本发明属于医药技术领域，涉及一种含硼替佐米活性成分冻干粉针的制备工艺。
背景技术：
硼替佐米（Bortezomib），化学名称为 [(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，商品名为万珂（Velcade），由美国Millennium Pharmaceuticals公司研发。硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，对多种类型癌细胞具有细胞毒性，目前上市剂型为冻干粉针，规格为1mg和3.5mg，本品在临床上应采用0.9%氯化钠注射液复溶，以静脉或皮下注射两种给药方式给药，主要用于多发性骨髓癌的治疗。
专利CN105056205A涉及一种含硼替佐米的药物组合物及其制备方法。该组合物包含硼替佐米，甘露醇和叔丁醇。通过预冻、升华干燥1、升华干燥2和解析干燥四个阶段进行冷冻干燥。其中预冻温度-75～-50℃，保持2～6h；升华干燥1，-35～-30℃，保持时间8～12h；升华干燥2，4～8h升温至0℃；解析干燥，2～6h升温至30～40℃，保持4～8h；其中升华干燥阶段真空度≤其中升华干mbar，解析干燥阶段真空度≤解析干燥mbar。
专利CN103070835B涉及一种含硼替佐米的冻干粉针及其制备方法。该冻干粉针包含硼替佐米、甘露醇和叔丁醇。该发明所有制备过程均处于充氮保护状态下。所述冻干主要包括以下步骤：-52～-42℃，保持1～5h；3～10h升温至-35～-25℃，保温5～15h；1～5h升温至-20～-10℃，保温3～10h；1～10分钟升温至25～45℃，保温3～10h。
专利CN103212055B所述药物药物组合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂。制备方法首先是将硼替佐米加入至配液罐，再加入叔丁醇，所得混悬液加热至40～50℃保持3～8min使药物完全溶解，得到溶液；在上述溶液中加入注射用水，加入赋形剂和氯化钠，搅拌溶解，补加注射用水至全量，搅拌至均匀，过0.22μm微孔滤膜，得滤液。灌装，低温冷冻干燥，充氮气，压塞，轧盖，包装，得冻干粉针。其中冷冻干燥包括预冻阶段：-35冷冻℃，保持3～5h；一次干燥阶段：0.25℃/min升温至-3±2℃，保温3～5h；二次干燥阶段：0.35℃/min升温至18±2℃，保温0.5～1h，再以0.7℃/min升温至37±2℃，保温3～5h。
但是，按上述工艺制备的样品，仍存在以下问题：①预冻阶段温度较为单一，容易导致冻干样品药物分散不均匀；②硼替佐米易氧化，充氮可保护硼替佐米发生氧化反应，但是未标明氧气含量限度；③硼替佐米热稳定性较差，若将其混悬液加热，容易引起杂质含量的增加，从而影响产品质量。
因此，有必要开发一种通过控制氧气含量和冻干工艺，大大增加药物稳定性，缩短产品复溶时间的制备工艺，且该工艺简单易行，适合工业化生产。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种硼替佐米冻干粉针剂，同时提供该冻干粉针的制备工艺。
具体而言，本发明主要通过以下方案实施：
含硼替佐米活性成分的冻干粉针，其特征在于：所述冻干粉针包括硼替佐米和支撑剂，其中硼替佐米和支撑剂的重量比为1:5～10，优选1:8～10，更优选1:10。。
优选地，所述硼替佐米冻干粉针的单位剂量中含硼替佐米0.5~5mg，优选1~3.5mg，更优选1mg、1.5mg、2.5mg和3.5mg。
优选地，所含硼替佐米冻干粉针的水分≤1.0%。
优选地，所含硼替佐米冻干粉针的顶空含氧量≤1%。
优选地，包括以下制备工艺：
①将醇类溶剂加热后加入部分注射用水；
②将支撑剂加入①中搅拌溶解；
③将硼替佐米加入②中搅拌溶解，调节pH至4.0～7.0；；
④向③中补加注射用水至处方量，搅拌均匀，得硼替佐米药液；
⑤过滤，灌装，冷冻干燥，得硼替佐米冻干粉针。
优选地，所述醇类溶剂选自乙醇或叔丁醇。
优选地，，所述支撑剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖或右旋糖酐。
优选地，所述步骤④的硼替佐米药液应控制含氧量≤2%。
优选地，所述步骤⑤的过滤采用氮气压滤。
优选地，冻干过程中冻干机真空度≤0.3MPa。
优选地，包括以下制备工艺：
① 将叔丁醇加热至50～65℃，加至约80%处方量注射用水中；
② 将甘露醇加入①中搅拌溶解；
③ 将硼替佐米加入②中搅拌溶解，调节pH至4.0～7.0；；
④ 向③中补加注射用水至100%处方量，搅拌均匀，得硼替佐米硼替佐米药液；
⑤ 硼替佐米药液压滤过0.2μm微孔滤膜，并分装至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得硼替佐米冻干粉针。
优选地，所述冷冻干燥过程如下：
预冻阶段：在0℃维持 0～4h，将温度降至-45℃，保温2～6h。
一次升华：-40~-35℃保持8~12小时，-35~-30℃保持10~22小时，-25℃保持10~24小时，-20℃~-15保持4~6小时，-10℃保持3~6小时，0℃保持4小时。
二次干燥：30℃保持4~6小时。
优选地，预冻阶段0℃维持时间优选1~2h。
优选地，预冻阶段-45℃维持时间优选2~4h。
