MAP44多肽和基于天然抗体的构建体及其用途的制作方法

技术领域：
本申请涉及任选地与靶向部分连接的MAp44多肽或其片段及其使用方法。关于联邦资助的研究或开发的声明本发明是在美国国立卫生研究院授予的拨款号AR051749下的政府支持进行的。政府在本发明中具有某些权利。发明背景补体系统是先天免疫系统的核心部分。认为补体系统的活化有助于人类风湿性关节炎(RA)中、特别是在非常早期的疾病中的炎症和组织损伤(Okroj等人,2007,Ann.Med.39:517-530;Sturfelt和Truedsson,2012,Nat.Rev.Rheumatol.8:458-468;Zvaifler,1974,ArthritisRheum.17:297-305)。RA是具有遗传和环境组分的复杂自身免疫性疾病，其影响全世界约1％的人群(Helmick等人,2008,Arthritisandrheumatism58:15-25)。自身抗体，特别是作为免疫复合物(IC)的成分，在触发该疾病中的炎症中起核心作用(Arend和Firestein,2012,Nat.Rev.Rheumatol.8:573-586;Klareskog等人,2008,Annualreviewofimmunology26:651-675)。已经发现补体系统在胶原抗体诱导性关节炎(CAIA)和炎性关节炎的其它动物模型中的炎症和组织损伤的发展中起主要作用(Banda等人,2006,J.Immunol.177:1904-1912;Hietala等人,2002,J.Immunol.169:454-459;Ji等人,2002,Immunity16:157-168;Wang等人,2000,J.Immunol.164:4340-4347)。含有IgG同种型的Ab的IC存在于患有RA的患者的关节的软骨和滑膜中，并且涉及通过活化补体系统来诱导局部组织损伤(Cooke等人,1975,ArthritisRheum.18:541-551;Ghose等人,1975,J.Clin.Pathol.28:109-117;Ohno和Cooke,1978,ArthritisRheum.21:516-527)。补体系统可以通过三种途径活化：经典途径(CP)、凝集素途径(LP)和旁路途径(AP)。先前已经显示人RA中的关节炎相关IC中的IgGAbs活化补体系统的CP和AP(Banda等人,2008,ArthritisRheum.58:3081-3089;Ratnoff等人,1983,SpringerSemin.Immunopathol.6:361-371;Wouters等人,2006,ArthritisRheum.54:1143-1150)。在CAIA中，使用通过特定途径组分的基因靶向和失活而开发的补体系统的途径特异性功能缺陷，以前得出结论是，单独的AP通过其在起始过程和扩增环中的作用是CAIA的发展是必需和足够的(Banda等人,2006,J.Immunol.177:1904-1912)。使用MBL-A/C和C4缺陷小鼠推断LP作用的缺乏(Banda等人,2006,J.Immunol.177:1904-1912;Ji等人,2002,Immunity16:157-168;Banda等人,2007,J.Immunol.179:4101-4109)，并且对于使用C4和C1q缺陷小鼠推断CP作用的缺乏(Banda等人,2006,J.Immunol.177:1904-1912;Banda等人,2007,J.Immunol.179:4101-4109)，其中疾病在很大程度上没有改变。CP由IC中的C1q与Ab的结合起始，导致C1r、C1s的活化和随后CPC3转化酶C4b2b的形成。当指定为胶原凝素(其成员为甘露糖结合凝集素(MBL)、无花果酶(人中的三种被指定为H、L和M)和胶原凝素-11(也称为CL-K1))的模式识别分子家族的成员与MBL相关的丝氨酸蛋白酶(MASP-1、MASP-2和MASP-3)一起结合至存在于微生物和其它靶表面和分子的表面上的特定单糖或修饰的碳水化合物的阵列时，起始LP。值得注意的是，在人类中，发现一种MBL，而在小鼠中，存在两种，MBL-A和MBL-C；此外，在小鼠中与胶原凝素-11一起发现两种无花果酶(无花果酶-A和无花果酶-B)(Hansen等人,2000,J.Immunol.164:2610-2618;Kawai等人,2002,Bioscience,biotechnology,andbiochemistry66:2134-2145;Ohashi和Erickson,1998,Archivesofbiochemistryandbiophysics360:223-232;Ohtani等人,1999,J.Biol.Chem.274:13681-13689)。该过程导致通过MASP-2的活性(Thiel等人,1997,Nature386:506-510)以需要MASP-1的初始接合的方式形成共享的CP/LPC3转化酶C4b2b(Moller-Kristensen等人,2007,Int.Immunol.19:141-149;Heja等人,2012,Proc.Natl.Acad.Sci.USA109:10498-10503)。AP通过如下起始：C3的自发转换，以及水解C3(H2O)的瞬时形成，随后因子D(FD)的结合，以及因子B(FB)的切割和产生AP起始C3转化酶C3(H2O)Bb(Pangburn等人,1983,J.Immunol.131:1930-1935)。C3的切割还暴露共价附接至靶表面上的胺和羧基的C3b中的短寿命硫酯(Pangburn等人,1983,J.Immunol.131:1930-1935)。在通过任何三种途径形成C3b后，通过结合FB和通过FD切割以形成C3bBbC3转化酶来起始扩增环(Rosen等人,1989,Science244:1483-1487)。AP也可以通过与含有靶的分子模式结合的备解素(Kemper等人,2010,Annu.Rev.Immunol.28:131-155)或通过粘附IgG或IgA(Wouters等人,2006,ArthritisRheum.54:1143-1150;Hiemstra等人,1988,Mol.Immunol.25:527-533)来起始。此外，据报道，小鼠中的AP依赖于pro-FD的MASP-1/3切割以在循环中形成成熟FD(Takahashi等人,2010,J.Exp.Med.207:29-37)，并且缺乏MASP-1和MASP-3的小鼠具有缺陷的AP和LP(Takahashi等人,2008,J.Immunol.180:6132-6138)。最近，已经显示MASP-1/3-/-/fH-/-小鼠在其循环中具有pro-DF，并且AP存在，但仍有一些缺陷(Ruseva等人,2013,Clin.Exp.Immunol.)。然而，与小鼠相反，功能性AP存在于据报道缺乏MASP-1和MASP-3的患者的血清中(Degn等人,2012,J.Immunol.189:3957-3969)。MBL、无花果酶和胶原凝素-11在与MASP-1、-2和-3和两种额外蛋白(MAp19和MAp44，分别也称为sMAP和MAP1)的复合物中循环(Degn等人,2012,J.Immunol.189:3957-3969;Degn等人,2010,J.Immunol.Methods361:37-50)。MASP作为前酶存在，并且一旦MBL、无花果酶或胶原凝素-11结合配体就被活化。从通过由MASP-1基因编码的RNA的可变剪接形成的mRNA翻译三种蛋白MASP-1、MASP-3和MAp44(Degn等人,2012,J.Immunol.189:3957-3969)。MASP-1和MASP-3是共享其前五个结构域(CUB1-EGF-CUB2-CCP1-CCP2)、但具有由不同外显子编码的不同丝氨酸蛋白酶结构域的两种蛋白酶(Dahl等人,2001,Immunity15:127-135)。MAp44与MASP-1和MASP-3共享前四个结构域，随后是由单独的外显子编码的17个独特的C-末端氨基酸残基(Degn等人,2010,J.Immunol.Methods361:37-50)。由于前三个结构域介导与MBL的结合，MAp44、MASP-1和MASP-3结合MBL上的相同位点。缺乏丝氨酸蛋白酶结构域的MAp44因此可以与MASP竞争结合MBL和其它集合素，并且通过这种机制调节LP的活性(Degn等人,2009,J.Immunol.183:7371-7378)。MASP-2活化严格依赖于MASP-1的起始活化，因为MASP-1的抑制阻止MASP-2的自体活化(Heja等人,2012,Proc.Natl.Acad.Sci.USA109:10498-10503)，并且在缺乏MASP-1的小鼠中不存在LP(Takahashi等人,2008,J.Immunol.180:6132-6138)。MAp44也可以从MBL或无花果酶置换MASP-1和MASP-2，进一步抑制MASP-2的活化并随后切割C4和C2(Degn等人,2009,J.Immunol.183:7371-7378)。通过这些活性，MAp44被认为是LP的天然内源性抑制剂(Pavlov等人,2012,Circulation126:2227-2235)。以前，补体系统的不同组分缺陷的小鼠中的研究已经显示，AP是介导CAIA所必需且足够的，因为似乎不需要LP和CP(Banda等人,2006,J.Immunol.177:1904-1912;Banda等人,2007,J.Immunol.179:4101-4109)。此外，显示缺乏MASP-1、MASP-3和MAp44的小鼠(MASP-1/3-/-)对CAIA耐受(Banda等人,2010,J.Immunol.185:5598-5606)，可能因为它们缺乏成熟的FD和功能性AP(Takahashi等人,2008,J.Immunol.180:6132-6138)。虽然AP可以起始和扩增CAIA，但LP(和CP)也可以发挥功能以起始疾病过程。由于LP以前没有显示在CAIA中起重要作用，我们假设无花果酶-A或-B或胶原凝素-11可以不依赖于MBL-A/C介导配体的识别。此外，C3的直接MASP介导的切割(Matsushita和Fujita,1995,Immunobiology194:443-448)可以允许C3活化和扩增环的参与，甚至在MBL-A/C或C4不存在下。使用MAp44作为所有MASP的内源性抑制剂，由于其干扰识别分子和MASP之间的相互作用，应当允许LP的更完全损伤。MAp44作为治疗剂的有效性可通过其靶向与组织损伤或疾病相关的补体活化位点而增加。天然抗体存在于有免疫能力的个体中，并且可以在未知已经由抗体结合的特定抗原刺激的个体的血清或血浆中发现。本发明人和同事的先前研究已经显示，某些类型的天然抗体识别缺血组织上的表位，并催化缺血-再灌注损伤的起始和随后的发展(Fleming等人,2002,J.Immunol.169:2126-2133;Rehrig等人,2001,J.Immunol.167:5921-5927)。已知缺血-再灌注损伤以及低血容量休克和随后的组织损伤由补体和Fc受体活化以及嗜中性粒细胞和其它炎性细胞的募集和活化引起(Rehrig等人，2001，同上)。还已经显示，与磷脂和其它细胞外或细胞内抗原(诸如DNA)广泛反应的单克隆抗体可在缺乏其它抗体(即B细胞缺陷小鼠)的小鼠中引起缺血-再灌注损伤。缺血-再灌注(IR)损伤是指当在一段时间的缺血(血液供应中的限制)后血液供应返回至组织时引起的对组织的损伤。血液中不存在氧和营养物导致其中循环的恢复导致炎症和氧化损伤、而不是恢复正常功能的病况。缺血-再灌注损伤可与创伤性损伤(包括出血性休克)以及许多其它医学状况(诸如中风或大血管闭塞)相关，并且是主要的医学问题。更具体地，缺血-再灌注损伤在心脏病发作、中风、血管外科手术后的肾衰竭、移植后损伤和慢性排斥以及各种类型的创伤性损伤(其中出血将导致器官灌注不足，然后随后的液体复苏期间的再灌注损伤)中是重要的。在多种自身免疫和炎性疾病中也观察到缺血-再灌注损伤或由再灌注和缺血事件引起的损伤。不依赖于其它因素，缺血-再灌注损伤导致死亡率增加。还有越来越多的证据证明自身免疫和炎性疾病中发现的再灌注损伤，所述自身免疫和炎性疾病不足传统上被认为与再灌注损伤相关的。例如，类风湿性关节炎患者中的滑膜是经受恒定再灌注应激(例如，低pH、大量组织压力和较差灌注)的部位。在具有这种疾病的超活动患者中发现的较高量的滑液引起关节内压力的增加，其然后由关节运动加剧。这可通过缺氧/再灌注机制加剧局部炎症，其进而导致由间歇性缺血引起的氧化损伤(例如,参见Punzi等人,Rheumatology2001;40:202-204;Pianon等人,Reumatismo1996;48(Suppl.1):93;和Jawed等人,AnnRheumDis1997;56:686-9)。多种炎性和自身免疫性疾病也可以与类似于或模拟再灌注损伤中的一些变化的局部细胞的细胞应激反应的类似变化相关。Kulik等人显示需要识别膜联蛋白IV的病原性天然抗体以发展肠缺血-再灌注损伤。J.Immunol.2009;182:5363-5373。美国专利申请公开号2011/0014270公开了用于预防和/或治疗与各种疾病和病况相关的缺血-再灌注损伤和再灌注损伤的脂质、膜联蛋白和脂质-膜联蛋白复合物。本文提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容在此处以其整体通过引用并入本文。发明简述在一个方面，本公开提供了治疗个体中的补体介导的疾病的方法，其包括向个体施用有效量的包含构建体的组合物，其中所述构建体包含MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，所述补体介导的疾病是关节炎。在一些实施方案中，所述MAp44多肽或其片段包含SEQIDNO:44的序列。在一些实施方案中，所述MAp44多肽或其片段长度为约50至约380个氨基酸，并且包含SEQIDNO:44中的连续序列。在一些实施方案中，所述MAp44多肽或其片段包含SEQIDNO:44的氨基酸1-137、氨基酸1-176、氨基酸1-296或氨基酸1-363。在一些实施方案中，所述MAp44多肽或其片段包含选自SEQIDNO:46、48、50和52的一种或多种序列。在一些实施方案中，所述构建体还包含靶向部分，诸如其抗体或其片段(例如，抗原结合片段)，例如天然存在的抗体或其片段。在一些实施方案中，所述天然存在的抗体或其片段识别膜联蛋白IV或磷脂，诸如天然存在的抗体B4或C2。在一些实施方案中，所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制单克隆抗体B4与膜联蛋白IV的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合与单克隆抗体B4相同的表位。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV存在于在经历损伤的组织中或邻近于经历损伤的组织的个体中的细胞的表面上。在一些实施方案中，所述抗体或其片段特异性结合磷脂。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制单克隆抗体C2与磷脂的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合与单克隆抗体C2相同的表位。在一些实施方案中，所述磷脂存在于在经历组织损伤和/或氧化损伤的组织中或邻近于经历组织损伤和/或氧化损伤的组织的个体中的细胞的表面上。在一些实施方案中，所述磷脂选自磷脂酰乙醇胺(PE)、心磷脂(CL)和磷脂酰胆碱(PC)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合丙二醛(MDA)。在上述方法中任一种的一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述抗体或其片段和所述MAp44多肽或其片段经由肽接头连接。在一些实施方案中，所述抗体或其片段和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在所述方法的一些实施方案中，所述抗体或其片段是scFv。在一些实施方案中，所述抗体或其片段是Fab、Fab’或F(ab’)2。在另一个方面，本公开提供了包含非天然存在的MAp44片段的构建体，其中所述MAp44片段包含SEQIDNO:44的序列的至少约50个连续氨基酸。在一些实施方案中，所述MAp44片段长度为约50至约350个氨基酸。在一些实施方案中，所述MAp44片段包含SEQIDNO:44的氨基酸1-137、氨基酸1-176、氨基酸1-296或氨基酸1-363。在一些实施方案中，所述MAp44多肽或其片段包含选自SEQIDNO:46、48、50和52的一种或多种序列。在所述构建体的一些实施方案中，所述构建体还包含抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV，并且包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:1或7的序列(例如，轻链CDR1序列)、SEQIDNO:2或8的序列(例如，轻链CDR2序列)或SEQIDNO:3或9的序列(例如，轻链CDR3序列)；和/或(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:4或10的序列(例如，重链CDR1序列)、SEQIDNO:5或11的序列(例如，重链CDR2序列)或SEQIDNO:6或12的序列(例如，重链CDR3序列)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:1或7的序列、SEQIDNO:2或8的序列和SEQIDNO:3或9的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含重链可变结构域，其包含SEQIDNO:4或10的序列、SEQIDNO:5或11的序列和SEQIDNO:6或12的序列。在所述构建体的一些实施方案中，所述抗体或其片段包含SEQIDNO:13或14的轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含SEQIDNO:15或16的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或片段是具有SEQIDNO:17或18的序列的scFv。在所述构建体的一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制单克隆抗体B4与膜联蛋白IV的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合与单克隆抗体B4相同的表位。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV存在于在经历组织损伤或处于经历组织损伤的风险下的组织中或邻近于经历组织损伤或处于经历组织损伤的风险下的组织的个体中的细胞的表面上。在所述构建体的一些实施方案中，所述构建体包含抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂，并且包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:25或31的序列(例如，轻链CDR1序列)、SEQIDNO:26或32的序列(例如，轻链CDR2序列)或SEQIDNO:27或33的序列(例如，轻链CDR3序列)；和/或(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:28的序列(例如，重链CDR1序列)、SEQIDNO:29的序列(例如，重链CDR2序列)或SEQIDNO:30的序列(例如，重链CDR3序列)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:25或31的序列、SEQIDNO:26或32的序列和SEQIDNO:27或33的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含重链可变结构域，其包含SEQIDNO:28的序列、SEQIDNO:29的序列和SEQIDNO:30的序列。