本申请要求2013年3月15日提交的美国专利申请系列第61/789,161号和美国专利申请序列第61/792,473号的权益，其全部内容通过参考纳入本文。
技术领域
本发明涉及供吸入的一氧化氮气体的合成。
背景技术：
一氧化氮(NO)是许多生物系统的重要介导物，并且已知它能协调对全身血压和肺动脉血压的控制，帮助免疫系统杀死侵入细胞的寄生虫，抑制癌细胞分裂，在大脑细胞之间传送信号，促进能通过中风或亨廷顿舞蹈病(Huntington's disease)使人衰弱的脑细胞大量死亡。一氧化氮还能协调例如血管壁、支气管壁、胃肠道壁和尿生殖道壁中存在的平滑肌的松弛。研究表明，通过吸入肺部的方式施予一氧化氮气体，可产生局部平滑肌松弛，用于治疗肺动脉高压、肺炎、新生儿血氧不足导致的呼吸衰竭等，而没有全身性副作用。
吸入的一氧化氮是强效局部肺部血管扩张药，可改善通气与灌注之间的匹配，从而增加受伤的肺的氧传输效率，提高动脉血氧张力。呼吸一氧化氮起效快，在数秒钟内发生作用，同时没有全身性血管扩张效应。吸入之后，NO立即经肺部血管系统扩散到血流中，它在血流中通过与血红蛋白结合而迅速失活。因此，吸入的一氧化氮的血管扩张效应限于肺部血管系统。
在急性和慢性肺动脉高压的治疗中，一氧化氮选择性扩张肺部血管的能力提供了医疗优点。吸入的NO也已用于心脏病发作的成人在PCI之后防止缺血再灌注损伤。吸入的NO可提高NO生物代谢物循环和其他机理的水平，从而产生全身性抗炎和抗血小板效应。
Zapol的美国专利第5,396,882号(通过参考纳入本文)描述了为医疗目的而在环境压力下通过电学方法由空气生成一氧化氮(NO)。如美国专利第5,396,882号所述，利用系统的空气输入口将空气连续导入电弧区。
技术实现要素：
在一些方面，本发明的方法包括收集信息，所述信息涉及一个或多个与患者有关的呼吸系统状况。所述方法还包括根据所收集的信息确定一个或多个控制参数。所述方法还包括根据所确定的控制参数在患者外部引发一系列电弧，以产生一氧化氮。
一些实施方式可包括如下特征中的一种或多种。
涉及呼吸系统的状况包括以下一种或多种：反应气的氧浓度；反应气的流速；吸气的体积和时间；产物气的氧浓度；产物气的一氧化氮浓度；产物气的二氧化氮浓度；产物气的臭氧浓度；吸入气的一氧化氮浓度；以及吸入气的二氧化氮浓度。
所述吸气的体积和时间可接收自通气机。
所述一系列电弧可由脉冲串引发，所述脉冲串可包括多个脉冲群，所述多个脉冲群具有脉冲宽度不同的脉冲。
所述多个脉冲群中的一个脉冲群的初始脉冲的脉冲宽度可宽于该脉冲群中其他脉冲的脉冲宽度。
所述一系列电弧可产生降低水平的二氧化氮。
所述一系列电弧可产生降低水平的臭氧。
所述降低水平的二氧化氮可进一步用清除剂减少，所述清除剂包括KaOH,CaOH,CaCO3和NaOH中的一种或多种。
所述降低水平的二氧化氮的浓度可低于所产生的一氧化氮浓度的20％,10％,6％或5％。
所述一系列电弧可由包含贵金属的电极产生。所述一系列电弧由包含铱的电极产生。所述一系列电弧由包含镍的电极产生。
在其他一些方面，本发明的装置包括具有用于接收反应气的入口阀和用于输送产物气的出口阀的室。所述装置还包括用于收集信息的传感器，所述信息涉及一个或多个与患者有关的呼吸系统状况；所述装置还包括用于根据所收集的信息确定一个或多个控制参数的控制器。一对或多对电极包括在所述装置中并置于所述室内，用于根据所确定的控制参数在患者外部引发一系列电弧，以产生一氧化氮。
一些实施方式可包括如下特征中的一种或多种。
涉及呼吸系统的状况包括以下一种或多种：反应气的氧浓度；反应气的流速；吸气的体积和时间；产物气的氧浓度；产物气的一氧化氮浓度；产物气的二氧化氮浓度；产物气的臭氧浓度；吸入气体的一氧化氮浓度；吸入气体的二氧化氮浓度；以及所述室内的压力。
所述吸气的体积和时间可接收自通气机。
所述一系列电弧可由脉冲串引发，所述脉冲串可包括多个脉冲群，所述多个脉冲群具有脉冲宽度不同的脉冲。
所述多个脉冲群中的一个脉冲群的初始脉冲的脉冲宽度可宽于该脉冲群中其他脉冲的脉冲宽度。
所述一系列电弧可产生降低水平的二氧化氮。
所述一系列电弧可产生降低水平的臭氧。
当所述室的压力大于1ATA或者小于1ATA时，可引发所述一系列电弧。
所述装置还可包括用于进一步减少所述降低水平的二氧化氮的清除剂，所述清除剂包括KaOH,CaOH,CaCO3和NaOH中的一种或多种。
所述降低水平的二氧化氮的浓度可低于所产生的一氧化氮浓度的20％,10％,6％或5％。
电极可包括贵金属。
电极可包括铱。
电极可包括镍。
在其他一些方面，本发明的装置包括具有用于接收反应气的入口阀和用于输送产物气的出口阀的室。所述装置还包括设置于所述室内并可沿所述室的长度方向移动以调节室内压力的活塞。所述装置还包括用于收集信息的传感器，所述信息涉及一个或多个与患者有关的呼吸系统状况。所述装置包括用于根据所收集的信息确定一个或多个控制参数的控制器。一对或多对设置于所述室内的电极，用于根据所确定的控制参数在患者外部引发一系列电弧，以产生一氧化氮。
一些实施方式可包括如下特征中的一种或多种。
涉及呼吸系统的状况包括以下一种或多种：反应气的氧浓度；反应气的流速；吸气的体积和时间；产物气的氧浓度；产物气的一氧化氮浓度；产物气的二氧化氮浓度；产物气的臭氧浓度；吸入气体的一氧化氮浓度；吸入气体的二氧化氮浓度；以及所述室内的压力。
所述吸气的体积和时间可接收自通气机。
所述一系列电弧可由脉冲串引发，所述脉冲串可包括多个脉冲群，所述多个脉冲群具有脉冲宽度不同的脉冲。
所述多个脉冲群中的一个脉冲群的初始脉冲的脉冲宽度可宽于该脉冲群中其他脉冲的脉冲宽度。
所述一系列电弧可产生降低水平的二氧化氮。
所述一系列电弧可产生降低水平的臭氧。