优选地，一次升华为-40℃保持8~12小时，-35℃保持10~12小时，-25℃保持10~14小时，-15℃保持4~6小时，-10℃保持3~6小时，0℃保持4小时。
与现有技术相比，本发明提供的硼替佐米冻干粉针，成品水分含量和含氧量低，均≤1%，产品稳定性大大增加，制备工艺简单易行，适合工业化生产。
本发明通过控制制备过程中溶液含氧量低于1%，大大增加药物稳定性；同时通过控制冻干工艺，在预冻阶段先将药物溶液降低至0℃，使溶液处于过冷状态，再降至-45℃，可使冻干产物中药液分散均匀，缩短冻干产品复溶时间；并通过控制冻干过程中真空度≤0.3MPa，使得冻干机中残氧量降低，保证冻干粉针中顶空含氧量≤1%。另外，通过对冻干工艺的优化，大大减低了叔丁醇的溶剂残留量，保障了制剂用药安全。
具体实施方式：
以下实施例进一步描述本发明的技术方案。本发明实施例是为了说明本发明而做出，而不是对本发明的限制，所以在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发明的保护范围。
实施例1
制备方法：
将330g叔丁醇加热至50℃，添加至500ml注射用水中，搅拌均匀后加入10.0g甘露醇，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量≤1%；加入1.0g硼替佐米，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量≤1%，调节pH至4.0～7.0；补加注射用水至1000ml，充氮气搅拌均匀，控制硼替佐米药液含氧量≤1%；硼替佐米药液经氮气压滤过0.2μm微孔滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针。其中冷冻干燥过程如下，预冻阶段： 0℃维持时间为2小时，-45℃维持时间为3小时；一次升华：-40℃保持11小时，-35℃保持11小时，-25℃保持12小时，-20℃保持5.5小时，-15℃保持4小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持5小时；冻干过程中保持真空度≤0.3MPa。
实施例2
制备方法：
将330g叔丁醇加热至55℃，添加至550ml注射用水中，搅拌均匀后加入10.0g甘露醇，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量≤1%；加入1.0g硼替佐米，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量≤1%，调节pH至4.0～7.0；补加注射用水至1000ml，充氮气搅拌均匀，控制硼替佐米药液含氧量≤1%；硼替佐米药液经氮气压滤过0.2μm微孔滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针。其中冷冻干燥过程如下，预冻阶段： 0℃维持时间为4小时，-45℃维持时间为2小时；一次升华：-40℃保持11小时，-35℃保持11小时，-25℃保持12小时，-20℃保持5.5小时，-10℃保持4小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持5小时；冻干过程中保持真空度≤0.3MPa。
实施例3
制备方法：
将330g叔丁醇加热至55℃，添加至550ml注射用水中，搅拌均匀后加入35.0g甘露醇，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量≤1%；加入3.5g硼替佐米，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量≤1%，调节pH至4.0～7.0；补加注射用水至1000ml，充氮气搅拌均匀，控制硼替佐米药液含氧量≤1%；硼替佐米药液经氮气压滤过0.2μm微孔滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针。其中冷冻干燥过程如下，预冻阶段： 0℃维持时间为3小时，-45℃维持时间为6小时；一次升华：-40℃保持10小时，-35℃保持12小时，-25℃保持14小时，-20℃保持5小时，-10℃保持5小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持5小时；冻干过程中保持真空度≤0.3MPa。
实施例4
制备方法：
将330g叔丁醇加热至55℃，添加至550ml注射用水中，搅拌均匀后加入35.0g甘露醇，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量≤2%；加入3.5g硼替佐米，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量≤2%，调节pH至4.0～7.0；补加注射用水至1000ml，充氮气搅拌均匀，控制硼替佐米药液含氧量≤2%；硼替佐米药液经氮气压滤过0.2μm微孔滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针。其中冷冻干燥过程如下，预冻阶段： 0℃维持时间为1.5小时，-45℃维持时间为4小时；一次升华：-35℃保持10小时，-30℃保持11小时，-25℃保持10小时，-20℃保持4小时，-10℃保持4小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持6小时；冻干过程中保持真空度≤0.3MPa。