在所述构建体的一些实施方案中，所述抗体或其片段包含SEQIDNO:34或35的轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含SEQIDNO:36的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或片段是具有SEQIDNO:37或38的序列的scFv。在所述构建体的一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制单克隆抗体C2与磷脂的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合与单克隆抗体C2相同的表位。在一些实施方案中，所述磷脂存在于在经历组织损伤或处于经历组织损伤的风险下的组织中或邻近于经历组织损伤或处于经历组织损伤的风险下的组织的个体中的细胞的表面上。在一些实施方案中，所述磷脂选自磷脂酰乙醇胺(PE)、心磷脂(CL)和磷脂酰胆碱(PC)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合MDA。在所述构建体的一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述抗体或其片段和所述MAp44片段通过肽接头连接。在一些实施方案中，所述抗体或其片段和所述MAp44片段直接连接。在另一个方面，本公开提供了包含上述构建体中的任一种的药物组合物。在另一个方面，本公开提供了治疗个体中的补体介导的疾病的方法，其包括向个体施用有效量的包含上述构建体中的任一种的药物组合物。在一些实施方案中，治疗个体中的补体介导的疾病的方法包括向个体施用包含外源核酸的载体，所述外源核酸包含用于表达上述构建体的序列。在一些实施方案中，所述载体选自腺病毒、逆转录病毒、腺相关病毒和质粒。在一些实施方案中，所述载体是腺病毒。还提供了可用于本文所述的方法的单位剂型、试剂盒和制品。应当理解，可以组合本文所述的各个实施方案的性质中的一种、一些或所有以形成本发明的其它实施方案。附图简述图1.通过用AdhMAp44预处理显著降低抗CIImAb诱导的关节炎的CDA。使用较高(HD)和较低(LD)剂量的AdhMAp44颗粒。图1A.在实验持续时间内关节炎的患病率(％)。图1B.在实验持续时间内的CDA。黑色箭头显示在第-5天、第0天和第3天的AdhMAp44或AdGFP的注射时间。对于B中的数据，与AdGFP治疗相比，*p<0.05。图1C.在组织处理和切片的甲苯胺蓝染色后进行来自五个关节(2个前爪、右后膝、右后踝和右后爪)的炎症(黑色实心条)、关节翳形成(白色阴影条)、软骨损伤(白色空心条)和骨损伤(白色线状条)的所有关节平均(AJM)组织学评分。图1D.呈现在滑膜内(黑色实心条)、软骨表面上(白色空心条)检查的五个关节中的C3沉积的AJM和总评分(白色线状条)。数据表示为疾病平均值±SEM(每个时间点n=5)。图2.来自用AdGFP或AdhMAp44(HD)处理的WT小鼠的膝关节的代表性组织病理学和C3沉积图像。最上面从左到右的两个小图(图2A和2C)显示来自用AdGFP(左小图)和AdhMAp44(右小图)处理的WT小鼠的膝关节的甲苯胺蓝染色。第二组从左到右的两个小图(图2B和2D)显示来自用AdGFP(左小图)和AdhMAp44(右小图)处理的WT小鼠的踝关节的甲苯胺蓝染色。第三组从左到右的两个小图(图2E和2G)显示来自用AdGFP(左小图)和AdhMAp44(右小图)处理的WT小鼠的膝关节的抗C3Ab染色。第四组从左到右的两个小图(图2F和2H)显示来自用AdGFP(左小图)和AdhMAp44(右小图)处理的WT小鼠的踝关节的抗C3Ab染色。标识了滑膜(S-黑色箭头)、软骨(C-黑色箭头)、骨骼(B)和半月板(M)的区域。在研究中使用LD或HD的AdhMAp44的数据是不可区分的；因此，我们显示仅来自HD的AdhMAp44的代表性图像。图2中显示的所有膝关节图像的放大倍数为20X，并且图2中显示的所有踝关节的放大倍数为10X。比例尺为0.1mm(100μm)。图3.AdhMAp44对C5a水平和C3活化的影响。图3A.AdhMAp44治疗的小鼠的循环中C5a的绝对水平降低。小鼠i.p.注射PBS、AdGFP或AdhMAp44。在诱导CAIA之前(第-5天)、之后(第10天)使用来自小鼠的血清测量C5a的绝对水平。A中的数据表示基于每组n=5的平均值±SEM。LD=低剂量AdhMAp44。HD=高剂量AdhMAp44。与AdGFP治疗相比，*p<0.05。图3B.显示使用来自AdhMAp44治疗的小鼠的血清在体外甘露聚糖诱导的(LP)C3活化减少的ELISA。针对体外C3活化分析从在第10天i.p.注射PBS、AdGFP或AdhMAp44的小鼠获得的血清。使用来自没有CAIA的WT小鼠(无Tx)的血清作为阳性对照。使用来自C3-/-和MBL/Df-/-小鼠的血清作为阴性对照。图3B中的数据表示基于没有Tx且没有CAIA的WT小鼠(n=4)、C3-/-(n=4)和MBL/Df-/-(n=4)的平均值±SEM。与AdGFP治疗相比，*p<0.05。图3C.显示在体外通过重组人MAp44的具有Ca++的GVB缓冲液中的体外LPS诱导的C3活化(所有补体途径都有活性)的总体减少的ELISA。用rhMAp44或抗fB抑制性抗体预治疗来自没有任何CAIA的小鼠的WT血清。图3D.显示在体外通过重组人MAp44的具有Mg++EGTA的Ca缺陷缓冲液中的LPS-诱导的C3活化(仅AP有活性)的减少的ELISA。用rhMAp44或抗fB抑制性抗体预治疗来自没有任何CAIA的小鼠的WT血清。图3C和3D中的数据表示基于每个治疗组n=4的平均值±SEM。与来自WT小鼠的无Tx血清相比，p<0.05。图4.用或不用AdMAp44治疗的CAIA小鼠的循环中人MAp44的水平。图4A.在i.p.注射PBS或AdGFP或LD和HD的AdhMAp44之前的第-5天在小鼠的循环中人MAp44水平。图4B.注射PBS或AdGFP或AdhMAp44的小鼠的循环中在第0天的人MAp44的水平。图4C.注射PBS或AdGFP或AdhMAp44的小鼠的循环中在第3天的人MAp44水平。图4D.注射PBS或AdGFP或AdhMAp44的具有CAIA的小鼠的循环中在第10天的人MAp44的水平。针对人MAp44进行ELISA。来自注射LD或HD剂量的AdhMAp44的具有CAIA的小鼠的血清表现出有些相似水平的人MAp44。相比之下，注射PBS或AdGFP的小鼠没有可检测水平的人MAp44。数据代表基于每组n=5的平均值±SEM(ng/ml)，除了注射HD的AdhMAp44的小鼠(n=4)。与PBS或AdGFP治疗相比，*p<0.01。图5.在CAIA中由用AdmMAp44预治疗产生的CDA的减少。显示的数据源自抗CIImAb和LPS注射后指定天数。小图A和B中的箭头指示注射AdGFP或AdmMAp44的天数。图5A.在实验持续时间内关节炎的患病率(％)。图5B.在实验持续时间内的CDA。数据表示每组的平均值±SEM(n=5)。箭头指示AdmMAp44和AdGFP的注射天数。与AdGFP治疗相比，*p<0.05。图6.与AdGFP相比，用AdmMAp44治疗的具有CAIA的小鼠的膝关节中炎症、关节翳、软骨损伤和骨损伤以及C3沉积的染色的评分减少。图6A.在组织处理和切片的甲苯胺蓝染色后进行来自五个关节(2个前爪、右后膝、右后踝和右后爪)的炎症(黑色实心条)、关节翳形成(白色阴影条)、软骨损伤(白色空心条)和骨损伤(白色线状条)的组织学评分的AJM。图6B.组织学评分(总评分)和CDA之间的Pearson相关性(r)。图6C.呈现在滑膜中(黑色实心条)、软骨表面上(白色空心条)的五个关节的C3沉积的AJM和总评分(白色线状条)。图6D.C3沉积总评分(滑膜和软骨)和CDA之间的Pearson相关性(r)。数据表示为疾病平均值±SEM(n=5)。图7.对于抗CIImAb诱导的关节炎，通过AdmMAp44或AdGFP的局部右膝关节注射的总CDA的减少。WT小鼠在第-5天、第0天和第3天在右膝关节中局部注射三次。在前爪和左后肢检查效果。显示的数据源自mAb和LPS注射后的指定天数。图7A.在实验持续时间内的所有关节中的CDA。图7B.在实验持续时间内所有关节中的关节炎的患病率(％)。图7C.在实验持续时间内的右膝关节中的CDA。图7D.在实验持续时间内的左后肢中的CDA。图7E.在实验持续时间内的右前爪中的CDA。图7F.在实验持续时间内的左前爪中的CDA。数据表示每组的平均值±SEM(n=5)。与用AdGFP治疗相比，对于AdmMAp44，*p<0.05。黑色箭头显示AdmMAp44和AdGFP的注射时间。图8.通过使用蛋白印迹分析在诱导CAIA之前和之后WT小鼠血清中的小鼠MAp44上的HA标签来评估AAdmMAp44或AdhMAp44的体内转导和表达效率。小鼠在分开的研究中i.p.注射AdmMAp44或AdhMAp44，并且也在右膝关节中局部注射。SDS-PAGE和转移至硝酸纤维素后，用抗HA兔抗体探测印迹。血清中的HA条带(约43-50kDa)的存在表明在用AdmMAp44治疗的小鼠中细胞的成功转导和蛋白表达。图8A.在小鼠在第-2天(泳道2)i.p.注射AdmMAp44后第0天(泳道3)、第3天(泳道4)和第10天(泳道5)血清中存在HA条带。图8B.小鼠在第-5天(泳道2)在右膝关节中注射AdmMAp44后第3天(泳道4)和第10天(泳道5)血清中存在HA条带。使用来自没有注射腺病毒载体的WT小鼠的血清作为阴性对照(泳道1)。图8C.在第-5天i.p.注射AdhMAp44后血清中与MBL结合的MAp44。使用甘露糖-琼脂糖珠粒拉下MBL-MAp44复合物，并且使用兔抗HA抗体检测在第0天(泳道4)、第3天(泳道5)和第10天(泳道6)的血清中人MAp44上HA标签的存在。还检测来自没有甘露糖-琼脂糖制剂的WT小鼠的血清(泳道1)以及来自没有注射Ad载体的WT小鼠的血清(泳道2)作为对照。图9.具有CAIA的小鼠中的代表性IHS，其比较在第-2天和第0天i.p.注射的AdGFP和AdmMAp44的体内转导。在第10天处死所有小鼠，以通过IHS通过免疫荧光测定GFP的存在或使用抗HA标签抗体测定HA标签(砂粒颗粒)的存在。图9A.小鼠并不注射AdGFP或AdmMAp44，而仅注射PBS两次。在滑膜和半月板中没有看到绿色荧光。图9C.小鼠用AdGFP注射两次，并且绿色荧光蛋白在滑膜中清晰可见，如通过白色箭头所标记。图9E.小鼠用AdmMAp44注射两次，并且在滑膜中没有绿色荧光。图9B.小鼠既不注射AdGFP也不注射AdmMAp44，但用PBS注射两次。在滑膜或半月板中没有看到砂粒颗粒。图9D.小鼠用AdGFP注射两次，并且在通过黑色箭头标记的滑膜中没有看到砂粒颗粒。图9F.小鼠用AdmMAp44注射两次，并且在整个滑膜中存在非常不同的砂粒颗粒(HA)。滑膜的圆形区域在插图中已增强4倍，以更清楚地显示HA染色的砂粒颗粒。标识滑膜(S)和半月板(M)的区域。左小图中所有图像的放大倍数为10X。比例尺为0.1mm(100μm)。右小图中所有图像的放大倍数为40X。比例尺为0.04mm(40μm)。图10A.说明AdhMAp44中间载体的构建和Ad颗粒的生产的数字序列图。由WelgenInc将人MAp44cDNA克隆至pENTCMVMAP44HA载体中。使用HA序列作为标签以跟踪人和小鼠AdMAp44的表达。克隆小鼠MAp44基因，并以相同的方式构建AdmMAp44。图10B.以相同的方式构建AdGFP载体。使用AdGFP作为阴性对照并检查各种器官中的转导效率。图11A和11B显示具有CAIA的WT中的临床疾病活动和患病率。注射单独的抗胶原mAb(arthritomab)或单独的LPS的WT小鼠没有发展疾病到发展低水平的疾病，相比之下，注射抗胶原mAb、随后注射LPS的小鼠发展严重的疾病。图11A.在第0天和第3天注射抗CIImAb/LPS、在第0天注射抗CIImab或在第3天注射LPS的WT中的CDA。图11B.注射抗CIImAb/LPS、抗CIImab或LPS的WT小鼠中的疾病患病率(％)。数据表示基于每组n=5的平均值±SEM。与抗CII或LPS治疗相比，*p<0.05。图11C和11D显示在分开的CAIA实验过程中重量的百分比变化。在疾病过程中，发现AdhMAp44、AdmMAp44或AdGFP与PBS相比对小鼠的体重没有主要影响。图11C.i.p.注射的HD和LD的AdhMAp44与AdGFP和PBS相比对体重的影响。图11D.i.p.注射的AdmMAp44与AdGFP相比对体重的影响。数据显示为起始体重的百分比(％)(平均值±SEM)。每个图中的黑色箭头显示AdhMAp44、AdmMAp44、AdGFP或PBS的注射时间。图12.来自i.p.注射AdmMAp44或AdGFP、随后注射抗CIImAb和LPS的小鼠的膝关节的代表性组织病理学和C3沉积图像。最上面从左到右的两个小图(图12A和12C)显示来自用AdGFP(左小图)和AdmMAp44(右小图)处理的WT小鼠的膝关节的甲苯胺蓝染色。第二组从左到右的两个小图(图12B和12D)显示来自用AdGFP(左小图)和AdmMAp44(右小图)处理的WT小鼠的踝关节的甲苯胺蓝染色。第三组从左到右的两个小图(图12E和12G)显示来自用AdGFP(左小图)和AdmMAp44(右小图)处理的WT小鼠的膝关节的抗C3Ab染色。第四组从左到右的两个小图(图12F和12H)显示来自用AdGFP(左小图)和AdmMAp44(右小图)处理的WT小鼠的踝关节的抗C3Ab染色(棕色)。标识了滑膜(S-黑色箭头)、软骨(C-黑色箭头)、骨骼(B)和半月板(M)的区域。图12中显示的所有膝关节和踝关节图像的放大倍数为20X。比例尺为0.1mm(100μm)。图13.AdhMAp44对RRV诱导的关节炎的影响。在第-3天、第0天和第0天在左后足垫中注射AdGFP或AdhMAp44的WT小鼠。显示的数据源自在右足垫中RRV注射后的指定天数。图13A.在实验持续时间内的CDA。图13B.在实验持续时间内的重量变化(％)。数据表示基于每组n=4的平均值±SEM。图14.关节炎的小鼠模型。描绘胶原抗体诱导性关节炎和胶原诱导的关节炎的动物方案的示意图。图15.胶原抗体诱导性关节炎。仅在注射抗CII抗体、随后注射LPS的动物中发生严重的关节炎。图16.天然抗体C2和B4对亚最大诱导的CAIA的影响。图16A.在实验持续时间内的CDA。图16B.在实验持续时间内关节炎的患病率(％)。数据表示每组的平均值±SEM。箭头指示指定IgM或PBS的注射天数。*p<0.05。图17.来自CAIA小鼠的爪的代表性图像。图17A和17B。LPS注射后第3天来自CAIA小鼠的爪的图像。图17C-17F。LPS注射后第10天来自CAIA小鼠的爪的图像。图18.与WT小鼠相比，MASP-2/sMAp-/-小鼠中抗胶原mAb诱导的关节炎的临床疾病活动显著降低。WT和MASP-2/sMAp-/-小鼠在第0天注射8mg/小鼠/i.p.的ArthritoMab。所有小鼠都以50µg/小鼠/i.p.注射LPS(大肠杆菌菌株，0111B4)。在第10天处死所有小鼠。图18A.在实验持续时间内的临床疾病活动(CDA)。与WT小鼠相比，在MASP-2/sMAp-/-小鼠中，在第10天的CDA降低70％。图18B.在实验持续时间内关节炎的患病率(％)。在第10天，在WT和MASP-2/sMAp-/-小鼠中的疾病患病率为100％。数据表示为疾病平均值±SEM(每个时间点n=5)。与WT小鼠相比，*p<0.05。发明详述本申请提供了MAp44多肽、其新型片段和这些MAp44多肽及其片段用于治疗补体介导的疾病诸如关节炎的用途。本申请部分地基于凝集素途径和MAp44，特别是在胶原抗体诱导性关节炎疾病模型中的重要作用的发现。在本申请之前，LP和MAp44，特别是在介导炎性疾病中的作用是不清楚的。例如，补体系统的不同组分缺陷的小鼠中的研究已经显示，AP是介导CAIA所必需且足够的，因为似乎不需要LP和CP。使用MBL-A/C和C4缺陷小鼠的LP研究(Banda等人,2006,J.Immunol.177:1904-1912;Ji等人,2002,Immunity16:157-168;Banda等人,2007,J.Immunol.179:4101-4109)显示疾病很大程度上不受LP的影响。本申请已经证明，腺病毒介导的MAp44的表达急剧减弱CAIA并降低小鼠中RRV诱导的关节炎的严重性，这表明LP在这些模型中的组织损伤的发展中是重要的。本申请提供了基于MAp44及其片段的使用的有效治疗方法，包括但不限于涉及MAp44的靶向递送的方法。因此，在一个方面，本申请提供了包含任选地与靶向部分(诸如抗体或其片段)连接的MAp44或其新型片段的构建体。在另一个方面，提供了治疗个体中补体介导的疾病的方法，其包括向个体施用有效量的MAp44或其新型片段，其任选地与靶向部分(诸如抗体或其片段)连接。还提供了可用于本文所述的方法的单位剂型、试剂盒和制品。定义术语“个体”是指哺乳动物，包括人。个体包括但不限于人、牛、马、猫、犬、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方案中，所述个体是人。如本文所用，“治疗（treatment）”或“治疗（treating）”是用于获得有益或期望的结果（包括临床结果）的方法。为了本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：减轻由疾病导致的一种或多种症状，减轻疾病的程度，稳定疾病(例如，预防或延迟疾病的恶化)，预防或延迟疾病的传播，预防或延迟疾病的复发，延迟或延缓疾病的进展，改善疾病状态，提供疾病的(部分或全部)缓解，减少治疗疾病所需的一种或多种其它药物的剂量，延迟疾病的进展，增加或改善生活质量，增加体重增加和/或延长存活期。“治疗”还涵盖减少疾病的病理后果。本发明的方法涵盖治疗的这些方面中的任何一个或多个。本文使用的术语“有效量”是指化合物或组合物足以治疗特定病症、病况或疾病，诸如改善、缓和、减轻和/或延迟其一种或多种症状的量。如本文所用，“药学上可接受的”或“药理学上相容的”是指不是生物学或其它方面不期望的材料，例如，该材料可以掺入向个体或患者施用的药物组合物中，而不引起任何显著的不期望的生物效应或以有害方式与包含它的组合物的任何其它组分相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选满足毒理学和制造测试的所需标准和/或包括在由美国食品和药物管理局准备的非活性成分指南中。如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“该/所述(the)”包括复数对象，除非上下文另有明确说明。本文中对“约”值或参数的提及包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。例如，涉及“约X”的描述包括“X”的描述。应当理解，本文所述的本发明的方面和实施方案包括“由方面和实施方案组成”和/或“基本上由方面和实施方案组成”。MAp44多肽及其片段本文所述的构建体包含MAp44多肽或其片段，其中所述MAp44多肽或其片段作为补体活性的抑制剂发挥功能。与其它MASP蛋白诸如MASP-1和MASP-3相比以低水平存在于血清中的MAp44，作为局部凝集素途径特异性补体抑制剂发挥功能。Skjodt等人,MolecularImmunology,47:2229-30(2010)。补体活性降低可以是增量性的(例如，活性降低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%)或全部的。例如，在一些实施方案中，在标准体外红细胞溶血测定或体外CH50eq测定或Wieslab®补体测定(EuroDiagnostica)中，MAp44多肽或其片段可以将补体活性抑制至少10%(例如，至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%或更高百分比)。