本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种注射用卡培立肽冻干组合物及其制备方法。
背景技术：
：卡培立肽与人体内产生的ANP完全相同，最初通过基因重组方式获得，是一环状28个氨基酸多肽。人体内产生的ANP是一种循环调节激素，通过刺激心肌伸展，由心室肌细胞合成释放，然后通过冠静脉分布全身，作用于血管平滑肌及肾等组织中与GC-A受体结合，活化鸟苷酸环化酶，使环-磷酸鸟苷增多，而引起血管扩张和利尿作用。卡培立肽通过静脉注射进入人体血液后，发挥和内源性激素ANP相似的生理作用，其主要用于治疗急性心力衰竭(包括慢性心衰急性加重)。卡培立肽是1984年三得利株式会社(现在：AsubioPharma公司)与宫崎医科大学共同研究合成，通过基因重组方法生产的由28个氨基酸构成的α型心房钠尿肽。药理学研究结果表明本药具有扩张血管、利尿作用，1986年开始进行其针对急性心力衰竭的临床试验。结果表明，本药可减轻心脏前、后负荷，增加心脏输出量但不影响心率，认为其对急性心力衰竭具有良好的 治疗作用。1995年AstellasPharma公司通过第一公司(现为第一三共公司)在日本上市，商品名为“INJECTION1000”，是最早应用于急性心力衰竭治疗的多肽制剂。目前，临床应用的卡培立肽制剂仅有注射用冻干粉针一种剂型。国内外关于注射用卡培立肽的制备方法也很少，卡培立肽原料本身吸湿性强，在高温和光照情况下不稳定，现有已上市的制剂贮存温度为2～8℃，保质期为2年。按此条件保存，成本大大增加，而且医院和患者也不便于储存。同时，在高于25℃的条件下，其水解速度加快，影响产品的使用安全。这样较为苛刻的使用条件不利于其在临床上的使用和推广。技术实现要素：有鉴于此，本发明的目的在于提供一种注射用卡培立肽冻干组合物及其制备方法，使得所述卡培立肽冻干组合物能够在高于25℃的条件下具有较高的稳定性。为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种注射用卡培立肽冻干组合物，由主药卡培立肽、赋形剂和保护剂组成；所述赋形剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、氯化钠、山梨醇中的一种或两种以上；所述保护剂为甘氨酸、精氨酸、葡聚糖、PVP、木糖醇的一种或两种以上。在现有的技术中，注射用卡培立肽冻干粉针剂采用甘露醇作为辅料，但高浓度的甘露醇溶液可能在低温贮存或与其他液体制剂配伍使用过程中发生盐析现象，严重影响产品的安全稳定。针对现有技术中不足，本发明更改卡培立肽的辅料组合，通过适宜的组分来保证卡培立肽冻干产品的稳定性。在本发明所限定的几种赋形剂中，其在冻干粉针剂中作为骨架赋形剂，在蛋白类药物的冻干中，对粒子赋型。另外，由于它们的空间位阻效应能更有效地对卡培立肽进行冷冻保护，有助于保持粒子大小和冻干块状物形成。而本发明所限定的几种保护剂中，其能提高赋形剂的玻璃化转变温度，并通过稳定糖的玻璃态结构，共同提高冷冻干燥过程中蛋白质和氨基酸的稳定性。需要说明的是，本发明组分中所描述的赋形剂和保护剂，只是根据所限定的组分在本冻干组合物中所起的作用而进行的概括命名，其与本领域中常 规的赋形剂和保护剂的概念并不相同，其相当于第一组份和第二组份这两种描述方式。其中，作为优选，各组分重量比如下：卡培立肽：赋形剂：保护剂＝0.1:(17.5～70):(3～5)。更优选地，各组分重量比如下：卡培立肽:赋形剂:保护剂＝0.1:(30～60):(3～5)。作为优选，所述赋形剂为乳糖、蔗糖中的一种或两种，更优选为乳糖或蔗糖。作为优选，所述保护剂为甘氨酸、精氨酸中的一种或两种，更优选为甘氨酸或精氨酸。同时，本发明还提供了上述冻干组合物的制备方法，包括：取注射用水溶解赋形剂、保护剂和卡培立肽，然后加入注射用水调整卡培立肽浓度为所需要的药物浓度，灭菌处理，冻干，获得冻干组合物。作为优选，所述制备方法包括：量取冷却至45±5℃的注射用水，置适当容器中，称取保护剂搅拌溶解，再加入赋形剂，搅拌至溶解，然后加入卡培立肽搅拌至溶解，加入注射用水调整卡培立肽浓度为所需要的药物浓度，搅拌均匀，再用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液冻干，获得冻干组合物。作为优选，所述冻干步骤为：步骤A、将溶液降温至-10℃±1℃，然后在1h内将导热油温度降低至-45℃，保持7h；步骤B、将冻干箱体内抽真空至10～15pa，以1～1.5℃/h的速度对导热油进行升温处理，当导热油温度升至-30℃后进行保温，保温时间为42h～55h，样品和导热油的温差小于8～12℃；步骤C、以1℃/5～10min的速度对导热油升温，将制品温度升至20℃±2℃，保温4～6h。