂层表面上观察到蓝色或紫罗兰色,参见实施例3a。
可通过浸没在溶液中保持2分钟然后进行大量水淋洗，来把涂覆的基材暴露于酸性丽春红(Ponceau)S染色溶液(水中200mg/L)。在具有净正电荷例如四价氮官能团的的涂层表面上观察到红色,参见实施例5a。
胶带测试(干燥状态粘附)
把粘附胶带类(透明胶带金刚石超清晰(SellotapeDiamondUltraClear))在工件上紧紧压10秒，并剥离。可比较连接到胶带和仍然剩余在基材上的涂层材料的程度，来测定本发明的各种涂层之间的相对粘附,参见实施例1a。
具有耗散的石英晶体微天平(QCM-D)(底漆厚度)
使用具有耗散技术的石英晶体微天平(QCM-D)来评估聚多巴胺底漆层的厚度。在用金覆盖的晶体上监控底漆厚度(QSX301,Q感觉(Q-Sense)公司),参见实施例1a。
具有深度轮廓的X-射线光电子光谱(XPS)(底漆和涂层组成)
X－射线光电子光谱(XPS或ESCA)是使用最广泛的表面表征技术，为固体材料提供非破坏性的化学分析。用单一能量的X－射线辐射样品，使光电子从样品表面顶部的1-10纳米发射。电子能量分析仪测定该光电子的结合能。可对除了氢和氦以外的所有元素进行定性和定量分析，检测限为约0.1–0.2原子百分比。分析斑点尺寸为10μm-1.4mm。还可使用元素和化学状态成像，来产生特征的表面图象。使用取决于角度的测量来获得表面顶部10nm之内的非损坏性分析,或使用损坏性分析例如离子蚀刻来获得整个涂层深度的深度轮廓。
抑菌圈(ZOI)(洗脱抗微生物功能)
在抑菌圈(ZOI)测试中评估涂覆的样品，其使用接种了细菌的琼脂板来测试涂覆的样品是否影响特定细菌的生长。如果细菌对特定样品敏感,干净的区域环绕样品其中细菌不能生长(称为抑菌圈),参见实施例5.6和实施例5a。
表面抑制(非洗脱抗微生物功能)
用缓冲液温和地淋洗来自ZOI测试的涂覆的样品。然后，将样品置于新鲜的琼脂板上(没有接种细菌)和评估粘附的细菌的生长。如果细菌对表面涂层中的组分敏感，观察不到或观察到少量的菌落。
肝素密度评估测试(定量的肝素连接)
表面固定的肝素的定量可基本上按照下述文献所述来进行：史密斯R.L.(SmithR.L.)和吉克森E(GilkersonE)(1979),AnalBiochem98,478-480,参见实施例5.2-5.4和实施例5a。
阿霉素染色(药物结合/洗脱)
包含药物的涂层可通过把涂层在药物溶液中浸泡来制备。在使用阿霉素进行浸泡的情况下,涂层的红色着色表明阿霉素成功地结合进入涂层。可通过使涂层接触2MNaCl溶液来释放药物。红色强度降低表明阿霉素从涂层洗脱出来。还可使用荧光来检测阿霉素的结合和后续的释放,参见实施例5.5和实施例5a。
血接触评估测试(血小板损失)
在使用肝素改性的样品上进行血接触评估来评估抗血栓性质。首先使用0.15M盐水溶液将导管洗涤15分钟，以确保松散结合的肝素被淋洗掉，且稳定的涂层仍在。将洗涤的涂层置于包含全血的肝素化法尔肯(Falcon)管中并在设定为20rpm的摇摆管辊筒上旋转(代表性步骤参见埃克达尔K.N.(EkdahlK.N.),《实验医学和生物进展(Advances in Experimental Medicine and Biology)》,2013,735,257-270)。在细胞计数仪上计数来自新鲜血液和从管中收集的血液的血小板，从而测量血小板损失。大的血小板损失表示涂层性能低劣,参见实施例5.2-5.4和实施例5a。
生物相容性评估(细胞细胞毒性)
把使用本发明的方法制备的BaSO4填充的PEBAX轴切割到合适的长度，得到30cm2的总表面积。在原始的BaSO4填充的PEBAX轴上实施相同的步骤作为参考。使用ISO10993中所述的最少主要培养基(MEM)洗脱测试来评估涂层,参见实施例3b。
预处理方法
方法A：IPA淋洗
使用IPA将基材淋洗5分钟。使用去离子水淋洗基材并在室温下干燥。
方法B：IPA和APS淋洗
基材用IPA淋洗5分钟，然后使用在去离子水中的APS溶液(50g/L)淋洗10分钟。在水中淋洗基材并在室温下干燥。
实施例1:在基材上形成包括可提取的氢原子的聚合物表面底漆涂层
在下面的实施例中,在各种基材上形成聚多巴胺表面底漆涂层。当接触聚合溶液时，QCM晶体和PVC管基材是水平对齐的。所有其它基材都是垂直地对齐。随后分析聚多巴胺涂层的均匀性,粘附和其它性质，且结果见实施例1a。
实施例1.1在pH8下在PEBAX轴上制备聚多巴胺表面底漆涂层且使用预处理方法A
PEBAX轴根据方法A进行预处理。将预处理的轴浸没在tris缓冲剂(1.21g/L)和APS(0.6g/L)的去离子水溶液中,使用HCl(1M)把pH调节到8.0。将多巴胺(1g/L)添加到溶液，允许聚合进行15,30,60或120分钟。使用EtOH淋洗聚多巴胺底漆化的轴，且分析之前在室温下干燥。
实施例1.2在pH8下在PEBAX轴上制备聚多巴胺表面底漆涂层且使用预处理方法B
PEBAX轴根据方法B进行预处理。将预处理的轴浸没在tris缓冲剂(1.21g/L)和APS(0.6g/L)的去离子水溶液中,使用HCl(1M)把pH调节到8.0。将多巴胺(1g/L)添加到溶液，允许聚合进行15,30,60或120分钟。使用EtOH淋洗聚多巴胺底漆涂覆的轴，且分析之前在室温下干燥。
实施例1.3在pH8下在载玻片上制备聚多巴胺表面底漆涂层且使用预处理方法A
载玻片根据方法A进行预处理。将预处理的载玻片浸没在tris缓冲剂(1.21g/L)和APS(0.6g/L)的去离子水溶液中,使用HCl(1M)把pH调节到8.0。将多巴胺(1g/L)添加到溶液，允许聚合进行15,30,60或120分钟。使用EtOH淋洗聚多巴胺底漆化的载玻片，且分析之前在室温下干燥。
实施例1.4在pH8下在载玻片上制备聚多巴胺表面底漆涂层且使用预处理方法B