参见，例如，Kabat和Mayer(编),“ExperimentalImmunochemistry,2ndEdition,”135-240,Springfield,IL,CCThomas(1961),第135-139页，或该测定的常规变型，诸如鸡红细胞溶血方法，如描述于，例如，Hillmen等人(2004)NEnglJMed350(6):552。CH50eq测定法是用于测量血清中总经典补体活性的方法。该测试是裂解测定法，其使用抗体敏化的红细胞作为经典补体途径的活化剂，并使用测试血清的不同稀释液来确定实现50%裂解所需的量(CH50)。例如，可以使用分光光度计确定溶血百分比。CH50eq测定法提供了终末补体复合物(TCC)形成的间接测量，因为TCC自身直接负责所测量的溶血。所述测定法是公知的，并且是本领域技术人员经常使用的。简言之，为了活化经典补体途径，将未稀释的血清样品(例如，人血清样品)添加到含有抗体敏化的红细胞的微测定孔中，从而产生TCC。接下来，在微测定孔中稀释活化的血清，所述微测定孔包被有捕获试剂(例如，结合TCC的一种或多种组分的抗体)。活化的样品中存在的TCC结合包被微测定孔表面的单克隆抗体。将孔洗涤，并向每个孔中添加可检测标记并识别结合的TCC的检测试剂。可检测的标记可以是，例如，荧光标记或酶标签。测定结果表示为每毫升CH50单位当量(CH50UEq/mL)。Wieslab®补体测定是可用于确定血清样品中CP、AP或LP的特异性活化的商业试剂盒。简言之，将血清稀释在阻断未测定的补体途径的溶液中，然后在用所测定的特定途径的活化剂包被的孔中温育。可用于检测推定抑制剂对LP活化的影响的测定法描述于Degn等人,2009,J.Immunol.183:7371-7378。简言之，将LP的推定抑制剂与MBL温育，其后添加MASP-2，将混合物转移至甘露聚糖包被的孔中。洗涤孔并添加人补体C4并允许温育。可以通过添加生物素标记的抗C4抗体、随后添加与可检测标记物(例如放射性或荧光标签)缀合的链霉抗生物素蛋白来检测C4片段的沉积。用于在体外检测和/或测量补体活性的其它方法记载和例举于工作实施例中。在一个方面，本申请提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含MAp44多肽(SEQIDNO:44)或其片段。在一些实施方案中，所述MAp44多肽或其片段长度为约50至约100个氨基酸，长度为约100至约150个氨基酸，长度为约150至约200个氨基酸，长度为约200至约250个氨基酸，长度为约250至约300个氨基酸，长度为约300至约350个氨基酸，或长度为约350至约380个氨基酸，且包含SEQIDNO:44中发现的连续序列。在一些实施方案中，所述MAp44多肽或其片段包含SEQIDNO:44的氨基酸1-137、氨基酸1-176、氨基酸1-296或氨基酸1-363。在一些实施方案中，所述MAp44多肽或其片段长度为少于约100个氨基酸，长度为少于约200个氨基酸，长度为少于约250个氨基酸，或长度为少于约300个氨基酸。在一些实施方案中，所述MAp44多肽或其片段包含选自CUB1、EGF、CUB2和CCP1的一个或多个MAp44结构域。例如，在一些实施方案中，所述MAp44多肽或其片段包含选自SEQIDNO:46、48、50和52的一种或多种序列。在一些实施方案中，所述MAp44多肽或其片段与SEQIDNO:44至少约50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%同源。靶向部分在一些实施方案中，本文所述的构建体还包含靶向部分。在一些实施方案中，所述靶向部分是抗体(诸如识别在靶向疾病部位的新表位的抗体)。在一些实施方案中，所述靶向部分是2型补体受体(CR2)的片段，或以类似方式作用的分子，其将所述构建体引导至补体活化部位。PCT专利申请号WO2004/045520提供了示例性的基于CR2的靶向部分，并且具体地通过引用并入本文。在其它实施方案中，所述靶向部分是将该构建体引导至炎症、缺血或氧化或其它形式损伤的部位的肽或其它分子。在一些实施方案中，所述靶向部分是碳水化合物。在一些实施方案中，所述靶向部分是特异性结合膜联蛋白IV或磷脂的抗体或其片段。膜联蛋白IV属于钙依赖性磷脂结合蛋白的家族。膜联蛋白的结构由四个膜联蛋白重复(对于膜联蛋白IV，八个)保守的Ca2+和膜结合核心和可变N-末端区域构成。膜联蛋白是可溶性细胞溶质蛋白，但虽然缺乏明显的信号序列和明显不能进入经典分泌途径，膜联蛋白已经在细胞外液中鉴定到或通过理解较少的结合位点与外部细胞表面缔合。膜联蛋白IV主要由上皮细胞产生，并且在肺、肠、胰腺、肝和肾中也以高水平发现。Rescher等人,J.CellSci.,(2004),117:2631-2639和Zernii等人,Biochemistry(Mosc).,(2003),68(1):129-60。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV存在于在经历组织损伤（或处于经历组织损伤的风险下）的组织中或邻近于经历组织损伤（或处于经历组织损伤的风险下）的组织的个体中的细胞的表面上(和/或在病理结构中)。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV存在于在经历氧化损伤（或处于经历氧化损伤的风险下）的组织中或邻近于经历氧化损伤（或处于经历氧化损伤的风险下）的组织的个体中的细胞的表面上。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV存在于在经历缺血-再灌注损伤（或处于经历缺血-再灌注损伤的风险下）的组织中或邻近于经历缺血-再灌注损伤（或处于经历缺血-再灌注损伤的风险下）的组织的个体中的细胞的表面上。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV由有核细胞(诸如哺乳动物细胞)产生。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV是重组蛋白。在一些实施方案中，膜联蛋白IV上对于所述抗体或其片段的表位存在于在经历组织损伤（或处于经历组织损伤的风险下）的组织中或邻近于经历组织损伤（或处于经历组织损伤的风险下）的组织的个体中的细胞的表面上(和/或在病理结构中)，但不存在于在未经历组织损伤（或未处于经历组织损伤的风险下）的组织中或邻近于未经历组织损伤（或未处于经历组织损伤的风险下）的组织的细胞的表面上。在一些实施方案中，膜联蛋白IV上对于所述抗体或其片段的表位存在于在经历氧化损伤（或处于经历氧化损伤的风险下）的组织中或邻近于经历氧化损伤（或处于经历氧化损伤的风险下）的组织的细胞的表面上，但不存在于在未经历氧化损伤（或未处于经历氧化损伤的风险下）的组织中或邻近于未经历氧化损伤（或未处于经历氧化损伤的风险下）的组织的细胞的表面上。在一些实施方案中，膜联蛋白IV上对于所述抗体或其片段的表位存在于在经历缺血-再灌注损伤（或处于经历缺血-再灌注损伤的风险下）的组织中或邻近于经历缺血-再灌注损伤（或处于经历缺血-再灌注损伤的风险下）的组织的个体中的细胞的表面上(和/或在病理结构中)，但不存在于在未经历缺血-再灌注损伤（或未处于经历缺血-再灌注损伤的风险下）的组织中或邻近于未经历缺血-再灌注损伤（或未处于经历缺血-再灌注损伤的风险下）的组织的细胞的表面上。在一些实施方案中，所述抗体或其片段特异性结合磷脂，其包括但不限于磷脂酰乙醇胺(PE)、心磷脂(CL)、磷脂酰胆碱(PC)，并且在本申请的上下文中也旨在涵盖鞘脂和丙二醛(MDA)。PE、CL和PC是在生物膜中发现的磷脂类。磷脂酰胆碱更常见于细胞膜的质膜外叶（exoplasmicleaflet）或外叶（outerleaflet）。据认为其通过磷脂酰胆碱转移蛋白(PCTP)在细胞内的膜之间转运。磷脂由胆碱头基和甘油磷酸与各种脂肪酸构成，所述脂肪酸一种是饱和脂肪酸，一种是不饱和脂肪酸。PE由用两种脂肪酸和磷酸酯化的甘油的组合组成。虽然在磷脂酰胆碱中组合磷酸酯基团与胆碱，在PE中将其与乙醇胺组合。两种脂肪酸可以是相同或不同的，并且通常在1,2位(虽然它们可以在1,3位)。心磷脂(IUPAC名称“1,3-双(sn-3'-磷脂酰基)-sn-甘油”)是内线粒体膜的重要组分，其中其构成总脂质组成的约20％。心磷脂(CL)是一种二磷脂酰甘油脂质，其中两个磷脂酰甘油与中心的甘油骨架连接以形成二聚结构。在大多数动物组织中，心磷脂含有18碳脂肪烷基链，其中每个具有2个不饱和键。已经提出，(18:2)4酰基链构型是CL对哺乳动物线粒体中的内膜蛋白的高亲和力的重要结构要求。已经在具有年龄相关性黄斑变性的眼中显示磷脂积累(Lommatzsch,等人(2008)GraefesArchClinExpOphthalmol.246(6):803-10)。丙二醛(MDA)由活性氧(ROS)产生，因此通常在体内作为氧化应激的生物标志物进行测定。活性氧物质降解多不饱和脂质，形成丙二醛。该化合物是反应性醛，并且是在细胞中引起毒性应激并形成被称为高级脂氧化终产物(ALE)的共价蛋白加合物的许多反应性亲电体物质之一。这种醛的产生也用作测量生物体中氧化应激水平的生物标志物。已经在具有年龄相关性黄斑变性的眼睛和湿性AMD的小鼠激光诱导的CNV模型中显示MDA修饰(Weissman等人(2011)Nature.478(7367):76-81)。在一些实施方案中，所述磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)存在于在经历组织损伤(或处于经历组织损伤的风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(或处于经历组织损伤的风险下)的组织的个体中的细胞的表面上(或在病理结构(例如，脉络膜小疣)中)。在一些实施方案中，所述磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)存在于在经历眼病(或处于经历眼病的风险下)的组织中或邻近于经历眼病(或处于经历眼病的风险下)的组织的个体的细胞的表面上(或在病理结构(例如，脉络膜小疣)中)。在一些实施方案中，所述磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)存在于在经历氧化损伤(或处于经历氧化损伤的风险下)的组织中或邻近于经历氧化损伤(或处于经历氧化损伤的风险下)的组织的个体的细胞的表面上(或在病理结构(例如，脉络膜小疣)中)。在一些实施方案中，所述磷脂是中性的。在一些实施方案中，所述磷脂是带正电荷的。在一些实施方案中，所述磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)是氧化的。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合的磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)的表位存在于在经历组织损伤（或处于经历组织损伤的风险下）的组织中或邻近于经历组织损伤（或处于经历组织损伤的风险下）的组织的个体中的细胞的表面上或病理结构(例如，脉络膜小疣)中，但不存在于在未经历组织损伤（或未处于经历组织损伤的风险下）的组织中或邻近于未经历组织损伤（或未处于经历组织损伤的风险下）的组织的细胞的表面上或病理结构(例如，脉络膜小疣)中。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合的磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)的表位存在于在经历眼病（或处于经历眼病的风险下）的组织中或邻近于经历眼病（或处于经历眼病的风险下）的组织的个体中的细胞的表面上或病理结构(例如，脉络膜小疣)中，但不存在于在未经历眼病（或未处于经历眼病的风险下）的组织中或邻近于未经历眼病（或未处于经历眼病的风险下）的组织的细胞的表面上或病理结构(例如，脉络膜小疣)中。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合的磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)上的表位存在于在经历氧化损伤（或处于经历氧化损伤的风险下）的组织中或邻近于经历氧化损伤（或处于经历氧化损伤的风险下）的组织的细胞的表面上或病理结构(例如，脉络膜小疣)中，但不存在于在未经历氧化损伤（或未处于经历氧化损伤的风险下）的组织中或邻近于未经历氧化损伤（或未处于经历氧化损伤的风险下）的组织的细胞的表面上或病理结构(例如，脉络膜小疣)中。如本文所述，在如本文所述的特定组织中或邻近于如本文所述的特定组织的细胞(和/或病理结构)包括作为组织或器官的一部分或邻近于(邻近，直接邻近，其微环境中，邻接，侧接，接近)组织或器官的细胞(和/或病理结构，例如脉络膜小疣)，其中特定事件(诸如非缺血性损伤或氧化损伤)将发生、可能发生或正在开始发生。在邻近细胞的情况下，细胞充分在特定组织或器官的微环境内，使得氧化损伤和/或炎症的条件影响邻近细胞以及特定组织或器官。此类细胞可以展示应激迹象，包括但不限于展示“应激蛋白”(例如，热休克蛋白和与细胞应激反应相关的其它蛋白，包括膜联蛋白)或细胞表面上的其它分子(磷脂，碳水化合物部分)，包括展示异常水平的蛋白、修饰的蛋白或细胞表面上的其它分子。此类细胞可能经历凋亡或显示凋亡的迹象，此类征象包括细胞中的形态变化，染色质缩聚，细胞信号转导蛋白相互作用的变化，细胞内钙水平的变化，磷脂的外化，细胞脱离，细胞表面结构的损失等。如本文所用，术语“选择性结合”是指一种蛋白与另一种蛋白、脂质或碳水化合物部分的特异性结合(例如，抗体、其片段或结合配偶体与抗原的结合)，其中通过任何标准测定(例如，免疫测定)测量的结合水平统计学显著高于测定的背景对照。例如，当进行免疫测定时，对照通常包括单独含有抗体或抗原结合片段(即，在抗原不存在下)的反应孔/管，其中在抗原不存在下所述抗体或其抗原结合片段的反应性(例如，与孔的非特异性结合)的量被认为是背景。结合可以使用本领域标准的多种方法测量，包括但不限于：蛋白印迹、免疫印迹、酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、免疫沉淀、表面等离子共振、化学发光、荧光偏振、磷光、免疫组织化学分析、基质辅助激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)质谱、微细胞计数、微阵列、显微镜、荧光活化的细胞分选(FACS)和流式细胞术。根据本发明，通常关于抗体将给定蛋白或肽或其它分子的“表位”定义为抗体或其抗原结合片段将结合并针对其产生抗体的较大分子的一部分或其上的位点。术语表位可以与术语给定蛋白或抗原的“抗原决定簇”、“抗体结合位点”或“保守结合表面”互换使用。更具体地，表位可以通过参与抗体结合的氨基酸残基以及通过其在三维空间中的构象(例如，构象表位或保守结合表面)来定义。表位可以包括在小至约4-6个氨基酸残基的肽中，或者可以包括在蛋白的较大区段中，并且当提及表位的三维结构、特别是关于抗体结合表位时，不需要由连续的氨基酸残基构成。抗体结合表位通常是构象表位，而不是顺序表位(即线性表位)，或换句话说，由抗体结合的蛋白或多肽表面上的三维排列的氨基酸残基定义的表位。如上所提及，构象表位并不由氨基酸残基的连续序列构成，反而，所述残基可能在一级蛋白序列中广泛分开，并且通过蛋白以其在三维中的天然构象折叠的方式结合在一起形成结合表面。竞争测定可以使用本领域的标准技术(例如竞争性ELISA或其它结合测定)进行。例如，竞争性抑制剂可以通过其抑制抗原与已知的标记抗体(例如mAbB4)或已知含有针对特定抗原的抗体的血清或另一种组合物(例如，已知含有针对抗原的天然抗体的血清)结合的能力来检测和定量。根据本发明，抗体的特征在于它们包含免疫球蛋白结构域，因此它们是蛋白的免疫球蛋白超家族的成员。一般来说，抗体分子包含两种类型的链。一种类型的链被称为重链或H链，而另一种被称为轻链或L链。两条链以等摩尔比存在，其中每个抗体分子通常具有两条H链和两条L链。两条H链通过二硫键连接在一起，且每条H链通过二硫键与L链连接。仅存在被称为lambda(λ)和kappa(κ)链的两种类型的L链。相反，存在五种被称为同种型的主要的H链类别。这五类包括免疫球蛋白M(IgM或μ)、免疫球蛋白D(IgD或δ)、免疫球蛋白G(IgG或λ)、免疫球蛋白A(IgA或α)和免疫球蛋白E(IgE或ε)。此类同种型之间的区别特征由免疫球蛋白的恒定结构域定义，并在下面详细讨论。人免疫球蛋白分子包含九种同种型，IgM，IgD，IgE，以及IgG的四个亚类，包括IgG1(γ1)、IgG2(γ2)、IgG3(γ3)和IgG4(γ4)，和IgA的两个亚类，包括IgA1(α1)和IgA2(α2)。在人类中，IgG亚类3和IgM是最有效的补体活化剂(经典补体系统)，而IgG亚类1和（在甚至更低的程度上）2是经典补体系统的中至低活化剂。IgG4亚类不活化补体系统(经典或旁路)。已知活化旁路补体系统的唯一人免疫球蛋白同种型是IgA。在小鼠中，IgG亚类是IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3。鼠IgG1不活化补体，而IgG2a、IgG2b和IgG3是补体活化剂。免疫球蛋白分子的每条H或L链包含两个区域，其被称为L链可变结构域(VL结构域)和L链恒定结构域(CL结构域)和H链可变结构域(VH结构域)和H链恒定结构域(CH结构域)。完整CH结构域包含三个亚结构域(CH1、CH2、CH3)和铰链区。一条H链和一条L链在一起可以形成具有免疫球蛋白可变区的免疫球蛋白分子的臂。完整免疫球蛋白分子包含两个缔合(例如，二硫键连接的)臂。因此，整个免疫球蛋白的每个臂包含VH+L区和CH+L区。如本文所用，术语“可变区”或“V区”是指VH+L区(也称为Fv片段)、VL区或VH区。同样如本文所用，术语“恒定区”或“C区”是指CH+L区、CL区或CH区。免疫球蛋白分子的抗原特异性由可变区或V区的氨基酸序列赋予。因此，不同免疫球蛋白分子的V区可以根据其抗原特异性显著变化。V区的某些部分比其它部分更保守并且被称为构架区(FR区)。相比之下，V区的某些部分是高度可变的并且被称为高变区。当VL和VH结构域在免疫球蛋白分子中配对时，来自每个结构域的高变区缔合并产生形成抗原结合位点(抗原组合位点)的高变环。因此，高变环决定免疫球蛋白的特异性，并被称为互补决定区(CDR)，因为它们的表面与抗原互补。L链和H链V基因区段都含有具有实质性氨基酸序列变异性的三个区域。此类区域分别被称为L链CDR1、CDR2和CDR3，以及H链CDR1、CDR2和CDR3。L链CDR1的长度可以在不同VL区之间显著变化。例如，CDR1的长度可以从约7个氨基酸至约17个氨基酸变化。相比之下，L链CDR2和CDR3的长度通常在不同VL区之间不变化。H链CDR3的长度可以在不同VH区之间显著变化。例如，CDR3的长度可以从约1个氨基酸至约20个氨基酸变化。每个H和L链CDR区侧接FR区。用蛋白酶有限消化免疫球蛋白可以产生两个片段。抗原结合片段被称为Fab、Fab'或F(ab')2片段。缺乏结合抗原的能力的片段被称为Fc片段。Fab片段包含免疫球蛋白分子的一个臂，其含有与VH区和CH区的部分(CH1结构域)配对的L链(VL+CL结构域)。Fab'片段对应于Fab片段，其具有连接至CH1结构域的铰链区的部分。F(ab')2片段对应于两个Fab'片段，其通常通过通常在铰链区中的二硫键与彼此共价连接。本发明的分离的抗体可以包括含有此类抗体的血清，或已经纯化至不同程度的抗体。本发明的整个抗体可以是多克隆或单克隆的。或者，本发明中也可以采用整个抗体的功能等效物，诸如其中一个或多个抗体结构域被截短或不存在的抗原结合片段(例如Fv、Fab、Fab'或F(ab’)2片段)，以及基因工程改造抗体或其抗原结合片段，包括单链抗体(例如scFv)，人源化抗体，可以结合多于一个表位的抗体(例如双特异性抗体)，或可以结合一种或多种不同抗原的抗体(例如双特异性或多特异性抗体)。在一些实施方案中，本文提供的靶向构建体的靶向部分包含抗体。在一些实施方案中，所述靶向部分是scFv。