当所述室的压力大于1ATA或者小于1ATA时，可引发所述一系列电弧。
所述装置还可包括用于进一步减少所述降低水平的二氧化氮的清除剂，所述清除剂包括KaOH,CaOH,CaCO3和NaOH中的一种或多种。
所述降低水平的二氧化氮的浓度可低于所产生的一氧化氮浓度的20％,10％,6％或5％。
电极可包括贵金属。
电极可包括铱。
电极可包括镍。
在附图和以下描述中详细说明了本发明的一种或多种实施方式。本发明的其他特征、目的和优势通过描述、附图以及权利要求书将是显而易见的。
附图说明
图1是用于产生NO的呼吸系统的方框图。
图2是NO发生器的一个示例。
图3是NO发生器的一个示例。
图4描绘了用于浓缩氧气的设备。
图5描绘了用于冷却气体的设备。
图6是NO发生器的一个示例。
图7是NO发生器的一个示例。
图8是NO发生器的一个示例。
图9A是显示用于产生NO的呼吸系统的一个示例的照片。
图9B是NO发生器的照片。
图10描绘了脉冲串和脉冲群的示意图。
图11A显示了平均电流和平均电压与每秒火花数的关系。
图11B显示了平均功率与每秒火花数的关系。
图12A-B显示了放电频率为1个火花/秒的两个火花之间的电压和电流描记图。
图13显示了采用不同电极材料的NO和NO2浓度。
图14显示了不同反应气氧浓度下的NO和NO2浓度。
图15显示了不同反应气氧浓度下的NO和NO2浓度。
图16显示了不同反应气氧浓度下的NO和NO2浓度。
图17显示了不同氧浓度下的臭氧水平。
图18显示了不同氧浓度下的臭氧水平。
图19显示了不同氧浓度下的臭氧水平。
图20显示了不同氧浓度下的臭氧水平。
图21显示了不同反应气氧浓度下的NO和NO2浓度。
图22显示了在低压室中于各种大气压力下测量NO和NO2水平的测试装置。
图23显示了各种大气压力下的NO和NO2水平。
图24是流程图。
图25呈现了可用来执行本文所述的操作和技术的计算设备和移动计算设备的示例。
不同附图中的相同附图标记表示相同的元件。
发明详述
供吸入的NO的合成通过对包含N2和O2的反应气(例如空气)施加电火花来实现，从而形成包含电合成NO的产物气。所述合成可在低压或高压条件下实现。如本文所用，“低压”通常指小于1ATA(绝对压力)的压力，而“高压”指大于1ATA的压力。产物气可包含医疗可接受水平的NO2(例如，通常小于5ppm，有时小于1-2ppm)。产物气可在降低或不降低产物气中NO2浓度的情况下吸入。本文所述的用于合成一氧化氮的装置可以是可移动的、轻质的和自供电的，可用来提供用于治疗用途的产物气，其中在使用清除剂之后，NO浓度在0.5-500ppm的范围内，NO2浓度小于NO浓度的1％或者更低(例如小于1％)。
图1显示了用于产生NO的呼吸系统100的示例。反应气(例如空气或者含10-90％氧气的氧气-氮气混合物)进入NO发生器102，产物气(包括NO)离开NO发生器102。NO发生器102包括电极106和控制器110。如果反应气是空气以外的气体，NO发生器102可包括氧水平传感器112。NO的产量与氧气和氮气的浓度成正比，并且在大气压(1ATA)下，在约50％氧气时达到最大。氧水平传感器112可以是用于检测反应气中氧浓度的电极，下文将更详细描述。电极106在反应气存在下产生火花，以形成NO 104，如本文所述。
图2显示了NO发生器200的一个示例。NO发生器200包括具有入口阀204和出口阀206的室202。在一些情况下，将过滤器208连接至NO发生器200，从而过滤经入口阀204进入该室的包含N2和O2的气体混合物，除去微粒物质(例如灰尘)或水蒸气。室202包括电极210。电极210可相隔一段间隙，电极之一连接至电压源212。电压源212适合产生火花或电晕放电，能够在电极210之间由N2和O2形成NO。电压源212的例子包括但不限于压电晶体、电池(例如摩托车电池)、太阳能电池、风力发电机或其他适合产生纳安或毫安级电流和1-25kV(例如1-100瓦功率)或1-10kV或1-5kV电压的电源。
NO发生器200用于NO的低压或高压合成时，室202可以是容积泵中的空腔。如图2所示，室202可以是活塞泵中的空腔，具有通过缸216中的活塞214的位置限定的可变容积。活塞214连至致动设备218。在一个例子中，致动设备218包括通过杆或轴驱动的偏心机构。
致动设备218由原动机120往复驱动。原动机220可以是例如马达或引擎(例如电动机、汽油机或柴油机)，用来通过致动设备218使活塞214相对于缸216移动。密封件222抑制空气在活塞214与缸216之间流入或流出室202。因此，当入口阀204和出口阀206均关闭时，致动设备218使活塞214远离电极210移动会增加室202的容积，从而将室202内的压力减小到低于大气压的压力，并减小室内存在的反应气中各气体(例如N2和O2)的浓度。反之，致动设备218使活塞214朝向电极210移动会减小室202的容积，从而将室202内的压力增大到高于大气压的压力，并增大室内存在的反应气中各气体的浓度。因为NO的产量与氧浓度成正比，室202的压力会影响NO的产量。例如，当室202具有较高压力(例如2ATA)时，NO产量增加。
入口阀204可暴露于环境，使得入口阀打开时，环境空气(或者其他包含N2和O2的反应气)进入室202。在空气存在于室202内时，关闭入口阀，使活塞214远离电极210移动，从而增大室202的容积，将室202内的压力减小到低于大气压的压力。随着室202的容积增大，室内O2的浓度降至低于大气压下空气中O2的浓度(例如降至21体积％以下)。可控制致动设备218，将室202的容积增至2倍、3倍、4倍等，从而将室202内的压力减小到大气压的一个分数(例如1/2,1/3,1/4等)。在室202内的压力低于大气压时，电压源212通过电极210引发火花或电晕放电，从而通过电学方法产生NO。在火花或电晕放电之后，致动设备218继续其往复循环，打开出口阀206，释放含有通过电学方法产生的NO的产物气。因此，入口阀204和出口阀206彼此异步操作，使得入口阀104打开时出口阀206关闭，而出口阀206打开时入口阀204关闭。