载玻片根据方法B进行预处理。将预处理的载玻片浸没在tris缓冲剂(1.21g/L)和APS(0.6g/L)的去离子水溶液中,使用HCl(1M)把pH调节到8.0。将多巴胺(1g/L)添加到溶液，允许聚合进行15,30,60或120分钟。使用EtOH淋洗聚多巴胺底漆化的载玻片，且分析之前在室温下干燥。
实施例1.5在pH8下在PVC管上制备聚多巴胺表面底漆涂层且使用预处理方法A
PVC管根据方法A进行预处理。将预处理的PVC管接触tris缓冲剂(1.21g/L)和APS(0.6g/L)的去离子水溶液,使用HCl(1M)把pH调节到8.0。将多巴胺(1g/L)添加到溶液，允许聚合进行15,30,60或120分钟。以100毫升/分钟的速率通过管循环EtOH，以此淋洗聚多巴胺底漆化PVC管，且分析之前在室温下干燥。
实施例1.6在pH8下在PVC管上制备聚多巴胺表面底漆涂层且使用预处理方法B
PVC管根据方法B进行预处理。将预处理的PVC管接触tris缓冲剂(1.21g/L)和APS(0.6g/L)的去离子水溶液,使用HCl(1M)把pH调节到8.0。将多巴胺(1g/L)添加到溶液，允许聚合进行15,30,60或120分钟。以100毫升/分钟的速率通过管循环EtOH，以此淋洗聚多巴胺底漆化PVC管，且分析之前在室温下干燥。
实施例1.7在pH8下在(QCM)金晶体上制备聚多巴胺表面底漆涂层且没有预处理
使QCM金晶体接触pH为8.0且含APS(0.6g/L)的tris缓冲剂(1.21g/L)的去离子水溶液，然后添加多巴胺(1g/L)和允许聚合进行120分钟。
实施例1.8于pH7,6,5和4下在BaSO4-填充的PEBAX轴上制备聚多巴胺表面底漆涂层且使用预处理方法B
BaSO4-填充的PEBAX轴根据方法B进行预处理。把Tris(1.21g/L)添加到去离子水，然后添加APS(0.6g/L)。分开溶液，并倒入4个独立的烧杯中。使用HCl(1M)将各烧杯的pH调节到7,6,5或4，然后将预处理的BaSO4-填充的PEBAX轴浸没入溶液中，然后添加多巴胺(1g/L)。监控4份溶液随时间的颜色变化。
实施例1.9于pH6下在BaSO4-填充的PEBAX轴上制备聚多巴胺表面底漆涂层且使用预处理方法B
BaSO4-填充的PEBAX轴根据方法B进行预处理。制备4种去离子水溶液，其包括如下所述的tris(1.21g/L)和不同量的多巴胺和APS:
表1
*重量比例
把溶液调节到pH6，然后将预处理的BaSO4-填充的PEBAX轴浸没入溶液中，随后添加合适量的多巴胺。分别视觉地分析各溶液的颜色变化和颗粒化。
实施例1.10于pH6.9下在BaSO4-填充的PEBAX轴上制备聚多巴胺表面底漆涂层且使用预处理方法B
BaSO4-填充的PEBAX轴根据方法B进行预处理。将预处理的轴浸没在tris缓冲剂(1.21g/L)和APS(0.6g/L)的去离子水溶液中,使用HCl(1M)把pH调节到6.9。将多巴胺(1g/L)添加到溶液，允许聚合进行4小时。聚合时,观察到溶液的pH随着时间降低,因此连续地添加足量的NaOH来保持中性或略为酸性的pH。使用EtOH淋洗聚多巴胺底漆涂覆的轴，且分析之前在室温下干燥。
实施例1.11于pH6下在MES缓冲剂中在BaSO4-填充的PEBAX轴上制备聚多巴胺表面底漆涂层且使用预处理方法B
BaSO4-填充的PEBAX轴根据方法B进行预处理。将预处理的轴浸没到MES缓冲剂(9.76g/L)和NaCl(8.76g/L)的去离子水溶液中,使用HCl(1M)把pH调节到6.0。将多巴胺(1g/L)添加到溶液，5小时之后从溶液取出轴。使用EtOH淋洗聚多巴胺涂覆的轴，且分析之前在室温下干燥。允许本体中的聚合进行24小时。
实施例1.12于pH6.0下在IPA和水的混合物中在不锈钢取样片(coupons)上制备聚多巴胺表面底漆涂层且使用预处理方法B
将MES(4.88g/L)和NaCl(4.38g/L)溶解于去离子水中，把pH设定到6.0，然后通过添加IPA使体积增加一倍。在添加多巴胺(0.5g/L)之前，将混合物搅拌2分钟。将根据方法B预处理的不锈钢取样片浸没入水/IPA缓冲液溶液，允许反应进行4小时，之后使用EtOH淋洗取样片且分析之前在室温下干燥。
实施例1.13于pH6.0下在IPA和水的混合物中在钛取样片(coupons)上制备聚多巴胺表面底漆涂层且使用预处理方法B
将MES(4.88g/L)和NaCl(4.38g/L)溶解于去离子水中，把pH设定到6.0，然后通过添加IPA使体积增加一倍。在添加多巴胺(0.5g/L)之前，将混合物搅拌2分钟。将根据方法B预处理的钛取样片浸没入水/IPA缓冲液溶液，允许反应进行4小时，之后使用EtOH淋洗取样片且分析之前在室温下干燥。
实施例1.14在IPA和水的混合物中于PTFE取样片上制备用于氢提取的聚多巴胺底漆
可使用聚多巴胺底漆化PTFE，基本上使用在实施例1.12中所述的步骤。
实施例1a:评估实施例1.1到1.13的聚多巴胺底漆涂层
聚多巴胺涂层的涂层均匀性通过视觉检测和/或接触角测量来评测；粘附通过使用胶带测试评测,且使用在总体步骤部分描述的步骤。聚合溶液中观察到的沉淀的量通过视觉地或使用SEM-EDS技术来评测。在所有情况下，都通过从溶液取出基材来停止聚合反应。
溶液和基材的视觉检测
开始时所有的溶液在添加多巴胺之前都是无色的。一旦添加多巴胺，观察到颜色变化，表明多巴胺进行了聚合以形成聚多巴胺。一般来说,随着聚合进行，观察到无色→黄色→橘黄色→棕色的颜色变化。