在一些实施方案中，所述靶向部分是scFv，其包含(i)SEQIDNO:13的轻链可变结构域；和/或(ii)SEQIDNO:15的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述靶向部分是scFv，其包含(i)SEQIDNO:14的轻链可变结构域；和/或(ii)SEQIDNO:16的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述靶向部分是具有SEQIDNO:17的序列的scFv。在一些实施方案中，所述靶向部分是具有SEQIDNO:18的序列的scFv。在一些实施方案中，所述靶向部分是scFv，其包含(i)SEQIDNO:34的轻链可变结构域；和/或(ii)SEQIDNO:36的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述靶向部分是scFv，其包含(i)SEQIDNO:35的轻链可变结构域；和/或(ii)SEQIDNO:36的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述靶向部分是具有SEQIDNO:37的序列的scFv。在一些实施方案中，所述靶向部分是具有SEQIDNO:38的序列的scFv。在一个实施方案中，本发明的靶向构建体包括人源化抗体或其片段(诸如人源化scFv)。人源化抗体或其片段是具有源自来自非人物种的免疫球蛋白的抗原结合位点的分子，所述分子的剩余的源自免疫球蛋白的部分源自人免疫球蛋白。所述抗原结合位点可以包含与人恒定结构域融合的完全可变区或仅包含移植至可变结构域中的适当人框架区上的互补决定区(CDR)。人源化抗体或其片段可以例如通过将抗体可变结构域建模且使用遗传工程改造技术诸如CDR移植产生抗体来产生。用于产生人源化抗体的各种技术的描述见于例如Morrison等人(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6851-55;Whittle等人(1987)Prot.Eng.1:499-505;Co等人(1990)J.Immunol.148:1149-1154;Co等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:2869-2873;Carter等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:4285-4289;Routledge等人(1991)Eur.J.Immunol.21:2717-2725和PCT专利公开号WO91/09967;WO91/09968和WO92/113831。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:1的序列(例如，轻链CDR1序列)、SEQIDNO:2的序列(例如，轻链CDR2序列)或SEQIDNO:3的序列(例如，轻链CDR3序列)；和/或(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:4的序列(例如，重链CDR1序列)、SEQIDNO:5的序列(例如，重链CDR2序列)或SEQIDNO:6的序列(例如，重链CDR3序列)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:7的序列(例如，轻链CDR1序列)、SEQIDNO:8的序列(例如，轻链CDR2序列)或SEQIDNO:9的序列(例如，轻链CDR3序列)；和/或(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:10的序列(例如，重链CDR1序列)、SEQIDNO:11的序列(例如，重链CDR2序列)或SEQIDNO:12的序列(例如，重链CDR3序列)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:1的序列、SEQIDNO:2的序列和SEQIDNO:3的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:7的序列、SEQIDNO:8的序列和SEQIDNO:9的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含重链可变结构域，其包含SEQIDNO:4的序列、SEQIDNO:5的序列和SEQIDNO:6的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含重链可变结构域，其包含SEQIDNO:10的序列、SEQIDNO:11的序列和SEQIDNO:12的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:1的序列、SEQIDNO:2的序列和SEQIDNO:3的序列；和(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:4的序列、SEQIDNO:5的序列和SEQIDNO:6的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:7的序列、SEQIDNO:8的序列和SEQIDNO:9的序列；和(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:10的序列、SEQIDNO:11的序列和SEQIDNO:12的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含：(i)SEQIDNO:1的轻链CDR1；(ii)SEQIDNO:2的轻链CDR2；(iii)SEQIDNO:3的轻链CDR3；(iv)SEQIDNO:4的重链CDR1；(v)SEQIDNO:5的重链CDR2；和(vi)SEQIDNO:6的重链CDR3。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含：(i)SEQIDNO:7的轻链CDR1；(ii)SEQIDNO:8的轻链CDR2；(iii)SEQIDNO:9的轻链CDR3；(iv)SEQIDNO:10的重链CDR1；(v)SEQIDNO:11的重链CDR2；和(vi)SEQIDNO:12的重链CDR3。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含SEQIDNO:13的轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含SEQIDNO:15的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含SEQIDNO:14的轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含SEQIDNO:16的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含：(i)SEQIDNO:13的轻链可变结构域；和(ii)SEQIDNO:15的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含：(i)SEQIDNO:14的轻链可变结构域；和(ii)SEQIDNO:16的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或片段是具有SEQIDNO:17的序列的scFv。在一些实施方案中，所述抗体或片段是具有SEQIDNO:18的序列的scFv。在一些实施方案中，所述抗体或其片段特异性结合磷脂，且包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:25的序列(例如，轻链CDR1序列)、SEQIDNO:26的序列(例如，轻链CDR2序列)或SEQIDNO:27的序列(例如，轻链CDR3序列)；和/或(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:28的序列(例如，重链CDR1序列)、SEQIDNO:29的序列(例如，重链CDR2序列)或SEQIDNO:30的序列(例如，重链CDR3序列)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段特异性结合磷脂，且包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:31的序列(例如，轻链CDR1序列)、SEQIDNO:32的序列(例如，轻链CDR2序列)或SEQIDNO:33的序列(例如，轻链CDR3序列)；和/或(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:28的序列(例如，重链CDR1序列)、SEQIDNO:29的序列(例如，重链CDR2序列)或SEQIDNO:30的序列(例如，重链CDR3序列)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段特异性结合磷脂，且包含轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:25的序列、SEQIDNO:26的序列和SEQIDNO:27的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段特异性结合磷脂，且包含轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:31的序列、SEQIDNO:32的序列和SEQIDNO:33的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段特异性结合磷脂，且包含重链可变结构域，其包含SEQIDNO:28的序列、SEQIDNO:29的序列和SEQIDNO:30的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段特异性结合磷脂，且包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:25的序列、SEQIDNO:26的序列和SEQIDNO:27的序列；和(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:28的序列、SEQIDNO:29的序列和SEQIDNO:30的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段特异性结合磷脂，且包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:31的序列、SEQIDNO:32的序列和SEQIDNO:33的序列；和(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:28的序列、SEQIDNO:29的序列和SEQIDNO:30的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段特异性结合磷脂，且包含：(i)SEQIDNO:25的轻链CDR1；(ii)SEQIDNO:26的轻链CDR2；(iii)SEQIDNO:27的轻链CDR3；(iv)SEQIDNO:28的重链CDR1；(v)SEQIDNO:29的重链CDR2；和(vi)SEQIDNO:30的重链CDR3。在一些实施方案中，所述抗体或其片段特异性结合磷脂，且包含：(i)SEQIDNO:31的轻链CDR1；(ii)SEQIDNO:32的轻链CDR2；(iii)SEQIDNO:33的轻链CDR3；(iv)SEQIDNO:28的重链CDR1；(v)SEQIDNO:29的重链CDR2；和(vi)SEQIDNO:30的重链CDR3。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含SEQIDNO:34的轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含SEQIDNO:36的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含SEQIDNO:35的轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含：(i)SEQIDNO:34的轻链可变结构域；和(ii)SEQIDNO:36的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或其片段包含：(i)SEQIDNO:35的轻链可变结构域；和(ii)SEQIDNO:36的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或片段是具有SEQIDNO:37的序列的scFv。在一些实施方案中，所述抗体或片段是具有SEQIDNO:38的序列的scFv。在一些实施方案中，所述靶向部分是多价抗体或其片段。在一些实施方案中，所述靶向部分是双特异性抗体或其片段。在一些实施方案中，所述靶向部分是结合膜联蛋白IV和磷脂的双特异性抗体或其片段。在一些实施方案中，所述靶向部分是双特异性抗体或其片段，其中所述抗体或其片段的第一臂结合膜联蛋白IV，且所述抗体或其片段的第二臂结合磷脂。例如，在一些实施方案中，所述靶向部分是双特异性抗体或其片段，其中(a)所述抗体或其片段的第一臂结合膜联蛋白IV，且包含上述抗体或其片段的结合膜联蛋白IV的序列；且(b)所述抗体或其片段的第二臂结合磷脂，且包含上述抗体或其片段的结合磷脂的序列。例如，在一些实施方案中，所述靶向部分是双特异性抗体或其片段，包含(a)第一臂，其为天然存在的抗体B4的臂；和(b)第二臂，其为天然存在的抗体C2的臂。在一些实施方案中，提供了构建体，其包含(a)如上所述的结合膜联蛋白IV和磷脂的双特异性抗体或其片段；和(b)补体活性的抑制剂(诸如MAp44多肽或其片段)。应当理解，本文描述的构建体可以用于本发明中描述的任何方法。MAp44构建体本文所述的方法包括施用MAp44构建体。本申请还提供了新型MAp44构建体(诸如本文所述的新型MAp44片段和/或新型靶向部分-MAp44融合构建体)。在本部分中详细描述了MAp44构建体，并且本文部分中描述的任何构建体可用于本发明中描述的任何方法。本申请还提供了通过向个体施用本文所述的构建体中的任一种而将本文公开的MAp44多肽或其片段中的任一种递送至个体的方法。本申请还提供了通过向个体施用本文所述的构建体中的任一种而将本文公开的MAp44多肽或其片段中的任一种递送至补体活化的部位、组织损伤(诸如非缺血性组织损伤)的部位或补体相关疾病的部位的方法。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含含有SEQIDNO:44的序列的MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，所述MAp44多肽或其片段长度为约50至约100个氨基酸，长度为约100至约150个氨基酸，长度为约150至约200个氨基酸，长度为约200至约250个氨基酸，长度为约250至约300个氨基酸，长度为约300至约350个氨基酸，或长度为约350至约380个氨基酸，且包含SEQIDNO:44中发现的连续序列。在一些实施方案中，所述MAp44多肽或其片段包含SEQIDNO:44的氨基酸1-137、氨基酸1-176、氨基酸1-296或氨基酸1-363。在一些实施方案中，所述MAp44多肽或其片段长度为少于约100个氨基酸，长度为少于约200个氨基酸，长度为少于约250个氨基酸，或长度为少于约300个氨基酸。在一些实施方案中，所述MAp44多肽或其片段包含选自SEQIDNO:46、48、50和52的一种或多种序列。在一些实施方案中，所述MAp44多肽或其片段与SEQIDNO:44至少约50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%同源。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述抗体或其片段(以下也称为“靶向部分”)和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:1的序列、SEQIDNO:2的序列或SEQIDNO:3的序列；和/或(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:4的序列、SEQIDNO:5的序列或SEQIDNO:6的序列。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:7的序列、SEQIDNO:8的序列或SEQIDNO:9的序列；和/或(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:10的序列、SEQIDNO:11的序列或SEQIDNO:12的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)与膜联蛋白IV的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)结合膜联蛋白IV的相同表位。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面上(和/或在病理结构中)。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV由有核细胞(诸如哺乳动物细胞)产生。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV是重组蛋白。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:1的序列、SEQIDNO:2的序列和SEQIDNO:3的序列。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:7的序列、SEQIDNO:8的序列和SEQIDNO:9的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)与膜联蛋白IV的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)结合膜联蛋白IV的相同表位。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面上(和/或在病理结构中)。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV由有核细胞(诸如哺乳动物细胞)产生。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV是重组蛋白。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含重链可变结构域，其包含SEQIDNO:4的序列、SEQIDNO:5的序列和SEQIDNO:6的序列。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含重链可变结构域，其包含SEQIDNO:10的序列、SEQIDNO:11的序列和SEQIDNO:12的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)与膜联蛋白IV的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)结合膜联蛋白IV的相同表位。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面上(和/或在病理结构中)。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV由有核细胞(诸如哺乳动物细胞)产生。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV是重组蛋白。