本发明在制备过程中对于溶液的pH值有一定要求需要达到4.5～6.5，过低或过高pH会加速原料的水解速度，从而使最大单一杂质的量增加，降低冻干组合物的稳定性。在制备中，按照本发明方法制备，一般溶液的pH值会直 接符合要求，无需调节。如果溶液溶解后pH值符合要求则不需要调节，如果不符合要求，优选通过0.1M盐酸和/或0.1M氢氧化钠溶液调节。本发明所述卡培立肽冻干组合物与市售的卡培立肽冻干粉针剂在初始相同质量程度前提下，分别在30℃，75％RH和40℃，75％RH条件下进行加速试验，进行稳定性的测评。结果显示，本发明产品在3个月后仍然能够控制产品在合格的范围内，而市售产品在1个月左右已经熔化，无法使用。由以上技术方案可知，本发明通过调整卡培立肽冻干组合物中的辅料，选择具有骨架赋形和保护作用的组分协同保护卡培立肽，使其能够在室温下甚至在高于25℃的极端环境下具有良好的稳定性，相比市售的卡培立肽粉针剂具有显著优势。具体实施方式本发明公开了一种注射用卡培立肽冻干组合物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和制备方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。在本发明的一些具体实施方式中，所述各组分的重量比还可以为：卡培立肽:赋形剂:保护剂＝0.1:45:4、卡培立肽:赋形剂:保护剂＝0.1:60:5、卡培立肽:赋形剂:保护剂＝0.1:51:3或卡培立肽:赋形剂:保护剂＝0.1:30:5。下面结合实施例，进一步阐述本发明。实施例1：本发明所述冻干组合物的制备1、组分表1组分重量卡培立肽0.1g蔗糖45g甘氨酸4g注射用水600ml(600g)2、制备方法量取冷却至45±5℃的注射用水480ml，置适当容器中，称取甘氨酸4g，边加边搅拌使其溶解，再加入蔗糖45g，搅拌至溶解，然后加入0.1g卡培立肽搅拌至溶解，取样检测药液pH值(应在4.5～6.5范围内，如不符合要求用0.1M盐酸和/或0.1M氢氧化钠溶液调节)，加注射用水至600ml；搅拌均匀，再用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液收集在密封的无菌容器中。然后将滤液灌装于10ml的管制注射剂瓶中(每瓶5ml)，半加塞后送入冻干箱，冻干程序如下：A、预冻：首先将组合物溶液降温至-10℃±1℃，然后在1h内将导热油温度降低至-45℃，保持7h。B、升华干燥：将冻干箱体内抽真空至10～15pa，以1～1.5℃/h的速度对导热油进行升温处理，当导热油温度升至-30℃后进行保温，保温时间为42h～55h，样品和导热油的温差小于8～12℃C、解析干燥：以每1℃/5～10min的速度对导热油升温，将制品温度升至20℃±2℃，保温4～6h。冻干过程完成后，压塞、出箱、轧盖、贴签、包装后获得冻干组合物。实施例2：本发明所述冻干组合物的制备1、组分表2组分重量卡培立肽0.1g蔗糖60g精氨酸5g注射用水600ml(600g)2、制备方法：同实施例1.实施例3：本发明所述冻干组合物的制备1、组分表3组分重量卡培立肽0.1g乳糖51g甘氨酸3g注射用水600ml(600g)2、制备方法：同实施例1实施例4：本发明所述冻干组合物的制备1、组分表4组分重量卡培立肽0.1g乳糖30g精氨酸5g注射用水600ml(600g)2、制备方法：同实施例1.实施例5：加速试验分为30℃、75％RH和40℃、75％RH两组条件放样，于0月、1月、3月取样。结果见表5-表9。试验对象为实施例1-4样品和市售样品。表530℃、75％RH和40℃、75％RH下0月试验数据表630℃、75％RH下1月试验数据表730℃、75％RH下3月试验数据表840℃、75％RH下1月试验数据表940℃、75％RH下3月试验数据综合表5-表9的结果可以看出，在高于25℃的极端条件下，市售样品随着温度的增加，所能维持固态的时间越短，而且杂质等增加的幅度要高于本发明的样品。而本发明的样品在两个极端条件下，均能够保持产品应用的性状，杂质增加在可接受范围内，仍然符合产品质量要求。实施例6：不同组分重量比的对比试验以表10和表11两个非本发明组分重量比的配方为试验对象进行冻干组合物的制备，考察组分重量比对产品质量的影响，结果见表12。表10组分重量卡培立肽0.1g蔗糖12g精氨酸1.8g注射用水600ml(600g)表11组分重量卡培立肽0.1g蔗糖84g精氨酸7.2g注射用水600ml(600g)表12由表12结果可知，非本发明组分重量比的配方可造成卡培立肽冻干组合物品质的下降，使冻干组合物出现萎缩和熔化现象。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页1 2 3