对于所有实施例1.1-1.13都观察到颜色变化，表明发生了聚合以形成聚多巴胺。将聚合溶液从无色→黄色→橘黄色→棕色的颜色变化速率的视觉评测用于比较不同反应条件下的聚合速率(即用于评测底漆动力学)。此外，聚合反应之后基材表面上的所得棕色颜色色泽(tone)是聚多巴胺底漆涂层的量和/或均匀性的指示。基材的更弱的棕色色泽表示更薄的聚多巴胺涂层和更强的棕色色泽表示较厚的聚多巴胺涂层。在发明人的经验中，较深的颜色涉及更多的沉淀。
pH对聚合的影响
在实施例1.8中，通过视觉检测pH为7,6,5和4的四种溶液来评测溶液的pH对聚合速率的影响。在包含设定为pH7的溶液的烧杯中观察到最大的颜色变化,即多巴胺最快地转变成其氧化状态。包含pH4溶液的烧杯颜色改变最少，表明最慢的反应动力学。pH7烧杯中的溶液在1小时之后从无色变换成橘黄色，而pH4烧杯中的溶液在1小时之后变成淡黄色。pH5和pH6溶液的颜色比pH4溶液更呈橘黄色但小于pH7溶液。将溶液放置6小时导致所有pH的溶液变换成橘黄色且pH7溶液最强烈。
缓冲对聚合的影响
在实施例1.10的多巴胺聚合中,观察到pH溶液降低。为了补偿降低的pH,添加NaOH来在整个聚合过程中保持恒定的pH。在聚合结束时，没有观察到形成聚多巴胺颗粒/聚集体。如通过视觉检测所示，根据实施例1.10底漆化的轴是均匀的。
如实施例1.11所述,当把MES缓冲剂添加到多巴胺溶液时，在整个聚合中保持恒定的溶液pH且不用添加NaOH,表明MES缓冲剂的有效缓冲。多巴胺溶液的视觉检测表明发生连续的聚合。在聚合结束时，没有观察到形成聚多巴胺颗粒/聚集体。基于视觉检测，轴被聚多巴胺均匀地底漆化。
评估溶剂混合物对聚合的影响
在实施例1.12和1.13中,使用聚多巴胺底漆化不锈钢和钛取样片，且使用水和IPA的溶剂混合物。根据对溶液进行的视觉检测测试，聚合动力学没有受到添加IPA的显著影响。基于视觉检测，聚多巴胺底漆化取样片显示均匀覆盖。
评估聚多巴胺涂层的粘附性质
对根据实施例1.1-1.4底漆化的PEBAX轴和载玻片进行如总体步骤所述的胶带测试。把粘附胶带施加到底漆化基材，然后使用90°的剥离角度来去除该胶带。发现就脱层或与基材的不良粘附而言,当去除粘附胶带时，所有的样品性能良好且没有显示可见的负面影响。
评估聚多巴胺涂层的厚度
把使用金涂覆的石英晶体微天平安装在QSense QCM-D中，然后根据实施例1.7底漆化金表面。允许底漆溶液通过晶体，同时监控随时间的润湿底漆厚度,如总体步骤所述。发现40分钟之后聚多巴胺层厚度不增加,聚多巴胺的最终润湿厚度约为20nm。将聚多巴胺涂覆的金晶体在干燥器中过夜干燥，并再次测量厚度(干燥厚度)。发现干燥厚度与计算的约20nm的润湿厚度一致。
评估聚多巴胺涂层的化学组成和厚度。
聚多巴胺涂层的化学组成和厚度可使用XPS深度轮廓技术来测定。
评估颗粒化
在根据实施例1.11制备聚多巴胺涂覆的PEBAX轴(其在pH6下制备)时,在5小时和24小时之后收集捕集来自聚多巴胺溶液的颗粒的滤纸。通过SEM-EDS和视觉检测技术发现在24小时之后形成的聚多巴胺颗粒的量和尺寸比5小时之后形成的显著更高。在5小时样品的情况中,在滤纸上不能看到可见的颗粒，只有因把彩色的多巴胺溶液吸收进入过滤器纤维而造成的滤纸纤维的轻微的颜色变化。
发明人从评估不同样品中的颗粒化程度的经验总结出，颗粒化程度随着更大的聚合程度而增加(这可从更大的颜色变化看出)。
氧化剂(APS)和多巴胺对聚合的影响
在实施例1.9(参见表1)中，评测了底漆溶液(pH6)中多巴胺和APS的量的影响。标记为编号1的溶液包含1g/L多巴胺和0.6g/LAPS,溶液标记为编号2的溶液包含1g/L多巴胺和3g/LAPS,标记为编号3的溶液包含5g/L多巴胺和0.6g/LAPS和标记为编号4的溶液包含5g/L多巴胺和3g/LAPS。编号4的溶液颜色变化最快，因为其包括最高浓度的多巴胺和APS，并在6小时之后为深棕色。此外，发现当将多巴胺浓度保持恒定时，具有更高APS含量的溶液观察到更快的颜色变化(编号1→编号2和编号3→编号4)。这表明反应动力学可通过添加氧化剂(APS)来增加。此外，发现当将APS浓度保持恒定时，具有更高多巴胺含量的溶液观察到更快的颜色变化(编号1→编号3和编号2→编号4)。但是,较快的聚合动力学可导致本体溶液中更多的聚多巴胺沉淀。因此,控制聚合动力学非常重要，从而确保获得具有所需性质的最终产物。本领域普通技术人员能优化该参数。浸没入编号1-4溶液的基材显示均匀覆盖的聚多巴胺底漆,但是,底漆层的厚度随4种不同溶液而变化，因为底漆化基材的颜色强度不同。如果减缓反应动力学，可获得在给定聚合时间内具有低的颗粒/聚集体形成的受控的系统，即降低溶液中多巴胺和/或APS的含量。编号1溶液似乎给出最可接受的反应速率和明显的低颗粒化速率(基于颜色变化的程度)。
预处理方法A和B的比较
使用总体步骤中概述的接触角测量步骤，来分析根据实施例1.3和1.4制备的具有聚多巴胺涂层的载玻片。实施例1.3(预处理方法A)和实施例1.4(预处理方法B)的结果见图5。
具有完全的聚多巴胺覆盖的表面的接触角为约50°(李(Lee)等,《科学(Science)》,2007,318,426)。比较用于方法A和B的接触角,显然根据预处理方法A观察到比使用方法B预处理的载玻片略低的静态接触角，表明根据预处理B获得在载玻片表面上更完全的聚多巴胺覆盖。此外,使用方法B预处理的载玻片在15分钟多巴胺聚合之后达到稳定的静态接触角,与使用方法A预处理的载玻片相比,其在120分钟之后达到类似的静态接触角。这表明除了取得更好的总体聚多巴胺覆盖以外,使用方法B预处理的载玻片还更快地得到涂层。未底漆化载玻片的接触角在图5中显示为参比数据点。显然聚多巴胺底漆化载玻片(使用预处理方法A或方法B)的表面呈现的接触角比未底漆化的表面更高,这证实底漆覆盖。
实施例2-决定用于形成本发明的亲水性涂层的二苯甲酮的量