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:1的序列、SEQIDNO:2的序列和SEQIDNO:3的序列；和(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:4的序列、SEQIDNO:5的序列和SEQIDNO:6的序列。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:7的序列、SEQIDNO:8的序列和SEQIDNO:9的序列；和(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:10的序列、SEQIDNO:11的序列和SEQIDNO:12的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)与膜联蛋白IV的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)结合膜联蛋白IV的相同表位。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面上(和/或在病理结构中)。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV由有核细胞(诸如哺乳动物细胞)产生。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV是重组蛋白。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(i)SEQIDNO:1的轻链CDR1；(ii)SEQIDNO:2的轻链CDR2；(iii)SEQIDNO:3的轻链CDR3；(iv)SEQIDNO:4的重链CDR1；(v)SEQIDNO:5的重链CDR2；和(vi)SEQIDNO:6的重链CDR3。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(i)SEQIDNO:7的轻链CDR1；(ii)SEQIDNO:8的轻链CDR2；(iii)SEQIDNO:9的轻链CDR3；(iv)SEQIDNO:10的重链CDR1；(v)SEQIDNO:11的重链CDR2；和(vi)SEQIDNO:12的重链CDR3。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)与膜联蛋白IV的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)结合膜联蛋白IV的相同表位。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面上(和/或在病理结构中)。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV由有核细胞(诸如哺乳动物细胞)产生。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV是重组蛋白。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含SEQIDNO:13的轻链可变结构域。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含SEQIDNO:15的重链可变结构域。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含SEQIDNO:14的轻链可变结构域。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含SEQIDNO:16的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)与膜联蛋白IV的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)结合膜联蛋白IV的相同表位。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面上(和/或在病理结构中)。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV由有核细胞(诸如哺乳动物细胞)产生。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV是重组蛋白。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(i)SEQIDNO:13的轻链可变结构域；和(ii)SEQIDNO:15的重链可变结构域。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(i)SEQIDNO:14的轻链可变结构域；和(ii)SEQIDNO:16的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)与膜联蛋白IV的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)结合膜联蛋白IV的相同表位。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面上(和/或在病理结构中)。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV由有核细胞(诸如哺乳动物细胞)产生。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV是重组蛋白。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或片段是具有SEQIDNO:17的序列的scFv。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或片段是具有SEQIDNO:18的序列的scFv。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)与膜联蛋白IV的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)结合膜联蛋白IV的相同表位。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面上(和/或在病理结构中)。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV由有核细胞(诸如哺乳动物细胞)产生。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV是重组蛋白。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:25的序列、SEQIDNO:26的序列或SEQIDNO:27的序列；和/或(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:28的序列、SEQIDNO:29的序列或SEQIDNO:30的序列。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:31的序列、SEQIDNO:32的序列或SEQIDNO:33的序列；和/或(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:28的序列、SEQIDNO:29的序列或SEQIDNO:30的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)与磷脂的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其抗体片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)结合磷脂的相同表位。在一些实施方案中，所述磷脂存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面、基底膜(例如，布鲁赫膜)上或在病理结构(例如，脉络膜小疣)中。在一些实施方案中，所述磷脂选自磷脂酰乙醇胺(PE)、心磷脂(CL)和磷脂酰胆碱(PC)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合丙二醛(MDA)。在一些实施方案中，所述磷脂是中性的。在一些实施方案中，所述磷脂是带正电荷的。在一些实施方案中，所述磷脂是氧化的。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:25的序列、SEQIDNO:26的序列和SEQIDNO:27的序列。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:31的序列、SEQIDNO:32的序列和SEQIDNO:33的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)与磷脂的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其抗体片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)结合磷脂的相同表位。在一些实施方案中，所述磷脂存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面、基底膜(例如，布鲁赫膜)上或在病理结构(例如，脉络膜小疣)中。在一些实施方案中，所述磷脂选自磷脂酰乙醇胺(PE)、心磷脂(CL)和磷脂酰胆碱(PC)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合丙二醛(MDA)。在一些实施方案中，所述磷脂是中性的。在一些实施方案中，所述磷脂是带正电荷的。在一些实施方案中，所述磷脂是氧化的。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含重链可变结构域，其包含SEQIDNO:28的序列、SEQIDNO:29的序列和SEQIDNO:30的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)与磷脂的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其抗体片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)结合磷脂的相同表位。在一些实施方案中，所述磷脂存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面、基底膜(例如，布鲁赫膜)上或在病理结构(例如，脉络膜小疣)中。在一些实施方案中，所述磷脂选自磷脂酰乙醇胺(PE)、心磷脂(CL)和磷脂酰胆碱(PC)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合丙二醛(MDA)。在一些实施方案中，所述磷脂是中性的。在一些实施方案中，所述磷脂是带正电荷的。在一些实施方案中，所述磷脂是氧化的。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:25的序列、SEQIDNO:26的序列和SEQIDNO:27的序列；和(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:28的序列、SEQIDNO:29的序列和SEQIDNO:30的序列。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(i)轻链可变结构域，其包含SEQIDNO:31的序列、SEQIDNO:32的序列和SEQIDNO:33的序列；和(ii)重链可变结构域，其包含SEQIDNO:28的序列、SEQIDNO:29的序列和SEQIDNO:30的序列。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)与磷脂的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其抗体片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)结合磷脂的相同表位。在一些实施方案中，所述磷脂存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面、基底膜(例如，布鲁赫膜)上或在病理结构(例如，脉络膜小疣)中。在一些实施方案中，所述磷脂选自磷脂酰乙醇胺(PE)、心磷脂(CL)和磷脂酰胆碱(PC)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合丙二醛(MDA)。在一些实施方案中，所述磷脂是中性的。在一些实施方案中，所述磷脂是带正电荷的。在一些实施方案中，所述磷脂是氧化的。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(i)SEQIDNO:25的轻链CDR1；(ii)SEQIDNO:26的轻链CDR2；(iii)SEQIDNO:27的轻链CDR3；(iv)SEQIDNO:28的重链CDR1；(v)SEQIDNO:29的重链CDR2；和(vi)SEQIDNO:30的重链CDR3。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(i)SEQIDNO:31的轻链CDR1；(ii)SEQIDNO:32的轻链CDR2；(iii)SEQIDNO:33的轻链CDR3；(iv)SEQIDNO:28的重链CDR1；(v)SEQIDNO:29的重链CDR2；和(vi)SEQIDNO:30的重链CDR3。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)与磷脂的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其抗体片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)结合磷脂的相同表位。在一些实施方案中，所述磷脂存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面、基底膜(例如，布鲁赫膜)上或在病理结构(例如，脉络膜小疣)中。在一些实施方案中，所述磷脂选自磷脂酰乙醇胺(PE)、心磷脂(CL)和磷脂酰胆碱(PC)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合丙二醛(MDA)。在一些实施方案中，所述磷脂是中性的。在一些实施方案中，所述磷脂是带正电荷的。在一些实施方案中，所述磷脂是氧化的。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含SEQIDNO:34的轻链可变结构域。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含SEQIDNO:36的重链可变结构域。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含SEQIDNO:35的轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)与磷脂的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其抗体片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)结合磷脂的相同表位。在一些实施方案中，所述磷脂存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面、基底膜(例如，布鲁赫膜)上或在病理结构(例如，脉络膜小疣)中。在一些实施方案中，所述磷脂选自磷脂酰乙醇胺(PE)、心磷脂(CL)和磷脂酰胆碱(PC)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合丙二醛(MDA)。在一些实施方案中，所述磷脂是中性的。在一些实施方案中，所述磷脂是带正电荷的。在一些实施方案中，所述磷脂是氧化的。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(i)SEQIDNO:34的轻链可变结构域；和(ii)SEQIDNO:36的重链可变结构域。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或其片段包含：(i)SEQIDNO:35的轻链可变结构域；和(ii)SEQIDNO:36的重链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)与磷脂的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其抗体片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)结合磷脂的相同表位。在一些实施方案中，所述磷脂存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面、基底膜(例如，布鲁赫膜)上或在病理结构(例如，脉络膜小疣)中。在一些实施方案中，所述磷脂选自磷脂酰乙醇胺(PE)、心磷脂(CL)和磷脂酰胆碱(PC)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合丙二醛(MDA)。在一些实施方案中，所述磷脂是中性的。在一些实施方案中，所述磷脂是带正电荷的。在一些实施方案中，所述磷脂是氧化的。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或片段是具有SEQIDNO:37的序列的scFv。在一些实施方案中，提供了构建体(或包含所述构建体的组合物诸如药物组合物，或用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的载体)，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂(诸如PE、CL、MDA和/或PC)；和(b)MAp44多肽或其片段，其中所述抗体或片段是具有SEQIDNO:38的序列的scFv。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)与磷脂的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其抗体片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)结合磷脂的相同表位。在一些实施方案中，所述磷脂存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面、基底膜(例如，布鲁赫膜)上或在病理结构(例如，脉络膜小疣)中。在一些实施方案中，所述磷脂选自磷脂酰乙醇胺(PE)、心磷脂(CL)和磷脂酰胆碱(PC)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合丙二醛(MDA)。在一些实施方案中，所述磷脂是中性的。在一些实施方案中，所述磷脂是带正电荷的。在一些实施方案中，所述磷脂是氧化的。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接连接。在一些实施方案中，所述靶向部分是多价抗体或其片段。在一些实施方案中，所述靶向部分是双特异性抗体或其片段。在一些实施方案中，所述靶向部分是结合膜联蛋白IV和磷脂的双特异性抗体或其片段。