反之，在空气存在于室202内时，关闭入口阀，使活塞214朝向电极210移动，从而减小室202的容积，将室202内的压力增大到高于大气压的压力。随着室202的容积减小，室内O2的压力(浓度)升至高于大气压下空气中O2的压力(浓度)(例如升至高于21体积％)。可控制致动设备218，将室202的容积减小到1/2,1/3,1/4等某个分数，从而将室202内的压力增加到大气压的2倍、3倍、4倍等。在室202内的压力高于大气压时，电压源212通过电极210引发火花或电晕放电，从而通过电学方法产生NO。
在一些例子中，出于安全目的，NO发生器中的电极(例如电极210)可做两份，以提供备件。电极210可增加一倍或两倍，以增加功率和NO产量，例如利用较大的潮气量。简单参考图13，电极210可包含铱、钨、不锈钢或镍等。在一些例子中，包含贵金属(例如铱)的电极210产生最小的NO2/NO比。
图3显示了NO发生器300的一个示例。NO发生器300包括结合图2所述的NO发生器200的部件，源302连至入口阀204，用于向室202提供反应气。在一些情况下，源302是用来提供O2浓度小于21体积％或小于20体积％的反应气的装置。在一些情况下，源302是用来提供O2浓度大于21体积％但不超过90体积％的反应气的装置。例如，源302可包括N2或惰性气体(例如氩气或氦气)的气瓶，并包括以选定比例混合N2或惰性气体与空气或富氧气源的机构，从而使供给室202的反应气达到所需的O2、N2和/或其他组分的浓度。在一些例子中，利用氧气瓶、氧气浓缩设备或氧气发生器来提高反应气中的氧浓度。反应气通常在1ATA(绝对大气压)或更高(例如稍高一些，达到3ATA)的压力下提供给室202，以免反应气与空气混合。进入室202之前，来自源202的反应气可通过平衡袋304，保持稍高于大气压。可存在排泄阀306，使反应气压力保持接近于大气压。
在一些情况下，源302包括氧气浓缩机、氧气发生器或氧气瓶。图4描绘了氧气浓缩机400，其中高压空气经入口402进入氧气浓缩机400，通过分子筛404，产生富氧气体(例如具有至少30体积％或50体积％的O2)。O2浓度低于环境空气而N2浓度高于环境空气的废气经阀406离开氧气浓缩机400，并提供给入口阀204。
在一些情况下，源302包括用于冷却空气的装置(例如铜管热交换器)，从而将温度低于室温(例如接近0°K的温度)的空气经阀204提供给室202，火花或电晕放电发生在温度低于室温的冷却反应气中。源302通过本领域通常已知的制冷或热交换方法冷却空气。图5描绘了冷却设备500的一个例子，其中空气或另一种反应气(例如空气与N2或惰性气体如氩气、氦气等的混合物)流过盘管502，被冷却剂504冷却，该冷却剂经由入口508进入室506并经由出口510离开该室。盘管502可以是导热管，例如铜管。冷却剂504可以是例如液氮或循环制冷剂(例如氯氟烃或氢氯氟烃)。
在一些情况下，上面结合图3所述的源302的一个或多个实施方式可组合形成气体混合物。例如，源302可包括N2或惰性气体(例如氩气或氦气)的气瓶，并包括以选定比例混合N2或惰性气体与空气的机构，从而达到所需的O2浓度(例如用包括电极的传感器测定)，还包括在将反应气供给室202之前冷却反应气的装置。冷却反应气的装置可在不止一个位置冷却反应气(例如在气瓶的调节阀或头部，在阀204处，等等)。
在其他实施方式中，如图6所示，NO发生器600包括恒容室602。在一些情况下，入口阀204暴露于环境，使得入口阀打开时，环境空气进入室602(例如经由过滤器208)。入口阀204和出口阀206可同步，使得气体混合物经由入口阀204流入室602，并在引发火花或电晕放电之前关闭入口阀。出口阀206在入口阀204打开时通常关闭，并且可在引发火花或电晕放电之前、期间或之后打开。在一些情况下，恒容室602连至源302，通过源302将反应气提供给室602。过滤器208可设置在源302与室602之间(例如，如图所示在源302与平衡袋304之间，或者如图3所示在排泄阀306与入口阀204之间)。氧气浓缩机的废气可用来向室602提供具有降低的O2浓度的反应气。NO发生器600可在具有低于1ATA的环境压力的环境中(例如在高海拔地区)操作。或者，恒容室602可通过阀606连至泵604。泵604可以是例如容积泵如凸轮泵或叶轮泵，用于降低室602内的气体压力，从而降低室602内反应气中O2和N2的浓度。类似的，可设置泵604来增大室602内的气体压力，从而提高室602内反应气中O2和N2的浓度，以产生更多的NO。
图7显示了NO发生器700的一个示例。NO发生器700包括结合图6所述的NO发生器500的部件，源302如结合图3所述连至入口阀204，用于向室602提供反应气。如结合图6所指出，在室602中，NO可在环境压力或者在通过泵604实现的降低的压力或升高的压力下选择性合成。
经由NO发生器200,300,600和700的出口阀206离开室202或602的产物气包括通过电学方法产生的NO，可包括低水平的NO2和O3。在一些情况下，产物气或流出气可用活塞调节，提高所产生的气体的压力，以便注射到通气机中，或者产物气或流出气可连至气切导管，以便连续注射或者结合吸气注射，与气道流量成正比。产物气可在大气压下短暂贮存(例如在患者利用罩具直接吸入之前贮存数秒，在注入通气气流之前贮存数秒，或者在用它驱动通气机之前贮存数秒)。产物气可在通气机气体中混合。在一些情况下，产物气可经过处理，以降低气体中一种或多种组分的浓度。在一个例子中，产物气与环境压力的或加压的空气或氧气组合，得到浓度较低且有效的NO。在一些例子中，产物气经过处理，通过使产物气与清除剂(例如清除剂226)接触来除去一种或多种不需要的副产物(例如NO2和O3)。在一些例子中，清除剂包括KaOH,CaOH,CaCO3和NaOH中的一种或多种。