将二苯甲酮以不同浓度溶解于EtOH中(1.0E-11摩尔/升-1摩尔/升)。监控二苯甲酮的UV吸收随浓度的变化，且结果见图6。显然，从图6可知只有二苯甲酮浓度大于1.0E-3摩尔/升(1毫摩尔/升)时才发生吸收。因此,在本发明中,看来二苯甲酮的浓度必须为至少1毫摩尔/升和优选地为1-100mM,从而使二苯甲酮表达其可提取的氢的性质以形成表面结合的自由基，其进行反应把组分A,B和C(当存在时)和D(当存在时)的共聚物共价地结合到表面。
实施例3:在聚多巴胺-底漆化基材上形成亲水性涂层
在下面的实施例中,对使用根据实施例1制备的聚多巴胺底漆涂层的涂覆的基材实施本发明的方法以形成本发明的亲水性涂层。在各种情况下,组分A是丙烯酸,组分B是双丙烯酸酯化PEG聚合物和自由基引发剂是二苯甲酮(自由基引发剂，其能从聚多巴胺表面提取氢原子)。所用溶剂是乙醇和在各种情况下自由基聚合通过UV光来引发。分析所得亲水性涂层，且结果见实施例3a和3b。
实施例3.1使用二苯甲酮(1重量％)和低强度灯在聚多巴胺-底漆化PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备包含在EtOH(2mL–6mL)中的8kDa通式(I)的双丙烯酸酯化PEG聚合物(30mg–1050mg,制备参见实施例7),丙烯酸(300mg)(质量比例0.1:1–3.5:1),二苯甲酮(1重量％)的不同溶液。然后，将根据实施例1.2制备的PEBAX轴手动浸渍到溶液中，然后取出并使用365nm B-100AP UV-灯(由UVP提供)固化10分钟。使用传感器和辐射计记录强度是约15mW/cm2。
实施例3.2使用二苯甲酮(1重量％)和中等强度灯在聚多巴胺-底漆化PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备两种溶液，其分别包含在EtOH中(分别是10.5mL和29mL)的10kDa通式(I)的双丙烯酸酯化PEG(分别是450mg和1350mg),丙烯酸(分别是300mg和1800mg)(质量比例分别是1.5:1和0.75:1),和二苯甲酮(1重量％)。然后将根据实施例1.2的PEBAX轴浸渍入各溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度分别是5cm/s和2.5cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化75秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。评估之前，将涂覆的轴于37℃下在PBS溶液中溶胀10分钟。
实施例3.3使用二苯甲酮(3重量％)和中等强度灯在聚多巴胺-底漆化PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL,36mL,42mL或48mL)中的10kDa通式(I)的双丙烯酸酯化PEG(360mg-9.0g),丙烯酸(3.6g)(质量比例0.1:1–2.5:1),和二苯甲酮(3重量％)组成。然后将根据实施例1.10的PEBAX轴浸渍入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是5-15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例3.4使用二苯甲酮(1重量％)和高强度灯在聚多巴胺底漆化BaSO4-填充的PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(2–16mL)中的8kDa通式(I)的双丙烯酸酯化PEG(75mg-1.2g,制备参见实施例7),丙烯酸(300mg)(质量比例0.25:1–4:1),二苯甲酮(1重量％)组成。将根据实施例1.2制备的BaSO4-填充的PEBAX轴手动浸渍入溶液，然后取出并使用富先(Fusion)灯固化6秒。使用传感器和辐射计记录强度是约200mW/cm2。评估之前，将涂覆的轴于设定到37℃的水浴中溶胀10分钟。
实施例3.5使用二苯甲酮(1重量％)和高强度灯在聚多巴胺底漆化BaSO4-填充的PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备由在EtOH(6mL)中的通式(I)的8kDa双丙烯酸酯化PEG(450mg,制备参见实施例7),丙烯酸(300mg)(质量比例1.5:1)和二苯甲酮(1重量％)组成的制剂以及由在EtOH(10mL)中的8kDa双丙烯酸酯化PEG(900mg),丙烯酸(300mg)(质量比例3:1)和二苯甲酮(1重量％)组成的制剂。将根据实施例1.2制备的BaSO4-填充的PEBAX轴手动浸渍入溶液，然后取出并使用富先(Fusion)灯固化6秒。使用传感器和辐射计记录强度是约200mW/cm2。评估之前，将涂覆的轴于设定到37℃的水浴中溶胀10分钟。
实施例3.6灭菌和老化处理本发明的亲水性涂层
对根据实施例3.5制备的具有亲水性涂层的BaSO4-填充的轴进行EO灭菌(用于医疗装置的标准灭菌过程),然后在气候室内(RH＝75％,55℃)进行46天老化。评估之前，将涂覆的轴于设定到37℃的水浴中溶胀10分钟。
实施例3.7使用二苯甲酮(1重量％)和低强度灯在聚多巴胺底漆化不锈钢轴上形成亲水性涂层
根据实施例1.2制备不锈钢轴，且多巴胺聚合30分钟。制备溶液，其包含在EtOH(2mL)中的8kDa通式(I)的双丙烯酸酯化PEG聚合物(300mg,制备参见实施例7),丙烯酸(100mg)(质量比例3:1),二苯甲酮(1重量％)，然后手动将不锈钢轴浸渍入溶液中，然后使用365nm B-100AP UV-灯(由UVP提供)固化30分钟。使用传感器和辐射计记录强度是约15mW/cm2。
实施例3a:评估本发明的亲水性涂层的表面覆盖和组成