在一些实施方案中，所述靶向部分是双特异性抗体或其片段，其中所述抗体或其片段的第一臂结合膜联蛋白IV，且所述抗体或其片段的第二臂结合磷脂。例如，在一些实施方案中，所述靶向部分是双特异性抗体或其片段，其中(a)所述抗体或其片段的第一臂结合膜联蛋白IV，且包含上述抗体或其片段的结合膜联蛋白IV的序列；且(b)所述抗体或其片段的第二臂结合磷脂，且包含上述抗体或其片段的结合磷脂的序列。例如，在一些实施方案中，所述靶向部分是双特异性抗体或其片段，包含(a)第一臂，其为天然存在的抗体B4的臂；和(b)第二臂，其为天然存在的抗体C2的臂。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段直接键合、共价键合或可逆键合。本文使用的“靶向构建体”是指包含“靶向部分”和MAp44多肽或其片段的非天然存在的分子。所述靶向部分能够特异性结合膜联蛋白IV或磷脂。所述靶向构建体的靶向部分负责将分子靶向递送至例如补体活化的部位。所述MAp44多肽或其片段负责治疗活性，例如特异性抑制补体活化。所述靶向构建体分子的靶向部分和MAp44多肽或其片段可以通过本领域已知的任何方法连接在一起，只要维持两个部分的所需功能。因此，本文所述的靶向构建体通常具有结合由本文所述的抗体识别的表位并发挥治疗活性的双重功能。“单克隆C2抗体或B4抗体的表位”是指结合天然存在的C2或B4抗体的任何分子，其包括结合C2或B4抗体的表位，其结合亲和力为天然结合C2或B4抗体的表位的约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100％中的任一种。结合亲和力可以通过本领域已知的任何方法确定，包括例如表面等离子共振、量热法滴定、ELISA和流式细胞术。在一些实施方案中，本文所述的靶向构建体通常能够抑制补体活化(例如抑制凝集素途径的活化)。所述靶向构建体可以是比如本文所述的MAp44多肽或其片段更有效的补体抑制剂。例如，在一些实施方案中，所述靶向构建体的补体抑制活性为如本文所述的MAp44多肽或其片段的补体抑制活性的约1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、40或更多倍中的任一种。在一些实施方案中，所述靶向构建体的EC50小于约100nM、90nM、80nM、70nM、60nM、50nM、40nM、30nM、20nM或10nM中的任一种，包括端值，包括这些数字之间的任何值。在一些实施方案中，所述靶向构建体的EC50为约5至60nM，包括例如8至50nM、8至20nM、10至40nM和20至30nM中的任一种。在一些实施方案中，所述靶向构建体的补体抑制活性为如本文所述的MAp44多肽或其片段的补体抑制活性的约50％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一种。补体抑制可以基于本领域已知的任何方法来评估，包括例如体外酵母聚糖测定，用于裂解红细胞的测定，抗体或免疫复合物活化测定，旁路途径活化测定和甘露聚糖活化测定。在一些实施方案中，所述靶向构建体是融合蛋白。本文使用的“融合蛋白”是指与彼此可操作连接的两个或更多个肽、多肽或蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段与彼此直接融合。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段通过氨基酸接头序列连接。接头序列的实例是本领域已知的，且包括例如(Gly4Ser)、(Gly4Ser)2、(Gly4Ser)3、(Gly3Ser)4、(SerGly4)、(SerGly4)2、(SerGly4)3和(SerGly4)4。连接序列还可以包含在补体因子的不同结构域之间发现的“天然”连接序列。靶向部分和MAp44多肽或其片段在融合蛋白中的顺序可以变化。例如，在一些实施方案中，所述靶向部分的C末端与靶向构建体的MAp44多肽或其片段的N末端(直接或间接)融合。在一些实施方案中，所述靶向部分的N末端与靶向构建体的MAp44多肽或其片段的C末端(直接或间接)融合。在一些实施方案中，靶向构建体的靶向部分由包含SEQIDNO:19-24和57中的任一个的核酸序列的多核苷酸编码。在一些实施方案中，所述靶向构建体分子由多核苷酸编码，所述多核苷酸包含与SEQIDNO:19-24和57中的任一个的核酸序列至少约50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99％相同的核酸序列。在一些实施方案中，所述靶向构建体包含经由化学交联剂连接的靶向部分和MAp44多肽或其片段。两个部分的连接可以发生在位于两个部分上的反应性基团上。可以使用交联剂靶向的反应性基团包括伯胺、巯基、羰基、碳水化合物和羧酸或可以添加至蛋白的活性基团。化学接头的实例是本领域公知的，包括但不限于双马来酰亚胺基己烷，马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯，NHS-酯-马来酰亚胺交联剂诸如SPDP，碳二亚胺，戊二醛，MBS，磺基-MBS，SMPB，磺基-SMPB，GMBS，磺基-GMBS，EMCS，磺基-EMCS，亚胺酯交联剂诸如DMA，DMP，DMS，DTBP，EDC和DTME。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段非共价连接。例如，两个部分可以通过两个相互作用桥联蛋白(诸如生物素和链霉抗生物素蛋白)结合在一起，每个相互作用桥联蛋白与靶向部分或MAp44多肽或其片段连接。在一些实施方案中，所述靶向构建体的靶向部分(例如，直接或通过接头)连接至MAp44多肽或其片段的氨基末端。在一些实施方案中，所述靶向构建体的靶向部分(例如，直接或通过接头)连接至MAp44多肽或其片段的羧基末端。在一些实施方案中，所述靶向构建体的靶向部分的轻链与至少一个MAp44多肽或其片段连接，且所述重链与至少一个MAp44多肽或其片段连接。两个或更多个MAp44多肽或其片段可以是相同或不同的。例如，在一些实施方案中，所述靶向构建体包含本文所述的靶向部分的Fab片段，其中：(i)Fab片段的轻链(在其C末端)与本文所述的MAp44多肽或其片段连接；且(ii)Fab片段的重链(在其C末端)与本文所述的相同或不同的MAp44多肽或其片段连接。可以预期两条链的适当配对作为Fab的固有性质发生。所述MAp44多肽或其片段和Fab的轻链或重链可以直接或借助接头序列(诸如本文所述的那些中的任一种)连接在一起。在一些实施方案中，所述靶向构建体包含本文所述的两个或更多个(相同或不同)靶向部分。在一些实施方案中，所述靶向构建体包含本文所述的两个或更多个(相同或不同)MAp44多肽或其片段。这两个或更多个靶向部分或MAp44多肽或其片段可以与彼此串联连接(诸如融合)。在一些实施方案中，所述靶向构建体包含靶向部分和两个或更多个(诸如三个、四个、五个或更多个)MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，所述靶向构建体包含MAp44多肽或其片段和两个或更多个(诸如三个、四个、五个或更多个)靶向部分。在一些实施方案中，所述靶向构建体包含两个或更多个靶向部分和两个或更多个MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，提供了分离的构建体。在一些实施方案中，所述构建体形成二聚体或多聚体。所述靶向构建体中的MAp44多肽或其片段和靶向部分可以来自相同物种(诸如人或小鼠)或来自不同物种。构建体的变体还涵盖了构建体的变体。本文所述的构建体的变体可以是：(i)其中靶向部分和/或MAp44多肽或其片段的一个或多个氨基酸残基被保守或非保守氨基酸残基(优选保守氨基酸残基)取代且此类取代的氨基酸残基可以是或可以不是由遗传密码编码的氨基酸残基的变体；(ii)靶向和/或MAp44多肽或其片段中的一个或多个氨基酸残基包括取代基的变体，(iii)其中所述构建体与另一种化合物诸如增加构建体的半衰期的化合物(例如聚乙二醇)融合的变体，(iv)其中额外的氨基酸(诸如前导序列或分泌序列或用于纯化构建体的序列)与构建体(诸如靶向部分或MAp44多肽或其片段)融合的变体，或(v)其中构建体与较大多肽(即人白蛋白、抗体或Fc)融合以增加效果持续时间的变体。根据本文的教导，这些变体被认为在本领域技术人员的范围内。在一些实施方案中，构建体的变体含有在一个或多个预测的、优选非必需氨基酸残基处进行的保守氨基酸取代(下文进一步定义)。“非必需”氨基酸残基是从蛋白的野生型序列改变而不改变生物活性的残基，而“必需”氨基酸残基是生物活性所需的。“保守氨基酸取代”是其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基替代的取代。在蛋白中通常发现20种氨基酸。基于它们侧链的化学性质，那些氨基酸可以分成九个类别或组。在同一类别或组内一种氨基酸残基对另一种氨基酸残基的取代在本文中称为“保守”取代。通常可以在蛋白中进行保守氨基酸取代而不显著改变蛋白的构象或功能。一种氨基酸残基对来自不同类别或组的另一种氨基酸残基的取代在本文中称为“非保守”取代。相反，非保守氨基酸取代倾向于破坏蛋白的构象和功能。本领域中已经定义了具有相似侧链的氨基酸残基家族。这些家族包括具有碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β-支链侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)的氨基酸。(参见下表1。)表1：氨基酸分类的实例小/脂族残基：Gly,Ala,Val,Leu,Ile环状氨基酸：Pro含羟基残基：Ser,Thr酸性残基：Asp,Glu酰胺残基：Asn,Gln碱性残基：Lys,Arg咪唑残基：His芳族残基：Phe,Tyr,Trp含硫残基：Met,Cys在一些实施方案中，保守氨基酸取代包括用甘氨酸(G)、丙氨酸(A)、异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)和亮氨酸(L)中的任一种取代这些脂族氨基酸中的任何其它氨基酸；用丝氨酸(S)取代苏氨酸(T)，反之亦然；用天冬氨酸(D)取代谷氨酸(E)，反之亦然；用谷氨酰胺(Q)取代天冬酰胺(N)，反之亦然；用赖氨酸(K)取代精氨酸(R)，反之亦然；用苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)和色氨酸(W)取代这些芳族氨基酸中的任何其它氨基酸；且用甲硫氨酸(M)取代半胱氨酸(C)，反之亦然。其它取代也可被认为是保守的，这取决于特定氨基酸的环境及其在蛋白的三维结构中的作用。例如，甘氨酸(G)和丙氨酸(A)可以经常是可互换的，丙氨酸(A)和缬氨酸(V)也是如此。相对疏水的甲硫氨酸(M)通常可以与亮氨酸和异亮氨酸互换，有时与缬氨酸互换。赖氨酸(K)和精氨酸(R)在其中氨基酸残基的显著特征是其电荷且这两个氨基酸残基的不同pK不显著的位置中经常是可互换的。其它变化在特定环境中可以被认为是“保守的”(参见，例如，Biochemistryatpp.13-15，第2版，LubertStryer编(StanfordUniversity);Henikoff等人,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA(1992)89:10915-10919;Lei等人,J.Biol.Chem.(1995)270(20):11882-11886)。引入构建体的靶向部分和/或MAp44多肽或其片段中的氨基酸取代以改善构建体的功能性。例如，可以将氨基酸取代引入靶向构建体的靶向部分，以增加靶向部分与其配体的结合亲和力，增加靶向构建体与其配体的结合特异性，改善靶向构建体至所需位点的靶向，增加靶向构建体的二聚化或多聚化，和改善靶向构建体的药代动力学。类似地，可以将氨基酸取代引入构建体的MAp44多肽或其片段，以增加构建体分子的功能性且改善构建体的药代动力学。在一些实施方案中，将构建体与另一种化合物诸如增加构建体的半衰期和/或降低构建体的潜在免疫原性的化合物(例如聚乙二醇，“PEG”)融合。PEG可用于为构建体赋予水溶性、大小、缓慢肾清除率和降低的免疫原性。参见，例如，美国专利号6,214,966。在PEG化的情况下，本文所述的构建体与PEG的融合可以通过本领域技术人员已知的任何方法完成。例如，PEG化可以通过如下完成：首先将半胱氨酸突变引入靶向部分或MAp44多肽或其片段，随后用PEG-马来酰亚胺进行位点特异性衍生化。可以将半胱氨酸添加至构建体的C末端。参见，例如，Tsutsumi等人(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.USA97(15):8548-8553。可对构建体进行的另一修饰包括生物素化。在某些情况下，使构建体生物素化、使得其可以容易地与链霉抗生物素蛋白反应是有用的。蛋白生物素化的方法是本领域公知的。另外，硫酸软骨素可以与构建体连接。在一些实施方案中，将构建体与另一部分融合，其进一步提高构建体的靶向效率。例如，包含B4抗体的构建体可以与例如C2抗体或具有结合或以其它方式附着于血管内皮细胞的能力的另一抗体(称为“血管内皮靶向氨基酸配体”)融合。示例性血管内皮靶向配体包括但不限于VEGF、FGF、整联蛋白、纤连蛋白、I-CAM、PDGF或针对在血管内皮细胞表面上表达的分子的抗体。在一些实施方案中，所述构建体与细胞间粘附分子的配体缀合(诸如融合)。例如，所述构建体分子可以与结合细胞间粘附分子的一个或多个碳水化合物部分缀合。所述碳水化合物部分促进构建体分子定位至损伤部位。所述碳水化合物部分可以借助细胞外事件诸如化学或酶连接附接至构建体分子，或者可以是通过表达适当酶实现的细胞内加工事件的结果。在一些实施方案中，所述碳水化合物部分结合特定类别的粘附分子诸如整联蛋白或选择素，包括E-选择素、L-选择素或P-选择素。在一些实施方案中，所述碳水化合物部分包含N-连接的碳水化合物，例如复合型，包括岩藻糖基化和唾液酸化的碳水化合物。在一些实施方案中，所述碳水化合物部分与路易斯X抗原、例如唾液酸化的路易斯X抗原相关。对于眼病诸如AMD的治疗，所述构建体可以与识别脉络膜小疣的表位的抗体缀合(诸如融合)。也可以使用其它靶向分子诸如小靶向肽。构建体的其它修饰包括例如糖基化、乙酰化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护/封闭基团的衍生化等。所述构建体可以包括添加免疫活性结构域，诸如抗体表位或其它标签，以促进多肽的靶向或纯化。使用6xHis和GST(谷胱甘肽S转移酶)作为标签是公知的。在融合连接处或附近包括切割位点将促进纯化后从构建体去除外来多肽。可以包括在构建体中的其它氨基酸序列包括功能结构域，诸如来自酶的活性位点，诸如水解酶、糖基化结构域和细胞靶向信号。构建体的变体包括具有与本文所述的构建体的氨基酸序列足够相似的氨基酸序列的多肽。术语“足够相似”意指第一氨基酸序列相对于第二氨基酸序列含有足够或最小数目的相同或等同的氨基酸残基，使得第一和第二氨基酸序列具有共同的结构域和/或共同功能活性。例如，含有至少约45％、优选约75％至98％相同的共同结构域的氨基酸序列在本文中被定义为足够相似的。变体包括由在严格条件下与本发明的多核苷酸或其互补物杂交的多核苷酸编码的构建体的变体。此类变体通常保留本发明的构建体的功能活性。多核苷酸片段的文库可用于产生多样化片段群体用于筛选和随后的选择。例如，片段文库可以通过如下产生：在其中每个分子仅出现约一次切口的条件下用核酸酶处理多核苷酸的双链PCR片段，使双链DNA变性，使DNA复性以形成双链DNA，其可以包括来自不同切口产物的有义/反义对，通过用S1核酸酶处理来从重新形成的双链体去除单链部分，和将所得片段文库连接至表达载体中。通过该方法，技术人员可以得到编码本发明的构建体的各种大小的N末端和内部片段的表达文库。变体包括由于诱变而氨基酸序列不同的构建体。此外，构建体的生物等效类似物也可以通过在靶向部分和/或MAp44多肽或其片段中的残基或序列上进行各种取代来构建。在一些实施方案中，所述构建体在其N末端融合至信号肽。此类信号肽可用于构建体的分泌。合适的信号肽包括例如CD5蛋白的信号肽(诸如人CD5蛋白的信号肽，MPMGSLQPLATLYLLGMLVAS，SEQIDNO:54)。在一些实施方案中，使用CR2蛋白的信号肽。例如，在一些实施方案中，使用人CR2蛋白的信号肽(MGAAGLLGVFLALVAPG，SEQIDNO:55或MGAAGLLGVFLALVAPGVLG，SEQIDNO:56)。构建体产生方法可以使用分子生物学和蛋白化学领域中已知的多种技术来产生本文所述的构建体。例如，可以将编码本文所述的构建体的核酸插入表达载体中，所述表达载体含有转录和翻译调控序列，其包括，例如，启动子序列、核糖体结合位点、转录起始和终止序列、翻译起始和终止序列、转录终止子信号、多聚腺苷酸化信号和增强子或激活子序列。所述调控序列包括启动子和转录起始和终止序列。此外，所述表达载体可以包括多于一个复制系统，以便它可以保持在两种不同的生物体中，例如，在用于表达的哺乳或昆虫细胞中以及在用于克隆和扩增的原核宿主中。几种可能的载体系统可用于在哺乳动物细胞中从核酸表达构建体。一类载体依赖于所需基因序列整合进宿主细胞基因组中。通过同时引入药物抗性基因诸如大肠杆菌gpt(Mulligan和Berg(1981)ProcNatlAcadSciUSA78:2072)或Tn5neo(Southern和Berg(1982)MolApplGenet1:327)，可以选择具有稳定整合的DNA的细胞。可以将可选择的标记基因连接到待表达的DNA基因序列，或者通过共转染(Wigler等人(1979)Cell16:77)引入相同的细胞。第二类载体利用将自主复制能力赋予染色体外质粒的DNA元件。这些载体可来源于动物病毒，诸如牛乳头瘤病毒(Sarver等人(1982)ProcNatlAcadSciUSA,79:7147)、多瘤病毒(Deans等人(1984)ProcNatlAcadSciUSA81:1292)或SV40病毒(Lusky和Botchan(1981)Nature293:79)。可以以适合于随后的核酸表达的方式将表达载体引入细胞中。引入的方法很大程度上取决于如下讨论的靶向的细胞类型。示例性方法包括CaPO4沉淀、脂质体融合、脂质体转染(lipofectin)、电穿孔、病毒感染、葡聚糖介导的转染、聚凝胺介导的转染、原生质体融合和直接显微注射。适于表达构建体的宿主细胞包括酵母、细菌、昆虫、植物以及上文所述的哺乳动物细胞。感兴趣的是细菌诸如大肠杆菌、真菌诸如酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)和巴斯德毕赤酵母(Pichiapastoris)、昆虫细胞(诸如SF9)、哺乳动物细胞系(例如，人细胞系)、以及原代细胞系(例如，原代哺乳动物细胞)。在一些实施方案中，可以在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或合适的骨髓瘤细胞系诸如(NS0)中表达所述构建体。合适的细胞系还包括，例如，BHK-21(幼仓鼠肾)细胞；293(人胚肾)细胞；HMEpC(人乳腺上皮细胞)；3T3(小鼠胚胎成纤维细胞)细胞。靶向部分和一个或多个MAp44多肽或其片段可以任选地直接与彼此连接，或可以任选地通过接头连接在一起。当靶向部分和MAp44多肽或其片段直接连接时，制备杂合载体，其中使用已知的科学方法将编码靶向和MAp44多肽或其片段的DNA本身与彼此直接连接。当使用接头部分时，制备杂合载体，其中编码靶向部分的DNA与编码接头的一个末端的DNA连接；编码MAp44多肽或其片段的DNA与接头的另一末端连接。以合适的方向进行此类连接的方法是已知的。此类连接可以串联或作为三路连接来进行。可以充当本发明中的接头序列的序列的实例包括长度约2至约16个氨基酸的短肽。可用作本发明中的接头的肽序列是(Gly-Ser)n，其中n=1至8；(GlyGlyGlySer)n，其中n=1至4；(GlySerSerGly)n，其中n=1至4。可用作本发明中的接头序列的其它实例包括来自以下补体相关蛋白中的一种或多种的一个或多个短保守区(SCR)结构域：因子H；补体受体1；补体受体2；因子B；DAF；和其它。