本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种依维莫司片剂。
背景技术：
：依维莫司(everolimus)，分子式：C53H83NO14，分子量：958.22，结构式如下：依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。依维莫司由瑞士诺华公司(NovartiS)最先研制开发，商品名certican，2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。FDA批准其用于舒尼替尼或索拉非尼治疗晚期肾癌失败的患者，根据诺华的研究，依维莫司可以减缓肾癌细胞的生长，降低67％的死亡率。通过抑制肿瘤细胞的生长和增殖，直接作用于肿瘤细胞；通过抑制血管发生，导致肿瘤血管分布减少而发挥间接作用(通过有效抑制肿瘤细胞VEGF的生成和VEGF诱导的内皮细胞的增殖)。2010年，依维莫司被批准用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。此外，除了肾细胞癌和器官移植后的排异，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。依维莫司为白色至微黄色粉末，亲脂性，25℃时水中溶解度小于0.01％(g/ml)，因此提 高其溶出度显得尤为重要。中国发明专利CN102138903A公开了一种依维莫司固体口服药物组合物，包括依维莫司或其衍生物和赋形剂组成的组合物，所述组合物的水溶液的pH值为4～7，所述依维莫司或其衍生物占所述组合物的重量百分比为0.05～5％，通过流化床包裹技术对主药进行均匀分散。其缺点在于制备工艺复杂，生产操作难度大，成本高；制备过程中用到水或其它溶剂且需要加热，造成制备的药物杂质大，稳定性差。中国发明专利CN103610646A公开了一种含依维莫司的固体分散体的制备方法，该方法是将依维莫司与一种高聚物载体HPMC溶于有机溶剂后，经离心喷雾干燥制得。其缺点在于有机溶剂的使用会不会对依维莫司和赋形剂产生影响以及有机溶剂的残留问题，设备问题，人员操作安全问题，残留溶剂的检测问题等，不仅会增加操作工艺的复杂性，还存在安全隐患，同时增加了成本。目前，诺华上市了依维莫司的片剂和分散片，但是其中含有二叔丁基对甲酚。二叔丁基对甲酚是一种油溶性的有机化合物，因其可以和自由基产生化学反应，并减慢食物中氧化还原反应的速度，由此可以保持食物的颜色、气味和味道，主要在食品添加剂中被用作抗氧化剂。由于二叔丁基对甲酚具有低毒性，且受潮或光照都会引起变质，日本、罗马尼亚、瑞典、澳洲、美国等地都禁止在食物中加入。诺华的上市制剂中添加了抗氧剂二叔丁基对甲酚，影响产品的性质，给患者用药带来安全性隐患。技术实现要素：针对现有技术的不足，发明人拟提供一种能溶出迅速的依维莫司片剂。具体而言，本发明是通过如下技术实现的：本发明所述的依维莫司片剂，含有依维莫司、聚乙二醇、羟丙基纤维素，由如下方法制备而成：依维莫司、聚乙二醇加热熔融，将此熔融液加入到羟丙基纤维的乙醇溶液中，搅拌均匀，最后将此混悬液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，压片而成。所述的依维莫司片剂，依维莫司与聚乙二醇的重量比为1:0.5-1.5；优选地，重量比为1:1。所述的依维莫司片剂，依维莫司与羟丙基纤维素的重量比为1:3-5；优选地，重量比为1:4。所述的依维莫司片剂，所述药学上可接受的辅料为甘露醇、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。所述的依维莫司片剂，所述药学上可接受的辅料为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂 酸镁。与现有技术相比，本发明药物溶出迅速。具体实施方式以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。实施例1制备工艺：依维莫司、聚乙二醇4000在80℃下加热熔融，将此熔融液加入到处方量的羟丙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌均匀，最后将此混悬液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，压片而成。实施例2制备工艺：依维莫司、聚乙二醇4000在70℃下加热熔融，将此熔融液加入到处方量的羟丙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌均匀，最后将此混悬液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，压片而成。实施例3制备工艺：依维莫司、聚乙二醇4000在70℃下加热熔融，将此熔融液加入到处方量的羟丙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌均匀，最后将此混悬液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，压片而成。对比实施例1制备工艺：处方量称取过200目筛的依维莫司、聚乙二醇4000加入到处方量的羟丙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌均匀，最后将此混悬液在在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，压片而成。验证实施例溶出度测定。取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第三法)，以0.1％十二烷基硫酸钠水溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经3、5、15分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取依维莫司对照品约12.5mg，置于50ml量瓶中，先加乙睛5ml使其溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取lml置于50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。按含量测定项下的色谱条件，精密量取上述两种溶液各100微升，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以主峰与异构体峰面积之和计算每片的溶出量。表1各实施例测定结果实施例3min溶出度(％)5min溶出度(％)15min溶出度(％)实施例199.899.999.9实施例299.899.9100.1实施例3100.1100.1100.1对比实施例143.560.477.2从表中可知，本发明实施例溶出迅速；对比实施例1，添加聚乙二醇，但是未熔融制粒，溶出较本发明慢。当前第1页1 2 3