参考图2，清除剂226可放在盒子228中，用来处理所产生的离开出口阀206的气体。盒子228和/或清除剂226可更换，因为清除剂材料的吸附容量有限。清除剂226可通过变色来指示吸附程度(即清除剂离最大吸附量有多近)。在一些例子中，在产物气中NO浓度为80ppm时，体积为100ml的清除剂226可将NO2的浓度减至约0ppm。
在一些情况下，包括在利用来自氧气压缩机的废气进行NO低压合成的NO发生器300和700的实施方式中，经由出口阀206离开室202或602的产物气可与来自氧气压缩机的富氧空气或来自气源的纯O2组合，形成气体混合物，该气体混合物包括在富氧空气中的医疗有效水平的NO，以及低水平的NO2。一种或多种处理产物气的方法可以任意顺序组合，例如，从经由出口阀206离开室202或602的产物气中除去NO2，产生气体混合物，然后，此气体混合物与来自氧气浓缩机的富氧空气组合；或者经由出口阀206离开室202或602的产物气与来自氧气浓缩机的富氧空气组合，形成气体混合物，然后，从该气体混合物中除去NO2。最后的混合物可再次进行清除处理，除去NO2。
在一些情况下，产物气中一种或多种组分的浓度可通过以下方法调节：改变气体经过入口阀的流速，改变火花或放电频率，改变供给电极的电压或电流(下文将更详细描述)，或者增加多个系列的点火电极。
图8描绘了用于电合成NO的呼吸系统800，其中将来自NO发生器802的出口阀206的产物气提供给监测器804。监测器804可收集信息，所述信息涉及一个或多个与呼吸系统有关的状况。NO发生器802可以是本文所述的任何NO发生器。
监测器804可包括一种或多种传感器，用于测评产物气中一种或多种组分的浓度。在一些例子中，传感器利用电极、化学发光手段或UV吸收手段来测量NO,NO2,O3,O2或其任意组合的浓度。在一些情况下，监测器804提供反馈信号给NO发生器802或源302，以调节NO的产量，降低NO2或O3的产量，等等。例如，利用NO的测评浓度调节反应气或者要与反应气混合的气体(例如N2，惰性气体，空气，或者O2)进入室(例如室202或602)的流量或浓度，调节电极尺寸、间距或温度，调节火花频率，或者调节NO发生器的电压、峰值电流或限制电流。在一个例子中，如果NO的测评浓度高于所需浓度，可相应增大气体进入室的流量，从而减小产物气中的NO浓度。在一些例子中，气泵导致气体流入室中。监测器804可包括气体流量传感器，用于测量气体进入室的流速。
如本文所述，NO发生器供呼吸的气体，其中NO浓度在0.5ppm和500ppm之间(例如至少0.5ppm至最高1ppm,5ppm,10ppm,20ppm,40ppm,80ppm或500ppm)。所产生的气体可在吸入前加以稀释。该气体可用于离体氧化血红蛋白(例如在库存血输血中)，或者被成人、儿童或新生儿吸入，通过选择性肺部血管扩张治疗呼吸疾病，包括肺纤维化、感染、疟疾、心肌梗死、中风、肺动脉高压、新生儿永久性肺动脉高压及其他疾病，其中通过呼吸NO氧化血红蛋白或者将NO代谢物输送至循环系统是有价值的。在一些情况下，利用低压环境中空气的火花或电晕放电，NO发生器可用来为因航空器或航天器急剧减压而遭受肺动脉高压和组织缺氧的人提供呼吸气体，用来治疗高海拔肺水肿，并且/或者用来治疗任何高海拔医学疾病，其优点包括在没有气瓶的情况下，可快速低压合成可吸入的治疗性气体，包括NO。
在一些实施方式中，例如，当用NO发生器为通气机提供输入时，NO发生器的操作(包括火花或电晕放电的时间和频率，入口阀和出口阀的开启和关闭，等等)与气道中的吸气增压或气体流动(例如通过热线风速计或呼吸速度描记计测量)同步，从而产生补充了必要量的NO的供呼吸的气体，并在必要时注射。这种为医疗用途协同产生NO提供了额外的优点，即在含氧气体混合物中产生NO时，它就被吸入，从而在吸入之前，NO氧化成NO2的时间更少。在NO产生时，它仅存在较短的时间。在所述较短的时间之后，它开始氧化成NO2，NO2溶解于水中时，形成硝酸和硝酸盐。如果在使用者准备吸入NO之前很长时间就产生了NO，该NO可能在吸气时就被氧化成这些有毒产物。硝酸和硝酸盐会损伤NO发生器的部件和肺。与自发通气组合，吸气信息可通过横膈膜的EMG，或者胸部或腹部阻抗带(impedance belt)，或者各种气道流量传感器跟踪，或者从通气机软件触发程序直接获取，并且在吸气开始时，利用管子或罩具将通过电学方法产生的NO经鼻子或气管注入呼吸气中。
图9A显示了用于产生NO的呼吸系统900的示例。在一些实施方式中，NO在环境条件下或者在低压或高压条件下通过电学方法产生。呼吸系统900包括电源902和室904。各种部件(例如示波器)可进行呼吸系统900的电学测量。在一些实施方式中，电源902是电池，呼吸系统900是可移动、可佩戴的。图9B显示了呼吸系统900的NO发生器916的示例。反应气通过入口908供给室904，产物气经由出口910离开室904。电源902连至室904中的电极906，在电极之间产生火花。电源902可操作地连至脉冲发生器912。电极906之间的火花在室904中形成NO，如本文所述。对于NO发生器如NO发生器916，基于脉冲持续时段的平均值，电极906之间1-10kV的火花持续10-30毫秒，具有微安级电流，需要小于20W或小于10W的功率。在更长时间(例如1秒钟)内对功率消耗求平均值，将得到更低的平均功率消耗(例如低1至2个数量级，或者约0.1-1W。)