在一些实施方案中，本文所述的构建体可以在转基因动物（例如，转基因哺乳动物）中表达并从其中纯化。例如，本文所述的构建体可以在转基因非人哺乳动物(例如，啮齿动物、绵羊或山羊)中产生，并从乳液中分离，描述于，例如，Houdebine(2002)CurrOpinBiotechnol13(6):625-629;vanKuik-Romeijn等人(2000)TransgenicRes9(2):155-159;和Pollock等人(1999)JImmunolMethods231(1-2):147-157。用于在哺乳动物乳产物中产生蛋白的其它方法描述于，例如，美国专利申请公开号200600105347和20040006776以及美国专利号7,045,676。通过在足以允许所述构建体表达的条件和一定时间下培养以含有编码所述构建体的核酸的表达载体转化的​​宿主细胞而从细胞产生本文所述的构建体。此类蛋白表达的条件将随着表达载体和宿主细胞的选择而变化，并且本领域技术人员将通过常规实验容易确定。例如，可以从包涵体重新折叠大肠杆菌中表达的多肽（见，例如，Hou等人(1998)Cytokine10:319-30）。细菌表达系统及其使用方法是本领域公知的(参见，CurrentProtocolsinMolecularBiology,Wiley&Sons，和MolecularCloning--ALaboratoryManual--第三版,ColdSpringHarborLaboratoryPress,NewYork(2001))。密码子、合适的表达载体和合适的宿主细胞的选择将根据多种因素而变化，并且可以很容易根据需要而优化。本文所述的构建体可以在哺乳细胞或其它表达系统包括但不限于酵母、杆状病毒和体外表达系统中表达（参见，例如，Kaszubska等人.(2000)ProteinExpressionandPurification18:213-220）。表达之后，可以分离所述构建体。如应用于本文所述的任何蛋白（例如，构建体、靶向部分和/或MAp44多肽或其片段）的术语“纯化的”或“分离的”是指已经从表达蛋白的原核生物中与之天然相伴的组分（例如，蛋白或其它天然存在的生物或有机分子）（例如，其它蛋白、脂质和核酸）分离或纯化的多肽。通常，当多肽构成样品中的总蛋白至少60（例如，至少65、70、75、80、85、90、92、95、97或99）重量％时，纯化该多肽。可以根据何种其它组分存在于样品中而以本领域技术人员已知的多种方式分离或纯化本文所述的构建体。标准的纯化方法包括电泳、分子、免疫学和色谱技术，包括离子交换、疏水性、亲和力和反相HPLC色谱。例如，可以使用标准抗融构建体抗体亲和柱纯化构建体。超滤和渗滤技术，连同蛋白浓缩，也是有用的。参见，例如，Scopes(1994)“ProteinPurification,3rdedition,”Springer-Verlag,NewYorkCity,NewYork。必要的纯化程度将根据所需的用途而不同。在一些情况下，不必要纯化其表达多肽。用于确定纯化多肽的产率或纯度的方法是本领域已知的，包括，例如，Bradford测定法、UV光谱学、缩二脲蛋白测定法、Lowry蛋白测定法、酰胺基黑蛋白测定法、高压液相色谱（HPLC）、质谱（MS）和凝胶电泳方法（例如，使用蛋白染色诸如考马斯亮蓝或胶体银染色）。在一些实施方案中，可以使用本领域公知的化学方法，全部或部分地从头合成本文所述的构建体。例如，组分氨基酸序列可以通过固相技术合成，从树脂切割下来，并通过制备型高效液相色谱进行纯化，随后化学连接而形成所需多肽。可以通过氨基酸分析或测序确认合成肽的组成。一旦表达和/或纯化，就可以使用体外或体内测定法(诸如本文所述的任何测定)，测定本文所述的构建体的多种所需性质中的任一种。例如，可以测定本文所述的构建体的抑制如本文所述的补体活性的能力。在一些实施方案中，可以从融合蛋白制备物去除内毒素。用于从蛋白样品中去除内毒素的方法是本领域已知的。例如，可以用商业上获得的试剂从蛋白样品中去除内毒素，所述试剂包括但不限于，ProteoSpin™内毒素去除试剂盒(NorgenBiotekCorporation)、Detoxi-Gel内毒素去除凝胶(ThermoScientific;PierceProteinResearchProducts)、MiraCLEAN®内毒素去除试剂盒(Mirus)或Acrodisc™-Mustang®Emembrane(PallCorporation)。用于检测和/或测量（纯化之前和之后）样品中存在的内毒素的量的方法是本领域已知的，并且商业试剂盒是可以获得的。例如，可以使用QCL-1000Chromogenic试剂盒(BioWhittaker)、基于鲎变形细胞溶解物(LAL)的试剂盒诸如从AssociatesofCapeCodIncorporated获得的Pyrotell®、Pyrotell®-T、Pyrochrome®、Chromo-LAL和CSE试剂盒测定蛋白样品中内毒素的浓度。表达和纯化之后，可以修饰本文所述的构建体。所述修饰可以是共价或非共价修饰。可以通过如下将此类修饰引入构建体，例如，使靶向部分和/或MAp44多肽或其片段中的目标氨基酸残基与有机衍生试剂反应，所述有机衍生试剂能够与所选的侧链或末端残基反应。可以使用多种标准中的任一种（包括，例如，本文所述的构建体的结构分析或氨基酸序列分析）选择适于修饰的位点。在一些实施方案中，本文所述的构建体可以与异源部分缀合。在其中异源部分是多肽的实施方案中，本文所述的构建体和相应的异源部分可以通过融合蛋白的方式连接。所述异源部分可以是，例如，异源多肽、治疗剂(例如，毒素或药物)或可检测的标记，诸如，但不限于，放射性标记、酶学标记、荧光标记或发光标记。合适的异源多肽包括，例如，用于纯化构建体的抗原性标记(例如，FLAG、聚组氨酸、血凝素(HA)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)或麦芽糖结合蛋白(MBP))。异源多肽还包括可用作诊断或可检测标记物的多肽，例如，荧光素酶、绿色荧光蛋白(GFP)或氯霉素乙酰转移酶(CAT)。当异源部分是多肽时，所述部分可被并入本文所述的构建体中，产生融合蛋白。缀合物在一些实施方案中，通过将两个独立产生的多肽片段(例如，抗体(例如，B4或C2抗体的Fab片段)和补体调节多肽(例如，MAp44多肽或其片段))连接而产生本文所述的融合分子。在某些实施方案中，所述靶向部分通过赖氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸氨基酸与MAp44多肽或其片段缀合。靶向部分可以通过如下与MAp44多肽或其片段缀合：例如包含巯基化的靶向部分和MAp44多肽或其片段的麦芽酰基-活化的胺的反应；EDC/NHS-活化的靶向部分和MAp44多肽或其片段的胺的反应；或MAp44多肽或其片段的EDC/NHS-活化的羧酸和靶向部分的胺的反应。在一些实施方案中，可以使用任何多种已知的化学交联剂使两个蛋白(例如，本文所述的构建体和异源部分，或融合蛋白的两个组成部分)化学交联。此类交联剂的实例是经由包括“阻碍”二硫键的连接将两个氨基酸残基连接的交联剂。在这些连接中，交联单元内的二硫键被保护(通过阻碍二硫键任一侧上的基团)免于例如还原型谷胱甘肽或酶二硫键还原酶的还原作用。一种合适的试剂4-琥珀酰亚胺基氧基羰基-α-甲基-α(2-硫代吡啶)甲苯(SMPT)利用一个蛋白上的末端赖氨酸和另一个蛋白上的末端半胱氨酸而在两个蛋白之间形成此类连接。也可以使用通过每个蛋白上不同偶联部分进行交联的异双功能试剂。其它可用的交联剂包括，但不限于，连接2个氨基的试剂(例如，N-5-叠氮基-2-硝基苯甲酰基氧基琥珀酰亚胺)、连接2个巯基的试剂(例如，1,4-双-马来酰亚胺丁烷)、连接氨基和巯基的试剂(例如，m-马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)、连接氨基和羧基的试剂(例如，4-[对叠氮基水杨基氨基]丁胺)和连接氨基和存在于精氨酸侧链中的胍基的试剂(例如，对叠氮基苯基乙二醛一水合物)。在一些实施方案中，本文所述的融合蛋白可以含有异源部分，所述异源部分与所述融合蛋白化学连接。例如，在一些实施方案中，可以将本文所述的药物、荧光标记、顺磁标记、放射性标记等直接缀合至构建体和/或靶向部分的氨基酸骨架(例如，用于标记的构建体用于进行体内成像研究)。在一些实施方案中，例如，可以用提高抗体在循环中(例如，在血液、血清或其它组织中)的稳定和/或驻留的部分修饰所述构建体。例如，本文所述的构建体是PEG化的，如描述于，例如，Lee等人(1999)BioconjugChem10(6):973-8;Kinstler等人(2002)AdvancedDrugDeliveriesReviews54:477-485;和Roberts等人(2002)AdvancedDrugDeliveryReviews54:459-476。所述稳定部分可以将多肽的稳定性或驻留提高至少1.5(例如，至少2、5、10、15、20、25、30、40或50或更多)倍。在一些实施方案中，本文所述的构建体可以是糖基化的。在一些实施方案中，本文所述的构建体可以进行酶学或化学处理，或从细胞产生，使得所述构建体、靶向部分和/或MAp44多肽或其片段糖基化降低或缺少糖基化。用于产生具有糖基化降低的多肽的方法是本领域已知的，并描述于，例如，美国专利号6,933,368;Wright等人(1991)EMBOJ10(10):2717-2723;和Co等人(1993)MolImmunol30:1361-1367。药物组合物本文还提供了包含构建体和药学上可接受的载体的药物组合物，所述构建体包含任选地与靶向部分连接的MAp44多肽或其片段。所述药物组合物可适用于本文所述的各种施用模式，包括例如全身或局部施用。所述药物组合物可以是滴眼剂、可注射溶液或适于吸入(通过口或鼻)或口服施用的形式。本文所述的药物组合物可以包装成单一单位剂量或多剂量形式。在一些实施方案中，药物组合物含有包含任选地与靶向部分连接的MAp44多肽或其片段的构建体和适于施用于人的药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物含有包含任选地与靶向部分连接的MAp44多肽或其片段的构建体和适于眼内注射的药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物含有包含任选地与靶向部分连接的MAp44多肽或其片段的构建体和适于局部应用于眼睛的药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物含有包含任选地与靶向部分连接的MAp44多肽或其片段的构建体和适于静脉内注射的药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物含有包含任选地与靶向部分连接的MAp44多肽或其片段的构建体和适于注射入动脉(诸如肾动脉)的药学上可接受的载体。所述组合物通常被配制为无菌、基本等渗的，并且完全符合美国食品与药品管理局的所有药品生产质量管理规范(GMP)规定。在一些实施方案中，所述组合物不含病原体。对于注射，所述药物组合物可以是液体溶液的形式，例如，在生理学相容的缓冲液诸如汉克氏溶液或林格氏液中。此外，本文提供的药物组合物可以是固体形式，并在即将使用前重新溶解或重悬浮。还包括冻干组合物。对于口服施用，所述药物组合物可采取例如通过常规方式用药学上可接受的赋形剂制备的片剂或胶囊的形式，所述药学上可接受的赋形剂诸如粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羧基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。用于口服施用的液体制剂可采用例如溶液、糖浆或悬液的形式，或者可将它们提供为干燥产品，在使用前用水或其它合适的媒介物复原。可通过常规方式用药学上可接受的添加剂来制备此类液体制剂，所述药学上可接受的添加剂诸如悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如，油、油性酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。所述制剂还可以适当时含有缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。在一些实施方案中，本发明提供了含有包含任选地与靶向部分连接的MAp44多肽或其片段的构建体和适于施用于眼睛的药学上可接受的载体的组合物。此类药物载体可以是无菌液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油等。盐水溶液和右旋糖水溶液、聚乙二醇(PEG)和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、钠状态、甘油单硬脂酸酯、甘油、丙烯、水等。如果需要，所述药物组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。组合物的构建体和其它组分可以包裹在聚合物或纤维蛋白胶中以提供构建体的受控释放。这些组合物可以采取溶液、悬浮液、乳液、软膏、凝胶或其它固体或半固体组合物等的形式。所述组合物通常具有4.5至8.0的范围内的pH。所述组合物还必须配制成具有与眼睛和眼组织的眼房水相容的渗透压值。此类渗透压值将通常在约200至约400毫渗透压摩尔/千克水(“mOsm/kg”)的范围内，但优选为约300mOsm/kg。在一些实施方案中，根据常规程序将所述组合物配制为适于静脉内、腹膜内或玻璃体内注射的药物组合物。通常，用于注射的组合物是无菌等渗水性缓冲液中的溶液。如果需要，所述组合物还可以包括增溶剂和用于减少注射部位的疼痛的局部麻醉剂(诸如利诺卡因)。通常，将成分分别提供或在单位剂型中混合在一起，例如，作为表明活性剂的量的密封容器(诸如，安瓿或药袋)中的干燥冻干粉或无水浓缩物。当通过输注施用所述组合物时，可以用含有无菌药用级水或盐水的输液瓶来将其分散。当通过注射施用所述组合物时，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿，使得可以在施用前混合成分。所述组合物还可以包含其它成分，例如防腐剂、缓冲剂、张度剂、抗氧化剂和稳定剂、非离子型润湿剂或澄清剂、增粘剂等。适合用于溶液种的防腐剂包括聚季铵盐-1、苯扎氯铵、硫汞撒、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸、苄索氯铵等。通常(但非必需)，可以以0.001重量%至1.0重量%的水平采用此类防腐剂。合适的缓冲剂包括硼酸、碳酸氢钠和碳酸氢钾、硼酸钠和硼酸钾、碳酸钠和碳酸钾、醋酸钠、磷酸氢钠等，其量足以将pH维持在约pH6至pH8，优选约pH7至pH7.5。合适的张度剂包括葡聚糖40、葡聚糖70、葡萄糖、甘油、氯化钾、丙二醇、氯化钠等，使得眼用溶液的氯化钠当量为0.9±0.2%。合适的抗氧化剂和稳定剂包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲等。合适的润湿剂和澄清剂包括聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆282和泰洛沙泊。合适的粘度增强剂包括葡聚糖40、葡聚糖70、凝胶、甘油、羟乙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羊毛脂、甲基纤维素、矿物脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素等。可期望使用粘度增强剂以提供粘度大于简单水溶液的粘度的局部组合物，以增加靶组织对活性化合物的眼吸收或增加眼中的保留时间。此类粘度增强剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域技术人员已知的其它试剂。此类试剂通常以0.01重量％至2重量％的水平使用。在一些实施方案中，提供了用于递送编码包含构建体的核苷酸的药物组合物，所述构建体包含任选地与靶向部分连接的MAp44多肽或其片段。用于基因疗法的药物组合物可以在可接受的稀释剂中，或者可以包含其中嵌入基因递送载体或化合物的缓释基质。或者，当完整的基因递送系统可以从重组细胞例如逆转录病毒载体完整产生时，所述药物组合物可以包含一种或多种产生基因递送系统的细胞。在临床环境中，可以通过多种方法中的任一种将基因治疗剂的基因递送系统引入受试者。例如，可以全身性引入基因递送系统的药物组合物，例如通过静脉内注射，并且靶细胞中的蛋白的特异性转导主要发生于基因递送载体提供的转染的特异性、由于控制受体基因表达的转录调节序列而导致的细胞类型或组织类型表达或其组合。在其它实施方案中，重组基因的初始递送更受限制，其中引入动物中是相当局部的。例如，基因递送载体可以通过导管（参见美国专利5,328,470）或通过立体定向注射（Chen等人(1994),Proc.Natl.Acad.Sci.,USA91:3054-3057）引入。编码构建体的多核苷酸可以在基因疗法构建体中使用所述技术（Dev等人(1994),CancerTreat.Rev.20:105-115）通过电穿孔来递送。在一些实施方案中，提供了用于向眼睛进行基因递送的药物组合物。可用于储存和/或递送表达载体的眼科溶液已经公开于例如WO03077796A2中。治疗疾病的方法在一些实施方案中，本申请提供了在个体中抑制补体活化、抑制炎症或治疗炎性疾病的方法，其包括向个体施用有效量的包含构建体的组合物，其中所述构建体包含MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，通过注射，诸如肠胃外、静脉内、皮下、眼内、关节内或肌内注射，施用所述组合物。在一些实施方案中，提供了将MAp44多肽或其片段递送至个体中的组织损伤(诸如非缺血性组织损伤)的部位的方法，其包括向个体施用有效量的包含构建体的组合物，其中所述构建体包含MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，所述构建体还包含靶向部分(诸如抗体)。在一些实施方案中，提供了在个体中抑制补体活化、抑制炎症或治疗炎性疾病的方法，其包括向个体施用有效量的包含构建体的组合物，其中所述构建体包含(a)MAp44多肽或其片段；和(b)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV或磷脂。在一些实施方案中，通过注射，诸如肠胃外、静脉内、皮下、眼内、关节内或肌内注射，施用所述组合物。在一些实施方案中，提供了将MAp44多肽或其片段递送至个体中的组织损伤(诸如非缺血性组织损伤)的部位的方法，其包括向个体施用有效量的包含构建体的组合物，其中所述构建体包含(a)MAp44多肽或其片段；和(b)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV或磷脂。在一些实施方案中，提供了在个体组织中抑制补体活化(或抑制炎症，例如补体介导的炎症)的方法，其包括向个体施用有效量的包含构建体的组合物，其中所述构建体包含MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，所述组织是肝或门管、心脏、肌肉、脑、中枢或外周神经系统、胃肠道、肺、肢体、动脉或静脉血管系统、皮肤、骨髓细胞(包括红细胞、血小板和有核细胞)、胰腺、眼、关节和肾中的任一种。在一些实施方案中，所述组织是眼、关节和肾中的任一种。在一些实施方案中，所述炎症(诸如补体介导的炎症)与由炎性病症、移植物排斥(细胞或抗体介导的)、妊娠相关疾病、不良药物反应、自身免疫或免疫复合物病症导致的组织损伤相关。在一些实施方案中，至少约10％(包括例如至少约20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100％中的任一种)补体活化或炎症被抑制。