表面覆盖
根据染色测试使用甲苯胺蓝染色根据实施例3的任意步骤制备的亲水性涂层。对于所有实施例，观察到亲水性涂层均匀地染色,证实PEBAX轴的表面上存在带负电基团(即良好的亲水性涂层表面覆盖)。
涂料组成
使用FTIR技术分析根据实施例3.3制备的亲水性涂层，且光谱见图7。发现可清晰地看见与醚(C-O,约1110cm-1),羰基(C＝O,约1730cm-1),和亚甲基(C-H,3000-2800cm-1)相关的特征峰。此外，还可看见与基材相关的来自N-H(3400-3200cm-1)和酰胺(NC＝O,约1640cm-1)的信号；但是,当涂层随着PEG含量增加而变厚时这些峰趋于消失。溶液中PEG:AA的重量比例良好地与它们相应的FTIR涂层峰相关。为了清楚，本发明中的涂层FTIR分析可用于测定用于制备本发明的涂层的未知溶液的PEG:AA重量比例。
实施例3b：评估本发明的亲水性涂层的物理性质
使用在总体步骤中描述的方法，评估根据实施例3.1–3.7制备的本发明的亲水性涂层。
结果见下文表2中：
表2
*数据基于n＝1测量
**数据基于n＝2测量
N/T＝未测试
a根据本发明的双丙烯酸酯-功能化PEG,参见通式(I)
润滑性和耐久性
使用总体步骤中所述的润滑性和耐久性测试评估涂层润滑性和耐久性。实施例3a的表2表明通常如所合理地预期，随着丙烯酸相对于丙烯酸酯-功能化PEG比例增加,耐久性涂层增加但其润滑性降低。相反，随着丙烯酸酯-功能化PEG相对于丙烯酸的比例增加,制备的涂层是润滑的,但没有那么耐久，例如实施例3.3.19(PEG:AA 1.5:1)和3.3.15(PEG:AA 0.25:1)表明当PEG(相对于丙烯酸)的比例下降六倍时,涂层的润滑性降低(通过更高的润滑性值表示)和涂层的耐久性增加(通过更低的耐久性值表示)。但是,认为耐久性值<15g是良好的。用于实施例3.3.15和3.3.19的在15次循环之后的润滑性和耐久性分别见图8和9。
发现最佳丙烯酸酯功能化PEG相对于丙烯酸的比例是2.5:1-0.5:1重量/重量。如果由充分稀释的溶液制备，比例在该范围之外的涂层的润滑性和耐久性也可能得到具有所需性质的涂层。
令发明人惊讶地是，在润滑性测试中的连续循环之后,实际上发现涂层的润滑性增加。这通过表2的实施例3.3.15(参见图8)来阐述,从那显然可知涂层润滑性增加，第一循环中润滑性值为19.7g和15th循环中润滑性值为14.9g(其中更低的润滑性(g)值表示更润滑的涂层)。
UV灯的强度
发明人显示可制备本发明的涂层，与所测试的UV灯强度无关。使用了从15mW(低强度)变化到200mW(高强度)的强度。
溶剂的量
通过添加不同量的溶剂，可改变聚合溶液中组分A和B,和任选的C和D的浓度。通常,最佳溶剂量将形成具有良好的耐久性的润滑的涂层。在该最佳稀释以外,共聚物可因脱层(高浓度)或因不充分的涂层厚度(低浓度)而磨损。
颗粒化
使用总体步骤所述的颗粒化测试评估涂层表面颗粒化。所测试的所有实施例(除了实施例3.3.5)都通过USP788测试,表明涂层呈现可接受的水平的颗粒化。至于实施例3.3.5,考虑到较低溶液体积中高比例的PEG，较高的颗粒化值也不令人惊讶。
灭菌和老化
图10显示在15次循环之后的实施例3.5的润滑性和耐久性，以及图11显示在15次循环之后的实施例3.6的润滑性(其中实施例3.5的样品进行灭菌和老化)。比较图10和11之间的润滑性和耐久性值(和表2中的值)，显然灭菌和老化过程对亲水性涂层的润滑性和耐久性影响很小(如果有的话)。
生物相容性
在细胞毒性测试中评估根据实施例3.2制备的具有亲水性涂层的PEBAX轴。把轴切割成小片，形成30cm2/样品的总表面积。对切割的轴进行根据ISO 10993第5部分的最少主要培养基(MEM)洗脱测试。在MEM洗脱测试中发现所有的测试样品都是无毒性的。
实施例4-基于通式(II)的双丙烯酸酯化PEG、二苯甲酮和噻吨酮形成本发明的亲水性涂层
实施例4.1使用二苯甲酮(3重量％)和中等强度灯在底漆化PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL)中的10kDa的通式(II)的双丙烯酸酯化PEG(3.6g),丙烯酸(1.8g)(质量比例2:1),和二苯甲酮(3重量％)组成。然后将根据实施例1.11制备的PEBAX轴浸渍入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例4.2使用二苯甲酮(3重量％)和噻吨酮(1.5重量％)和中等强度灯在底漆化PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL)中的10kDa的通式(II)的双丙烯酸酯化PEG(3.6g),丙烯酸(1.8g)(质量比例2:1),二苯甲酮(3重量％)和噻吨酮(1.5重量％)组成。然后将根据实施例1.11制备的PEBAX轴浸渍入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例4.3使用二苯甲酮(3重量％)和中等强度灯在底漆化PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL)中的10kDa的通式(II)的双丙烯酸酯化PEG(4.5g),丙烯酸(1.8g)(质量比例2.5:1),和二苯甲酮(3重量％)组成。然后将根据实施例1.11制备的PEBAX轴浸入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例4.4使用二苯甲酮(3重量％)和噻吨酮(1.5重量％)和中等强度灯在底漆化PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL)中的10kDa的通式(II)的双丙烯酸酯化PEG(4.5g),丙烯酸(1.8g)(质量比例2.5:1),二苯甲酮(3重量％)和噻吨酮(1.5重量％)组成。