如本文所述用来产生NO的系统(包括呼吸系统900等)还可包括控制器914。控制器914协调电压源的触发，将一系列电脉冲送至电极(例如电极806)，从而产生NO。电极可由能够最佳地产生NO而不需要的有毒副产物最少的材料组成，或者电镀这种材料。在一些例子中，电极包括贵金属如铱。控制器914可连接至NO发生器916的至少一部分(例如电极906)和脉冲发生器912上，可控制参数如火花频率、火花持续时间等，产生所需量的NO和最少量的不需要的有毒副产物(例如NO2，O3)。
控制器914可用于接收来自呼吸系统900中一个或多个传感器的信息。控制器914可利用收自传感器的信息确定用于呼吸系统900的一个或多个控制参数。例如，控制器914可利用来自氧水平传感器112的读数确定一个或多个控制参数。呼吸系统900可包括潮气量或呼吸气流传感器(例如热敏电阻器、热线风速计)，用于测量吸入气体的体积、时间和氧浓度。控制器可接收来自通气机的信息，该信息与吸气时的通气时间或者吸入的氧浓度相关。在一些例子中，控制器914可根据以下一种或多种信息确定控制参数：i)接收自监测器(例如图8中的监测器804，用于测评产物气或通气机中各组分的浓度，如NO和NO2的浓度)的信息；ii)反应气中各组分的浓度(例如氧浓度)；iii)NO发生器900的操作参数；iv)室202内的压力(例如，特别是对于NO发生器200,300包括活塞214以调节室202内的压力的实施方式)；v)反应气流速；vi)实际或预期的吸气量；以及vii)产生的NO是否要用其他呼吸气体(例如氧气)稀释；等等。
在高频振荡通气机(HFOV)的极高呼吸频率下，NO发生器900能提供全部或部分产物气。NO发生器900能为正压通气机、麻醉机、连续正气道压力装置或人工呼吸机等提供部分或全部产物气。
成年人在正常情况下每分钟呼吸10-20次，每次呼吸持续3-6秒钟。通常，呼吸持续时间的约一半至三分之一是在吸气。平均而言，每次呼吸的潮气量约为500ml。对于儿童，每次呼吸通常具有更少的体积，而呼吸频率更高。因此，对于普通成人，每分钟呼吸约10-20次，每次呼吸中吸气1秒钟，每分钟可为火花的产生提供约10秒钟的间隔。
吸气的预期体积可利用前面的潮气量测量结果计算。例如，控制器914可确定下一次吸气的预期潮气量将与最近一次吸气的潮气量测量结果相同。控制器914也可对前面几次吸气的潮气量求平均值，以确定下一次吸气的预期潮气量。在一些例子中，控制器914可从通气机得到预期潮气量数值。
控制器914的实施方式可以包括数字电子电路、计算机软件、固件或硬件，包括本说明书所披露的结构和它们的结构等同物，或以上一项或多项的组合。可在设备中加入光传感器或电传感器，用来观察和报告火花的发生，并在火花不发生时报警。例如，控制器914可以是基于微处理器的控制器(或控制系统)，也可以是基于机电的控制器(或控制系统)。控制器的指令和/或逻辑可作为一个或多个计算机程序实施，即在计算机存储介质上编码的计算机程序指令的一个或多个模块，由数据处理设备执行或者用于控制数据处理设备的操作。替代地或附加地，该程序指令可以编码于人工生成并传播的非转移性信号上，例如机器生成的电、光或电磁信号上，生成该信号来对传输到合适的接收设备的信息进行编码，供数据处理设备执行。
控制器914可以包括客户端和服务器和/或主控制器和从属控制器。客户端和服务器一般彼此远离且通常通过通信网络互连。凭借在各自计算机上运行且具有客户端－服务器相互关系的计算机程序来建立客户端和服务器之间的关系。在一些方面，控制器914代表主控制器(例如主机)，它通过通信元件(例如有线或无线元件)与NO发生器的每个部件实现通信连接。控制器914可至少部分根据室中产生的产物气的组成，调节与火花持续时间和频率相关的参数。
图10显示了通过控制器914触发的脉冲串1000的示意图。控制器914可确定一个或多个控制参数，以产生脉冲串。图10显示了脉冲串1002的脉冲群1000之一的放大图。电脉冲传递至电极(例如电极906)，电极906产生一系列火花(有时称作电弧)。脉冲(以及所得火花)的时间通过控制器914控制，并且可以优化，以产生所需量的NO，同时产生最少量的NO2和O3。在一些例子中，若后续要用其他呼吸气体(例如氧气)稀释NO，则控制器914可导致更多的NO产生。多个火花组成脉冲群，多个脉冲群组成脉冲串。因此，脉冲群1000引发一系列电弧。
变量B和N控制电极906产生的总体能量。变量N设定了每个脉冲群的火花数量，而变量B设定了每秒钟的脉冲群数量。B和N的数值影响所产生的NO、NO2和O3的量。B和N的数值还影响电极806产生多少热量。B或N的数值越大，产生的NO越多，并导致电极906产生更多的热量。
变量E,F,H和P控制每个脉冲群产生的火花的时间。变量H是脉冲高时间(high time)(例如每次电脉冲激活电压源的时间长度)。高时间有时称作脉冲宽度。高时间和脉冲宽度可用一个时间段的脉冲电压图来视觉化表示。高时间和脉冲宽度从脉冲电压超过电压阈值时开始测量，直到脉冲电压下降到低于阈值电压，通常在毫秒级。
对于特定的电脉冲，电压源激活越长，视觉化表示的特定电脉冲宽度越大。
P是脉冲之间的时间长度。因此，P减去H表示没有脉冲发生的时间段(例如电压源不工作)。较大的H值和较小的P值导致电极906产生更多的能量。当电极906产生火花时，等离子体形成。等离子体的温度与电极906产生的能量大小成正比。在一些例子中，对于产生的等离子体，反应气同时具有氮气和氧气含量。
B通常在5-80个脉冲群/秒的范围内，N通常在1-50个火花/脉冲群的范围内，P通常在10-800微秒的范围内，H通常在5-600微秒的范围内。