实施例5
制备方法：
将330g叔丁醇加热至55℃，添加至550ml注射用水中，搅拌均匀后加入28.0g甘露醇，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量≤1%；加入3.5g硼替佐米，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量≤1%，调节pH至4.0～7.0；补加注射用水至1000ml，充氮气搅拌均匀，控制硼替佐米药液含氧量≤1%；硼替佐米药液经氮气压滤过0.2μm微孔滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针。其中冷冻干燥过程如下，预冻阶段： 0℃维持时间为1.5小时，-45℃维持时间为4小时；一次升华：-35℃保持10小时，-30℃保持11小时，-25℃保持10小时，-20℃保持4小时，-10℃保持4小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持6小时；冻干过程中保持真空度≤0.3MPa。
实施例6
制备方法：
将330g叔丁醇加热至55℃，添加至550ml注射用水中，搅拌均匀后加入17.0g甘露醇，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量≤1%；加入3.5g硼替佐米，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量≤1%，调节pH至4.0～7.0；补加注射用水至1000ml，充氮气搅拌均匀，控制硼替佐米药液含氧量≤1%；硼替佐米药液经氮气压滤过0.2μm微孔滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针。其中冷冻干燥过程如下，预冻阶段： 0℃维持时间为1.5小时，-45℃维持时间为4小时；一次升华：-35℃保持10小时，-30℃保持11小时，-25℃保持10小时，-20℃保持4小时，-10℃保持4小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持6小时；冻干过程中保持真空度≤0.3MPa。
对比例1：
专利CN105056205A公开处方及制备方法
制备方法：
将甘露醇加入到700ml注射用水中，搅拌至完全溶解；将硼替佐米加入到160ml叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；将上述两种溶液混合均匀，用0.22μm的滤器将药液过滤、灌装。冷冻干燥阶段如下，预冻：-45℃预冻4h；升华干燥1：1h升温至-35℃，保持10h，真空度0.06mbar；升华干燥2:20h升温至0℃，真空度0.12mbar；解析干燥：2h升温至40℃，保持4h，真空度0.01mbar；全压塞，轧铝塑盖。
对比例2：
专利CN103070835A公开处方及制备方法
制备方法：
叔丁醇加热至40℃，使其融化为液态，称取400g叔丁醇，补加注射用水至配液总体积的90%，混合均匀，充氮保护1小时；称取17.5g的甘露醇，加入混合溶液中，在40℃条件下，搅拌至甘露醇完全溶解，得辅料溶液；称取1.75g硼替佐米加入辅料溶液中，在40℃下，搅拌至完全溶解，补充注射用水至配液总体积，得到制剂中间体溶液，配制过程中冲氮保护，过滤，按照2ml体积进行灌装，进入冻干机冻干，获得冻干成品。其中冻干方法：制品进箱后，降温至约-47℃预冻，保持该温度3小时；开冷阱，开真空；7小时升温至约-25℃，然后保持12小时；1小时升温至约-20℃，然后保持8小时；3min升温至30℃，然后保持10小时；冲氮压塞。
对比例3
制备方法：
将330g叔丁醇加热至55℃，添加至550ml注射用水中，搅拌均匀后加入35.0g甘露醇，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量3%；加入3.5g硼替佐米，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量3%，调节pH至4.0～7.0；补加注射用水至1000ml，充氮气搅拌均匀，控制硼替佐米药液含氧量3%；硼替佐米药液经压缩空气压滤过0.2μm微孔滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针。其中冷冻干燥过程如下，预冻阶段： 0℃维持时间为1.5小时，-45℃维持时间为4小时；一次升华：-35℃保持10小时，-30℃保持11小时，-25℃保持10小时，-20℃保持4小时，-10℃保持4小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持6小时；冻干过程中保持真空度为0.4MPa。
将实施例1-4与对比实施例1-3所得产品置40℃条件下放置6个月，考察期稳定性，实验结果见表1。
表1 稳定性试验结果
由上述结果可看出，实施例1-4硼替佐米冻干粉针复溶解时间短、水分低且在放置过程中基本不变；其总杂和含量变化较小，尤以实施例1、4效果最佳。