然后将根据实施例1.11制备的PEBAX轴浸入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例4.5使用二苯甲酮(3重量％)和中等强度灯在未底漆化PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL)中的10kDa的双丙烯酸酯化PEG(3.6g),丙烯酸(1.8g)(质量比例2:1),和二苯甲酮(3重量％)组成。然后将根据实施例1.11制备的PEBAX轴浸入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例4.6使用二苯甲酮(3重量％)和中等强度灯在未底漆化PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL)中的10kDa的通式(II)的双丙烯酸酯化PEG(3.6g),丙烯酸(1.8g)(质量比例2:1),和二苯甲酮(3重量％)组成。然后将根据实施例1.11制备的PEBAX轴浸入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例4.7使用二苯甲酮(3重量％)和噻吨酮(1.5重量％)和中等强度灯在未底漆化PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL)中的10kDa的通式(II)的双丙烯酸酯化PEG(3.6g),丙烯酸(1.8g)(质量比例2:1),二苯甲酮(3重量％)和噻吨酮(1.5重量％)组成。然后将根据实施例1.11制备的PEBAX轴浸入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例4.8使用二苯甲酮(3重量％)和中等强度灯在未底漆化PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL)中的10kDa的双丙烯酸酯化PEG(4.5g),丙烯酸(1.8g)(质量比例2.5:1),和二苯甲酮(3重量％)组成。然后将根据实施例1.11制备的PEBAX轴浸入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例4.9使用二苯甲酮(3重量％)和中等强度灯在未底漆化PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL)中的10kDa的通式(II)的双丙烯酸酯化PEG(4.5g),丙烯酸(1.8g)(质量比例2.5:1),和二苯甲酮(3重量％)组成。然后将根据实施例1.11制备的PEBAX轴浸入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例4.10使用二苯甲酮(3重量％)和噻吨酮(1.5重量％)和中等强度灯在未底漆化PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL)中的10kDa的通式(II)的双丙烯酸酯化PEG(4.5g),丙烯酸(1.8g)(质量比例2.5:1),二苯甲酮(3重量％)和噻吨酮(1.5重量％)组成。然后将根据实施例1.11制备的PEBAX轴浸入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例4.11使用二苯甲酮(3重量％)和中等强度灯在底漆化和颜料化的PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL)中的10kDa的通式(II)的双丙烯酸酯化PEG(3.6g),丙烯酸(1.8g)(质量比例2:1),和二苯甲酮(3重量％)组成。然后将根据实施例1.11制备的黄色颜料化的PEBAX轴浸入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例4.12使用二苯甲酮(3重量％)和噻吨酮(1.5重量％)和中等强度灯在底漆化和颜料化的PEBAX轴上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL)中的10kDa的通式(II)的双丙烯酸酯化PEG(3.6g),丙烯酸(1.8g)(质量比例2:1),二苯甲酮(3重量％)和噻吨酮(1.5重量％)组成。然后将根据实施例1.11制备的黄色颜料化的PEBAX轴浸入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例4a:评估基于通式(II)的双丙烯酸酯化PEG、二苯甲酮和噻吨酮的本发明的亲水性涂层的表面覆盖和组成
表面覆盖
根据染色测试使用甲苯胺蓝染色根据实施例4下任意步骤制备的亲水性涂层。对于所有实施例，观察到亲水性涂层均匀地染色,证实PEBAX轴的表面上存在带负电基团(即良好的亲水性涂层表面覆盖)。
实施例4b：评估基于通式(II)的双丙烯酸酯化PEG、二苯甲酮和噻吨酮的本发明的亲水性涂层的物理性质
使用在总体步骤中描述的方法，评估根据实施例4.1–4.12制备的本发明的亲水性涂层。结果见下文表3中：
表3
*数据基于n＝1测量
**数据基于n＝2测量
a根据本发明的双丙烯酸酯-功能化PEG,参见通式(II)
润滑性和耐久性
使用总体步骤中所述的润滑性和耐久性测试评估涂层润滑性和耐久性。实施例4b的表3显示根据通式(II)的双丙烯酸酯化PEG得到可与根据通式(I)的双丙烯酸酯化PEG相比拟或甚至更低的润滑性和耐久性值。总的来说,对应测试样品得到的耐久性值接近零或小于零。认为耐久性和润滑性值<15g是良好的。