导致NO和NO2产生的化学反应随等离子体温度变化。也就是说，等离子体温度越高，所产生的NO和NO2越多。然而，所产生的NO和NO2的相对比例随着不同等离子体温度变化。在一些例子中，脉冲群中的头两个脉冲所产生的火花形成等离子体。头两个火花所具有的高时间可长于脉冲群中余下脉冲所产生的火花。头两个脉冲延长的时间长度分别用变量E和F表示。头两个脉冲以外的脉冲所产生的火花需要较少的能量来维持等离子体，因而后续脉冲的高时间(用变量H表示)可以短一些，以防等离子体温度变得太高。例如，虽然较高的等离子体温度可导致更多的NO和NO2产生，但就产生所需比例的NO和NO2而言，较高的等离子体温度可能并不理想。电极906的材料在决定产生特定火花需要多少能量方面可发挥主要作用，因此影响所产生的NO2/NO比。在一些例子中，钨电极产生较高的NO2/NO比，镍电极产生较低的NO2/NO比，铱电极产生甚至更低的NO2/NO比，如图13所示。
所产生的每个火花产生特定量的NO。NO在产生的气体体积中得到稀释。为确保吸入气体中NO的浓度达到所期望的水平，控制器914从上面提到的潮气量传感器接收信息，确定控制参数，以保持合适的吸入NO浓度。
控制器914可与NO发生器无线连通(例如通过蓝牙)。控制器914也可与外部设备(例如计算机、平板电脑、智能手机等)连通。然后，可利用外部设备执行控制器914的功能，或者辅助控制器914执行功能。
在一些例子中，在产生一系列火花之前或之后，控制器914可使NO发生器的某些部件不发生作用。在一些例子中，控制器914还可包括以下特征：i)检测并终止无意产生的火花；ii)在触发一系列火花之前确认该系列火花是安全的；iii)在产生每个系列的火花之后进行校验，将时间数值与时间数值备份进行核对，以检测时间变量是否损坏；以及iv)确定时间变量备份是否损坏。
用NO发生器(例如NO发生器916)获得的结果结合图11-13描述。
图11A是平均电流和电压图1100，显示了NO发生器916的平均电流和电压-火花数/秒。图11B是平均功率图1102，显示了NO发生器916的平均功率-火花数/秒。平均电流和功率在0.5-2个火花/秒之间出现峰值，而平均电压在相同范围下降。图12A显示了按照1个火花/秒放电时发生2个火花期间的电压(上轨迹)和电流(下轨迹)的示波器轨迹1200。图12B显示了对于1个火花/秒放电，在27毫秒的火花持续时间(单个火花)里，电压(上轨迹)和电流(下轨迹)的示波器轨迹1202。
图13显示了采用不同电极材料时，从NO发生器(例如图9B所示的NO发生器916)产生的NO和NO2浓度。测试条件包括采用1/4"电极棒、2.0mm的电极间隙、5升/分钟的恒定气流以及0.21的FiO2。对于钨电极，B＝40个脉冲群/秒，N＝30个火花/脉冲群，P＝100微秒，H＝20微秒。对于镍电极，B＝35个脉冲群/秒，N＝40个火花/脉冲群，P＝180微秒，H＝70微秒。对于铱电极，B＝35个脉冲群/秒，N＝40个火花/脉冲群，P＝180微秒，H＝80微秒。
图14显示了使用迷你火花塞[Micro Viper Z3，配有6mm HEX和10-40THRD，美国华盛顿州本顿市里姆菲尔公司(Rimfire,Benton City,WA)]连续点火时，NO发生器在不同反应气氧浓度下产生的NO和NO2浓度。
图15显示了用铱火花塞[ACDelco 41-101，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆市(Waltham,MA)]连续点火时，NO发生器在不同反应气氧浓度下产生的NO和NO2浓度。
图16显示了用铱火花塞间歇点火时，NO发生器在不同反应气氧浓度下产生的NO和NO2浓度。
臭氧(O3)是强氧化剂，具有许多与氧化相关的工业和消费领域应用。然而，其高氧化电势造成动物粘膜和呼吸道组织损伤。这使臭氧成为近地面的强呼吸有害物和污染物。臭氧是在大气放电过程中形成的，并与NO反应形成二氧化氮(NO2)和O2，或者与N2反应产生NO和O2。在一些例子中，臭氧水平在连续点火情况下比在间歇点火情况下更高，还随O2浓度的增加而增加。
图17显示了采用迷你火花塞和铱火花塞连续点火时，在不同O2浓度下的O3水平。在此例子中，B＝60个脉冲群/秒，N＝50个火花/脉冲群，P＝140微秒，H＝40微秒，空气流速是5升/分钟。
图18显示了采用迷你火花塞和铱火花塞在每次呼吸的吸气开始时或者在吸气开始前不久触发间歇点火时，在不同O2浓度下的O3水平。在此例子中，B＝60个脉冲群/秒，N＝50个火花/脉冲群，P＝140微秒，H＝40微秒，空气流速是5升/分钟。
图19显示了采用迷你火花塞和铱火花塞连续点火时，在不同O2浓度下的O3水平。在此例子中，B＝35个脉冲群/秒，N＝25个火花/脉冲群，P＝240微秒，H＝100微秒，空气流速是5升/分钟。
图20显示了采用迷你火花塞和铱火花塞在每次呼吸的吸气开始时或者在吸气开始前不久触发间歇点火时，在不同O2浓度下的O3水平。在此例子中，B＝35个脉冲群/秒，N＝25个火花/脉冲群，P＝240微秒，H＝100微秒，空气流速是5升/分钟。
图21显示了利用氧气浓缩机在不同反应气氧浓度下的NO和NO2浓度。在此例子中，B＝35个脉冲群/秒，N＝25个火花/脉冲群，P＝200微秒，H＝60微秒，空气流速是5升/分钟。
图22显示了在低压室2200中于各种大气压力下测量NO和NO2水平的测试装置。试验结果如图23所示。为了在低压室2200内产生负压(例如1/2ATA,1/3ATA)，关闭入口阀和出口阀，并且移动活塞，使其远离火花塞。然后将火花塞点火30秒。在此例子中，B＝100个脉冲群/秒，N＝10个火花/脉冲群，P＝140微秒，H＝10微秒。然后将活塞移向火花塞，使低压室2200内的压力回到1ATA。打开出口阀，将活塞进一步移向火花塞，从而将气体样品收集到3L呼吸袋中。收集之后，立即用Sievers NOA i280分析收集的气体样品。