噻吨酮的影响
此外，引入第二引发剂(噻吨酮)允许在固化涂层时辅助二苯甲酮，清晰地显示润滑性值下降(更好的润滑性),例如对比实施例4.1和实施例4.2以及对比实施例4.9和实施例4.10。对于底漆化基材和具有包括可提取的氢原子的固有表面的基材都观察到这个现象。还可在固化颜料化基材时观察到噻吨酮的有益效果。实施例4.11和实施例4.12显示引入噻吨酮后润滑性和耐久性值如何降低。润滑性从29.2g改善到4.3g，耐久性从5.6g改善到0.4g。
实施例5-形成包括有益试剂的亲水性涂层
在下述实施例中,在已经使用聚多巴胺表面底漆涂层涂覆的基材上形成包括有益试剂的亲水性涂层。
实施例5.1制备形成血栓涂层
把根据实施例3.3.18(PEG:AA比例1:1,3重量％BP,42mLEtOH；在55mW/cm2下固化90秒)制备的亲水性涂层浸没在聚乙烯亚胺的水溶液中(0.010重量％/L,pH6)，保持约1分钟然后用大量水淋洗。
实施例5.2使用天然肝素形成抗血栓涂层
将根据实施例3.3.14制备的亲水性涂层在包含聚乙烯亚胺的50mL溶液(0.01重量％/L,pH6)中浸泡10分钟，然后使用流动的去离子水淋洗。天然肝素的连接的实施基本上如US2012/231043中的实施例2.11所述(该文的全部内容通过引用纳入本文)。然后，使用去离子水对该涂层进行充分淋洗，然后用硼酸盐-磷酸酯缓冲溶液进行淋洗(pH8)。
实施例5.3使用肝素-聚乙烯亚胺共轭物形成抗血栓涂层
可基本上通过使用来自US2012/231043(该文的全部内容通过引用纳入本文)的实施例3.3的肝素-聚乙烯亚胺共轭物和使用上文实施例5.2中描述的步骤来制备抗血栓涂层。预期这种涂层显示抗血栓性质。
实施例5.4使用终点连接的肝素形成抗血栓涂层
将根据实施例3.3.14制备的亲水性涂层在包含聚乙烯亚胺的50mL溶液(0.01重量％/L,pH7)中浸泡10分钟，然后使用流动的去离子水淋洗。然后，将带正电的涂层浸没在包含基本上如USP4,613,665(该文的全部内容通过引用纳入本文)实施例2所述制备的醛功能化肝素(325mg)和NaCl(29.2g)的水溶液(1L)中，允许反应约5分钟，然后添加NaCNBH3(5mL2.5重量％去离子水溶液)，然后再反应约1小时的时间。通过使用硼酸盐-磷酸酯缓冲液溶液(pH8)进行充分淋洗来去除任何离子结合的肝素。
实施例5.5形成阿霉素洗脱涂层
将根据实施例3.3.18制备的涂层置于阿霉素水溶液中(1mg/25mL水)并保持2分钟，然后使用水小心地淋洗装载了药物的涂层以去除过量的药物，然后视觉检测涂层。如总体步骤阿霉素染色(药物结合/洗脱)中所述，红色涂层表明阿霉素成功地结合进入涂层。
实施例5.6形成抗微生物涂层
将根据实施例3.3.18制备的涂层浸泡在碳酸银和氯己定在EtOH(96％)中的溶液并保持30秒。通过使用SEM-EDS技术评估涂层组分来证实氯己定和碳酸银的结合。
实施例5.7使用甲基丙烯酸酯化肝素形成抗血栓涂层
可通过使用根据实施例3.3的步骤且添加来自实施例6的甲基丙烯酸酯化肝素来制备抗血栓涂层。预期这种涂层显示抗血栓性质。
实施例5.8使用甲基丙烯酸酯化肝素形成抗血栓涂层
可通过使用根据实施例5.1的步骤然后混合来自实施例6的甲基丙烯酸酯化肝素和二苯甲酮来制备抗血栓涂层。在UV辐射之后，甲基丙烯酸酯化肝素将共价地连接到涂层。预期这种涂层显示抗血栓性质。
实施例5a–评估包括有益试剂的亲水性涂层
包括血栓剂的涂层
评估了根据实施例5.1制备的聚乙烯亚胺涂层，主要通过表面覆盖。使用丽春红S染色良好的涂层表明在表面上存在净的正电荷。还通过下述评估了涂覆的轴的抗血栓能力：将其置于包含全血(由健康的志愿者捐献)的测试管中，当与没有接触抗血栓涂层的全血对照相比，这导致显著降低堵塞时间。堵塞时间几乎降低40％(7分钟直到完全血栓，与之相比，对照在11分钟后形成适量的血栓)。将该实验重复一次来证实涂层的血栓形成性质。
包括天然肝素作为抗血栓形成剂的涂层
评估根据实施例5.2制备的涂层的抗血栓形成性质。相对于肝素表面密度分析肝素化轴。所测肝素密度是1.4μg/cm2。使包含肝素的涂层接触由健康的捐献者捐献的全血，然后监控潜在形成的血凝块。将涂覆的轴置于含全血的法尔肯管中，并在摇摆管辊筒上放置20分钟，然后对血液中剩余的凝血细胞(thrombocyte)进行计数。发现在20分钟之后没有形成血凝块,但是,检测到剩余的血小板量降低(血小板损失＝约25％)。
包括终点连接的肝素作为抗血栓形成剂的涂层
评估根据实施例5.4制备的涂层的抗血栓形成性质。相对于肝素表面密度分析肝素化轴。所测肝素密度是2.6μg/cm2。使包含肝素的涂层接触由健康的捐献者捐献的全血，然后监控潜在形成的血凝块。将涂覆的轴置于含全血的法尔肯管中，并在摇摆管辊筒上放置20分钟，然后对血液中剩余的凝血细胞(thrombocyte)进行计数。发现在20分钟之后没有形成血凝块,但是,检测到剩余的血小板量降低(血小板损失＝约25％)。
包括阿霉素作为有益试剂的涂层
评估根据实施例5.5制备的涂层的药物洗脱性质。使阿霉素装载的涂层接触2M NaCl溶液来诱导药物释放，然后在真空中干燥，然后再进行视觉检测。红色强度降低表明阿霉素从涂层洗脱出来。
包括抗微生物试剂作为有益试剂的涂层
评估根据实施例5.6制备的涂层对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)细菌的抗微生物活性。使涂层的两复制品接触金黄色葡萄球菌细菌，然后随时间监控抑菌圈。两复制品分别在7和15天的时间上显示抗微生物效果。将未涂覆的PEBAX轴、聚多巴胺底漆化PEBAX轴和根据实施例3.3.18(PEG:AA比例1:1,3重量％BP,42mLEtOH)涂覆的轴用作对照。对照显示的抗微生物性质都没有长于1天。
还评估根据实施例5.6制备的涂层对绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)细菌的抗微生物活性。使涂层的两复制品接触绿脓假单胞菌细菌，然后随时间监控抑菌圈。两复制品分别在3和4天的时间上显示抗微生物效果。将未涂覆的PEBAX轴、聚多巴胺底漆化PEBAX轴和根据实施例3.3.18(PEG:AA比例1:1,3重量％BP,42mLEtOH)涂覆的轴用作对照。对照显示的抗微生物性质都没有长于1天。
实施例6-合成终点甲基丙烯酸酯化肝素
通过剧烈搅拌，将基本上如美国专利号4,613,665(该文的全部内容通过引用纳入本文)实施例2所述制备的醛功能化肝素(5.00g)溶解于15mL醋酸酯缓冲液(pH5)中。把2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐(250mg)添加到肝素溶液，然后添加10mL2.5％氰基硼氢化钠的去离子水溶液。反应方案如方案2所示。将溶液在室温下过夜搅拌，然后转移到透析袋(MWCO 1,000Da)并在3L水性1M NaCl中透析1小时。1小时之后,用新的溶液替换1M NaCl溶液并再透析1小时。在纯化顺序的最后步骤中,用去离子水替换NaCl溶液，并继续透析过夜。改性之后的肝素的具体活性测定为>100IU/mg。
方案2
实施例7-合成8kDa通式(I)的双丙烯酸酯化PEG聚合物
把二羟基功能化PEG(8kDa,20g)溶解于THF(50mL),TEA(3.5mL)和吡啶(15mL)。将丙烯酰氯(1.1g)逐滴加入到溶液。反应方案如方案3所示。允许反应进行4小时，然后将沉淀的盐和溶液沉淀过滤到1L乙醚中。在真空下，将沉淀物(米黄色(beige)/白色粉末)过夜干燥。使用FTIR技术确认引入丙烯酸类端基。FTIR揭示在约1720cm-1出现吸收，表明将羰基(酯)结合进入PEG链。
方案3
实施例8-在具有和不具有含可提取的氢原子的表面底漆涂层的金属基材上形成亲水性涂层
实施例8.1使用二苯甲酮(3重量％)和中等强度灯在聚多巴胺底漆化的镍钛诺杆上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL)中的10kDa的通式(I)的双丙烯酸酯化PEG(3.6g),丙烯酸(1.8g)(质量比例2:1),和二苯甲酮(3重量％)组成。然后将根据实施例1.11的镍钛诺杆浸入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例8.2使用二苯甲酮(3重量％)和中等强度灯在未底漆化的镍钛诺杆上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL)中的10kDa的通式(I)的双丙烯酸酯化PEG(3.6g),丙烯酸(1.8g)(质量比例2:1),和二苯甲酮(3重量％)组成。然后将根据预处理方法B制备的镍钛诺杆浸入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例8.3使用二苯甲酮(3重量％)和中等强度灯在聚多巴胺底漆化的镍钛诺杆上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL)中的10kDa的通式(I)的双丙烯酸酯化PEG(4.5g),丙烯酸(1.8g)(质量比例2.5:1),和二苯甲酮(3重量％)组成。然后将根据实施例1.11的镍钛诺杆浸入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例8.4使用二苯甲酮(3重量％)和中等强度灯在未底漆化的镍钛诺杆上形成亲水性涂层
制备制剂，其由在EtOH(24mL)中的10kDa的通式(I)的双丙烯酸酯化PEG(4.5g),丙烯酸(1.8g)(质量比例2.5:1),和二苯甲酮(3重量％)组成。然后将根据预处理方法B制备的镍钛诺杆浸入溶液(停留时间5s)，然后取出(取出速度是15cm/s)，并使用RDX UV固化系统(240-400nm)(由哈兰德医疗公司(HarlandMedical)提供)固化90秒。使用传感器和辐射计记录强度是约55mW/cm2。
实施例8a:评估本发明的亲水性涂层的表面覆盖和组成
表面覆盖
根据染色测试使用甲苯胺蓝染色根据实施例3下任意步骤制备的亲水性涂层。对于所有实施例，观察到亲水性涂层均匀地染色,证实PEBAX轴的表面上存在带负电基团(即良好的亲水性涂层表面覆盖)。
实施例8b-评估在具有和不具有含可提取的氢原子的表面底漆涂层的金属基材上的亲水性涂层的耐久性
使用在总体步骤中描述的方法，评估根据实施例8.1–8.4制备的本发明的亲水性涂层。
结果见下文表4中：
表4
*数据基于n＝1测量
**数据基于n＝2测量
a根据本发明的双丙烯酸酯-功能化PEG,参见通式(I)
耐久性
使用总体步骤所述的耐久性测试评估涂层的耐久性。镍钛诺是不具有包括可提取的氢原子的固有表面的金属基材。实施例8b的表4显示未底漆化镍钛诺基材通常显示比相同基材的底漆化类似物更高的耐久性值(即耐久性性质更差),例如比较实施例8.3与实施例8.4。实施例8.3显示当进行测试时，涂层变得更润滑。实施例8.4却不是这样。这里当进行测试时，涂层变得更不润滑。
整篇说明书和下文的权利要求书中，除非上下文需要另外说明，术语“包括”或其变体如“包含”或“含有”应理解为指示包括所述整体或步骤或者整体或步骤组但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤组。
本发明包括优选的和更优选地组以及合适的和更合适的组以及如上所述的组的实施方式的所有组合。