参考图24，流程图2400表示控制器(例如图9A所示的控制器914)的操作设置。所述操作通常由控制器中存在的一个处理器执行。不过，所述操作也可由控制器内存在的多个处理器执行。虽然通常由单个控制器执行，在一些设置中，操作的执行可在两个或更多个控制器之间分配。
操作包括收集信息2402，所述信息涉及一个或多个与患者有关的呼吸系统状况。例如，图8中监测器804的一个或多个传感器可收集与一个或多个呼吸系统状况有关的信息。在一些例子中，呼吸系统中的其他传感器收集与一个或多个呼吸系统状况有关的信息。与呼吸系统有关的状况包括以下一种或多种：输入气体(例如反应气)的氧浓度；反应气的输入流速；吸气的气体体积和频率；呼吸系统中室的压力；以及在呼吸系统中混合之前和之后的产物气的氧浓度。所述操作还包括基于所收集的信息确定一个或多个控制参数2404。例如，图9A所示的控制器914可确定一个或多个控制参数。控制参数可产生脉冲串。
所述操作还包括基于所确定的控制参数在患者外部引发一系列电弧，从而产生一氧化氮2406。例如，图9B所示的电极906可基于所确定的控制参数在患者外部引发一系列电弧，从而产生一氧化氮。控制参数可控制该系列电弧的时间。在一些例子中，与呼吸系统相关的状况还包括该系列电弧产生的NO和NO2的量(例如事先产生的NO和NO2的量)。
图25显示了示例性计算机设备2500和示例性移动计算机设备2550的例子，它们可用于执行本文所述的操作和技术。例如，控制器(例如图9A所示控制器914)的部分或全部操作可通过计算机设备2500和/或移动计算机设备2550执行。计算机设备2500意在代表各种形式的数字计算机，包括例如膝上型计算机、台式计算机、工作站、个人数字助理、服务器、刀片服务器、主机及其他合适的计算机。
计算机设备2550意在代表各种形式的移动设备，包括例如个人数字助理、平板式计算设备、移动电话、智能手机及其他类似的计算设备。此图中所示部件、其连接和相互关系及其功能意在仅作为示例，并不意味着限制本文件所描述和/或请求保护的技术的实施方式。
计算机设备2500包括处理器2502，内存2504，存储设备2506，连接至内存2508和高速扩展端口2504的高速界面2510，以及连接至高速总线2512和存储设备2514的低速界面2506。每个部件2502,2504,2506,2508,2510和2512利用各种总线相互连接，可安装在共用母板上或以其他合适的方式安装。处理器2502可处理在计算机设备2500内执行的指令，包括存储在内存2504中或者存储在存储设备2506上的指令，从而在外部输入/输出设备(包括例如连接至高速界面2516的显示器2508)上显示用于GUI的图形数据。在其他实施方式中，如果合适，可结合多个内存和不同类型的内存使用多个处理器和/或多个总线。另外，多个计算机设备2500可连接至每个提供必需操作中的部分操作的设备(例如作为服务器库、刀片服务器群或多处理器系统)。
内存2504存储计算机设备2500内的数据。在一个实施方式中，内存2504是一个或多个非永久性内存单元。在另一个实施方式中，内存2504是一个或多个永久性内存单元。内存2504还可以是另一种形式的计算机可读介质，包括例如磁盘或光盘。
存储设备2506能够为计算机设备2500提供大容量存储。在一个实施方式中，存储设备2506可以是计算机可读介质或者包含计算机可读介质，包括例如软盘设备、硬盘设备、光盘设备、磁带设备、闪存或其他类似的固态存储设备，或者是设备阵列，包括存储区网络或其他结构中的设备。计算机程序产品可有形地体现在数据载体中。计算机程序产品还可包含执行时会实施一种或多种方法(包括例如上文所述方法)的指令。数据载体是计算机可读或可机读介质，包括例如内存2504、存储设备2506、处理器2502上的内存等。
高速控制器2508为计算机设备2500管理带宽密集型操作，而低速控制器2512管理较低的带宽密集型操作。这种功能分配仅为示例。在一个实施方式中，高速控制器2508连接至内存2504、显示器2516(例如通过图像处理器或加速器)和高速扩展端口2510，高速扩展端口3810可接受各种扩展卡(未示出)。在该实施方式中，低速控制器2512连接至存储设备2506和低速扩展端口2514。低速扩展端口可包括各种通信端口(例如USB、以太网、无线以太网)，可连接至一个或多个输入/输出设备，包括例如键盘、定点设备、扫描仪或网络设备，网络设备包括例如交换机或路由器，例如通过网络适配器连接。
计算机设备2500可通过各种不同的形式实施，如图所示。例如，它可作为标准服务器2520实施，或者在这样的服务器群中多次实施。它也可作为机架服务器系统2524的一部分实施。附加地或替代地，它可在包括例如膝上型计算机2522在内的个人计算机中实施。在一些例子中，计算机设备2500的部件可与包括例如设备2550在内的移动设备(未示出)中的其他部件组合。这种设备各自可包含一个或多个计算机设备2500,2550，而整个系统可由多个彼此连通的计算机设备2500,2550组成。
计算机设备2550包括处理器2552、内存2564、输入/输出设备(包括例如显示器2554、通信界面2566和收发器2568)及其他部件。设备2550还可配有存储设备，包括例如微驱动器或其他驱动器，以提供附加存储。每个部件2550,2552,2564,2554,2566和2568利用各种总线相互连接，几个部件可安装在共用母板上或以其他合适的方式安装。
处理器2552可执行计算机设备2550中的指令，包括存储在内存2564中的指令。处理器可以多个芯片的芯片组形式实施，所述芯片包括多个分离的模拟和数字处理器。处理器可以例如为设备2550的其他部件提供协调，包括例如用户界面控制，设备2550运行的应用程序，以及设备2550的无线通信。
处理器2552可通过连接至显示器2558的控制界面2556和显示界面2554与用户交流。显示器2554可以是例如TFT LCD(薄膜晶体管液晶显示器)或OLED(有机发光二极管)显示器或其他合适的显示技术。显示界面2556可包含用于驱动显示器2554的合适电路，将图像和其他数据呈现为用户。控制界面2558可接收来自用户的命令，对它们进行转换，以便发送到处理器2552。此外，外部界面2562可与处理器2542连通，从而使处理器2550能够与其他设备进行近区通信。外部界面2562可在一些实施方式中提供例如有线通信，或者在其他实施方式中提供无线通信，并且也可采用多个界面。
内存2564存储计算机设备2550内的数据。内存2564可以一个或多个计算机可读介质、非永久性存储单元或永久性存储单元的形式实施。还可提供扩展内存2574，并通过扩展界面2550与设备2572连接，扩展界面可包括例如SIMM(单列直插内存模块)卡界面。这种扩展内存2574可为设备2550提供额外的存储空间，或者可为设备2550存储应用程序或其他数据。具体而言，扩展内存2574可包括执行或补充上述过程的指令，还可包括安全数据。因此，例如，扩展内存2574可作为设备2550的安全模块提供，可用允许设备2550安全使用的指令编程。此外，安全应用程序可通过SIMM卡随着其他数据一起提供，包括例如以不可破解的方式将识别数据置于SIMM卡上。
内存可包括例如闪存和/或NVRAM，如下文所讨论。在一个实施方式中，计算机程序产品有形地体现在数据载体中。计算机程序产品包含执行时会实施一种或多种方法(包括例如上文所述方法)的指令。数据载体是计算机可读或可机读介质，包括例如内层2564、扩展内存2574和/或处理器2552上的内存，可通过例如收发器2568或外部界面2562接收。
设备2550可通过通信界面2566无线通信，必要时，所述通信界面3866可包括数字信号处理电路。通信界面2566可在各种模式或协议下提供通信，所述模式或协议包括例如GSM语音呼叫，SMS、EMS或MMS消息传输，CDMA,TDMA,PDC,WCDMA,CDMA2000或GPRS等。这种通信可通过例如射频收发器2568发生。此外，短程通信可利用例如WiFi或其他收发器(未示出)发生。此外，GPS(全球定位系统)接收器模块2570可为设备2550提供与导航或定位相关的额外无线数据，在合适的情况下，设备2550上运行的应用程序可使用这些数据。设备中可包括传感器和模块，如照相机、麦克风、指南针、加速器(用于定向感测)等。
设备2550还可利用音频编解码器2560进行音频通信，所述音频编解码器可从用户接受话语数据，将其转换成可用的数字数据。音频编解码器2560同样能为用户产生音频声音，包括例如借助例如设备2550的听筒中的扬声器。这种声音可包括来自语音电话呼叫的声音，可包括录制的声音(例如语音消息、音乐文件等)，还可包括设备2550上运行的应用程序产生的声音。
计算机设备2550可通过各种不同的形式实施，如图所示。例如，它可作为移动电话2580实施。它还可作为智能手机2582、个人数字助理或其他类似移动设备的一部分实施。
本文所述的系统和技术的各种实施方式可在数字电子电路、集成电路、专门设计的ASIC(专用集成电路)、计算机硬件、固件、软件和/或其组合中实现。这些不同的实施方式可包括在一个或多个计算机程序中实施，所述计算机程序可在可编程系统上执行和/或解读，所述可编程系统包括至少一个可编程处理器，所述可编程处理器可以是专用的或通用的，连接起来从下述设备接收数据和指令，并向它们传输数据和指令：存储系统、至少一个输入设备和至少一个输出设备。
这些计算机程序(也称作程序、软件、应用软件或代码)包括用于可编程处理器的机器指令，可用高级程序语言和/或面向对象编程语言和/或汇编/机器语言实施。如本文所用，术语可机读介质和计算机可读介质指计算机程序产品、装置和/或设备[例如磁盘、光盘、内存、可编程逻辑器件(PLD)]，用于向可编程处理器提供机器指令和/或数据，包括接收机器指令的可机读介质。
为了提供与用户的互动，本文所述的系统和技术可在计算机上实施，该计算机具有为用户显示数据的显示设备[例如CRT(阴极射线管)或LCD(液晶显示器)监视器]以及供用户为计算机提供输入信息的键盘和定点设备(例如鼠标或轨迹球)。也可用其他类型的设备提供与用户的互动；例如提供给用户的反馈可以是感觉反馈(例如视觉反馈、听觉反馈或触觉反馈)；来自用户的输入可以声音输入、话语输入或触觉输入的形式接收。
本文所述的系统和技术可在计算系统中实施，所述计算系统包括后端部件(例如作为数据服务器)，或者包括中间设备部件(例如应用服务器)，或者包括前端部件(例如具有用户界面或网页浏览器的客户端计算机，用户通过该客户端计算机可与本文所述的系统和技术的实施过程互动)，或者这种后端、中间设备或前端部件的组合。所述系统的部件可通过数字数据通信(例如通信网络)的形式或介质互连。通信网络的例子包括局域网(LAN)、广域网(LAN)和互联网。
计算系统可包括客户端和服务器。客户端和服务器一般彼此远离且通常通过通信网络互连。凭借在各自计算机上运行且具有客户端－服务器相互关系的计算机程序来建立客户端和服务器之间的关系。
在一些实施方式中，本文所述的机器可分离、组合或结合到单个或组合的机器中。图中所示机器不是为了将本文所述的系统限制于图中所示的软件架构。