在一些实施方案中，提供了在个体组织中抑制补体活化(或抑制炎症，例如补体介导的炎症)的方法，其包括向个体施用有效量的包含构建体的组合物，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)与膜联蛋白IV的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其抗体片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)结合膜联蛋白IV的相同表位。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面上(和/或在病理结构中)。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV由有核细胞(诸如哺乳动物细胞)产生。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV是重组蛋白。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述组织是肝或门管、心脏、肌肉、脑、中枢或外周神经系统、胃肠道、肺、肢体、动脉或静脉血管系统、皮肤、骨髓细胞(包括红细胞、血小板和有核细胞)、胰腺、眼、关节和肾中的任一种。在一些实施方案中，所述组织是眼、关节和肾中的任一种。在一些实施方案中，所述炎症(诸如补体介导的炎症)与由炎性病症、移植物排斥(细胞或抗体介导的)、妊娠相关疾病、不良药物反应、自身免疫或免疫复合物病症导致的组织损伤相关。在一些实施方案中，至少约10％(包括例如至少约20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100％中的任一种)补体活化或炎症被抑制。在一些实施方案中，提供了在个体组织中抑制补体活化(或抑制炎症，例如补体介导的炎症)的方法，其包括向个体施用有效量的包含构建体的组合物，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂；和(b)MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)与磷脂的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其抗体片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)结合磷脂的相同表位。在一些实施方案中，所述磷脂存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面上(或在病理结构(例如，脉络膜小疣)中)。在一些实施方案中，所述磷脂选自磷脂酰乙醇胺(PE)、心磷脂(CL)和磷脂酰胆碱(PC)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合丙二醛(MDA)。在一些实施方案中，所述磷脂是中性的。在一些实施方案中，所述磷脂是带正电荷的。在一些实施方案中，所述磷脂是氧化的。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述组织是肝或门管、心脏、肌肉、脑、中枢或外周神经系统、胃肠道、肺、肢体、动脉或静脉血管系统、皮肤、骨髓细胞(包括红细胞、血小板和有核细胞)、胰腺、眼、关节和肾中的任一种。在一些实施方案中，所述组织是眼、关节和肾中的任一种。在一些实施方案中，所述炎症(诸如补体介导的炎症)与由炎性病症、移植物排斥(细胞或抗体介导的)、妊娠相关疾病、不良药物反应、自身免疫或免疫复合物病症导致的组织损伤相关。在一些实施方案中，至少约10％(包括例如至少约20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100％中的任一种)补体活化或炎症被抑制。在一些实施方案中，提供了在个体中具有氧化损伤的组织中抑制补体活化(或抑制炎症，例如补体介导的炎症)的方法，其包括向个体施用有效量的包含构建体的组合物，其中所述构建体包含MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，所述组织是肝或门管、心脏、肌肉、脑、中枢或外周神经系统、胃肠道、肺、肢体、动脉或静脉血管系统、皮肤、骨髓细胞(包括红细胞、血小板和有核细胞)、胰腺、眼、关节和肾中的任一种。在一些实施方案中，所述组织是眼、关节和肾中的任一种。在一些实施方案中，所述炎症(诸如补体介导的炎症)与由炎性病症、移植物排斥(细胞或抗体介导的)、妊娠相关疾病、不良药物反应、自身免疫或免疫复合物病症导致的组织损伤相关。在一些实施方案中，至少约10％(包括例如至少约20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100％中的任一种)补体活化或炎症被抑制。在一些实施方案中，提供了在个体中具有氧化损伤的组织中抑制补体活化(或抑制炎症，例如补体介导的炎症)的方法，其包括向个体施用有效量的包含构建体的组合物，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)与膜联蛋白IV的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其抗体片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)结合膜联蛋白IV的相同表位。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面上(和/或在病理结构中)。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV由有核细胞(诸如哺乳动物细胞)产生。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV是重组蛋白。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述组织是肝或门管、心脏、肌肉、脑、中枢或外周神经系统、胃肠道、肺、肢体、动脉或静脉血管系统、皮肤、骨髓细胞(包括红细胞、血小板和有核细胞)、胰腺、眼、关节和肾中的任一种。在一些实施方案中，所述组织是眼、关节和肾中的任一种。在一些实施方案中，所述炎症(诸如补体介导的炎症)与由炎性病症、移植物排斥(细胞或抗体介导的)、妊娠相关疾病、不良药物反应、自身免疫或免疫复合物病症导致的组织损伤相关。在一些实施方案中，至少约10％(包括例如至少约20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100％中的任一种)补体活化或炎症被抑制。在一些实施方案中，提供了在个体中具有氧化损伤的组织中抑制补体活化(或抑制炎症，例如补体介导的炎症)的方法，其包括向个体施用有效量的包含构建体的组合物，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂；和(b)MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)与磷脂的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其抗体片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)结合磷脂的相同表位。在一些实施方案中，所述磷脂存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面上(或在病理结构(例如，脉络膜小疣)中)。在一些实施方案中，所述磷脂选自磷脂酰乙醇胺(PE)、心磷脂(CL)和磷脂酰胆碱(PC)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合丙二醛(MDA)。在一些实施方案中，所述磷脂是中性的。在一些实施方案中，所述磷脂是带正电荷的。在一些实施方案中，所述磷脂是氧化的。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述组织是肝或门管、心脏、肌肉、脑、中枢或外周神经系统、胃肠道、肺、肢体、动脉或静脉血管系统、皮肤、骨髓细胞(包括红细胞、血小板和有核细胞)、胰腺、眼、关节和肾中的任一种。在一些实施方案中，所述组织是眼、关节和肾中的任一种。在一些实施方案中，所述炎症(诸如补体介导的炎症)与由炎性病症、移植物排斥(细胞或抗体介导的)、妊娠相关疾病、不良药物反应、自身免疫或免疫复合物病症导致的组织损伤相关。在一些实施方案中，至少约10％(包括例如至少约20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100％中的任一种)补体活化或炎症被抑制。在一些实施方案中，提供了在个体中治疗炎性疾病(或涉及氧化损伤的疾病)的方法，其包括向个体施用有效量的包含构建体的组合物，其中所述构建体包含MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，所述炎性疾病是炎性疾病、移植物排斥(细胞或抗体介导的，诸如超急性异种移植注射)、妊娠相关疾病、不良药物反应(诸如药物过敏和IL-2诱导的血管渗漏综合征)、自身免疫或免疫复合物病症中的任一种。在一些实施方案中，提供了在个体中治疗炎性疾病(或涉及氧化损伤的疾病)的方法，其包括向个体施用有效量的包含构建体的组合物，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV；和(b)MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)与膜联蛋白IV的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其抗体片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体B4)结合膜联蛋白IV的相同表位。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面上(和/或在病理学结构中)。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV由有核细胞(诸如哺乳动物细胞)产生。在一些实施方案中，所述膜联蛋白IV是重组蛋白。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述炎性疾病是炎性疾病、移植物排斥(细胞或抗体介导的，诸如超急性异种移植注射)、妊娠相关疾病、不良药物反应(诸如药物过敏和IL-2诱导的血管渗漏综合征)、自身免疫或免疫复合物病症中的任一种。在一些实施方案中，提供了在个体中治疗炎性疾病(或涉及氧化损伤的疾病)的方法，其包括向个体施用有效量的包含构建体的组合物，其中所述构建体包含(a)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合磷脂；和(b)MAp44多肽或其片段。在一些实施方案中，所述抗体或其片段竞争性抑制病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)与磷脂的结合。在一些实施方案中，所述抗体或其抗体片段与病原性抗体(诸如单克隆抗体C2)结合磷脂的相同表位。在一些实施方案中，所述磷脂存在于在经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织中或邻近于经历组织损伤(诸如，非缺血性损伤)和/或氧化损伤(或处于经历其风险下)的组织的个体中的细胞的表面上(或在病理学结构(例如，脉络膜小疣)中)。在一些实施方案中，所述磷脂选自磷脂酰乙醇胺(PE)、心磷脂(CL)和磷脂酰胆碱(PC)。在一些实施方案中，所述抗体或其片段结合丙二醛(MDA)。在一些实施方案中，所述磷脂是中性的。在一些实施方案中，所述磷脂是带正电荷的。在一些实施方案中，所述磷脂是氧化的。在一些实施方案中，所述构建体是融合蛋白。在一些实施方案中，所述靶向部分和所述MAp44多肽或其片段经由接头(诸如肽接头)连接。在一些实施方案中，所述炎性疾病是炎性疾病、移植物排斥(细胞或抗体介导的，诸如超急性异种移植注射)、妊娠相关疾病、不良药物反应(诸如药物过敏和IL-2诱导的血管渗漏综合征)、自身免疫或免疫复合物病症中的任一种。还提供了将包含任选地与靶向部分连接的MAp44多肽或其片段的构建体递送至个体中的组织损伤部位的方法，其包括向个体施用有效量的包含构建体的组合物，其中所述构建体包含(a)MAp44多肽或其片段；和/或(b)抗体或其片段，其中所述抗体或其片段特异性结合膜联蛋白IV或磷脂。在一些实施方案中，提供了在个体中抑制补体活化、抑制炎症或治疗炎性疾病的方法，其包括向个体施用用于将包含用于表达所述构建体的序列的外源核酸引入个体的媒介物，所述构建体包含任选地与靶向部分连接的MAp44多肽或其片段，其中所述载体选自腺病毒、逆转录病毒、腺相关病毒和质粒。还提供了将包含任选地与靶向部分连接的MAp44多肽或其片段的构建体递送至个体中的组织损伤部位的方法，其包括向个体施用用于将包含用于表达上述构建体的序列的外源核酸引入患者的载体，其中所述载体选自腺病毒、逆转录病毒、腺相关病毒和质粒。在一些实施方案中，待治疗的疾病是眼病。在一些实施方案中，所述疾病是与补体活化相关的眼病。在一些实施方案中，所述疾病是年龄相关性黄斑变性(“AMD”)，包括湿性AMD和干性AMD。可通过本文所述的方法治疗的其它眼病包括但不限于CMV视网膜炎、黄斑水肿、葡萄膜炎、青光眼、糖尿病性视网膜病变、视网膜色素变性、视网膜脱离、增生性玻璃体视网膜病变和眼黑色素瘤。在一些实施方案中，待治疗的疾病是炎性关节炎。在一些实施方案中，待治疗的疾病是肾病，包括但不限于急性肾损伤、肾小球肾炎、慢性肾病和局灶性节段性肾小球硬化。在一些实施方案中，待治疗的疾病是炎性病症，其包括但不限于烧伤、内毒素血症、感染性休克、成人呼吸窘迫综合征、心肺转流、血液透析、过敏性休克、哮喘、血管性水肿、克罗恩氏病、镰状细胞贫血、链球菌感染后肾小球肾炎、膜性肾炎和胰腺炎。在一些实施方案中，待治疗的疾病是妊娠相关疾病，其包括但不限于HELLP(溶血性贫血、肝酶升高和低血小板计数)、复发性流产和先兆子痫。在一些实施方案中，待治疗的疾病是自身免疫疾病或免疫复合物病症，其包括但不限于重症肌无力、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、视神经脊髓炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、IgG4相关疾病、胰岛素依赖性糖尿病、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、抗磷脂抗体综合征、血栓性血小板减少性紫癜、自身免疫性肝炎、克罗恩氏病、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征、桥本氏病、特发性血小板减少性紫癜、天疱疮、干燥综合征、高安氏动脉炎、自身免疫性肾小球肾炎、II型膜增生性肾小球肾炎、膜性疾病、阵发性夜间血红蛋白尿、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑病变、葡萄膜炎、视网膜变性病症、糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化、ANCA相关血管炎、溶血性尿毒综合征、志贺毒素相关的溶血性尿毒综合征和非典型溶血性尿毒综合征。在一些实施方案中，待治疗的疾病是自身免疫性肾小球肾炎，其包括但不限于免疫球蛋白A肾病或I型膜增生性肾小球肾炎。待治疗的疾病本文所述的治疗方法可用于治疗多种疾病，包括但不限于炎性疾病、移植物排斥、妊娠相关疾病、不良药物反应、由缺血-再灌注损伤引起的组织损伤、眼病、肾病、关节疾病和自身免疫或免疫复合物疾病。在一些实施方案中，待治疗的疾病包括但不限于系统性红斑狼疮和肾小球肾炎、类风湿性关节炎、心肺转流和血液透析、器官移植中的超急性排斥、心肌梗塞、缺血/再灌注损伤、抗体介导的同种异体移植物排斥（例如，在肾脏中）和成人呼吸窘迫综合征。此外，其它炎性病况和自身免疫/免疫复合物疾病也与补体活化密切相关，包括但不限于热损伤、严重哮喘、过敏性休克、肠炎、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、多发性硬化、重症肌无力、心肌炎、膜增生性肾小球肾炎、非典型溶血性尿毒综合征、干燥综合征、肾和肺缺血/再灌注和其它器官特异性炎性疾病。因此，在一些实施方案中，本文所述的方法特别可用于治疗补体介导的疾病，包括但不限于炎性疾病、移植物排斥、妊娠相关疾病、不良药物反应、由缺血-再灌注损伤引起的组织损伤、眼病、肾病、关节疾病或自身免疫或免疫复合物病症。在一些实施方案中，本文还提供了治疗个体中的补体介导的疾病的方法，其包括向个体施用有效量的本文所述的任何组合物(诸如包含构建体的组合物)。本文所述的方法特别可用于治疗炎性疾病，包括但不限于烧伤、内毒素血症、败血性休克、成人呼吸窘迫综合征、心肺转流、血液透析、过敏性休克、哮喘、血管性水肿、克罗恩氏病、镰状细胞贫血、链球菌感染后肾小球肾炎、膜性肾炎、胰腺炎、类风湿性关节炎、炎性关节炎、炎性肠病、急性肺损伤和弥散性血管内凝血(DIC)。在一些实施方案中，所述炎症(诸如补体介导的炎症)与由炎性或自身炎症性病症、移植物排斥(细胞或抗体介导的)、妊娠相关疾病、不良药物反应、变性、新生血管、溶血性、血栓形成、血管炎、关节炎、再生、创伤、自身免疫或免疫复合物病症导致的组织损伤相关。本文所述的组合物还可用于治疗移植物排斥，包括但不限于超急性移植物排斥、抗体介导的移植物排斥、细胞介导的移植物排斥、急性移植物排斥和慢性移植物排斥。在一些实施方案中，所述移植物是异种移植物、同种异体移植物或同种移植物。在一些实施方案中，所述移植物是流体、细胞、组织或器官。在一些实施方案中，所述移植物选自：心脏、肝脏、肾脏、肺、胰腺、肠、胃、睾丸、手、手臂、腿、子宫、卵巢和胸腺。在一些实施方案中，所述移植物选自：骨、腱、角膜、皮肤、心脏瓣膜、朗格汉斯胰岛、骨髓、造血干细胞、输血和静脉。在一些实施方案中，所述移植物是心脏、肝脏或肾脏。移植物排斥可以导致几种并发症，诸如移植物抗宿主病。在一些实施方案中，补体介导的疾病是移植物抗宿主疾病。本文所述的方法还特别用于治疗妊娠相关疾病，包括但不限于HELLP(溶血性贫血、肝脏酶升高和低血小板计数)、复发性流产、非典型溶血性尿毒综合征、胎儿缺氧综合征、高血压疾病和先兆子痫。此外，本文所述的方法可用于治疗不良药物反应，包括但不限于药物过敏、放射照相造影介质过敏和IL-2诱导的血管渗漏。本文所述的方法还可用于治疗由缺血-再灌注损伤引起的组织损伤，包括但不限于急性心肌梗塞、动脉瘤、动脉瘤修复、深部低温循环停止、止血带使用、实体器官移植、中风（包括围产期中风）、出血性休克、挤压损伤、多器官功能衰竭、血液透析、血容量减少的休克、脊髓损伤、外伤性脑损伤、肠缺血、视网膜缺血、心肺转流、针对失败的经皮腔内冠状动脉成形术的紧急冠状动脉手术以及用血管交叉钳夹的任何血管手术、操作胰腺或胆管后的胰腺炎。在一些实施方案中，可以在触发缺血-再灌注损伤的缺血事件(诸如肠缺血)之前、期间或之后治疗组织损伤。在一些实施方案中，通过在再灌注之前施用本文公开的构建体(或包含构建体的组合物或用于表达构建体的载体)用本文公开的任何方法治疗组织损伤。在一些实施方案中，通过在再灌注之后施用本文公开的构建体(或包含构建体的组合物或用于表达构建体的载体)用本文公开的任何方法治疗组织损伤。在一些实施方案中，所述缺血-再灌注损伤选自：心肌缺血-再灌注、肾缺血-再灌注损伤、胃肠缺血-再灌注损伤、肝缺血-再灌注损伤、骨骼肌缺血-再灌注损伤、脑缺血-再灌注损伤、肺缺血-再灌注损伤、肠缺血-再灌注损伤、视网膜缺血-再灌注损伤和关节缺血-再灌注损伤。在一些实施方案中，所述组织损伤由氧化损伤引起。存在疗法或外科手术诱导再灌注、但不诱导缺血的情况(本文被称为非缺血-再灌注损伤)。此类疗法或外科手术包括但不限于药理学溶栓，包括针对中风、急性冠状动脉综合征、外周动脉闭塞、肺栓塞、肾动脉闭塞、机械溶栓的静脉内和血管内疗法，例如经皮冠状动脉介入、外周动脉血管成形术、内脏动脉血管成形术、冠状动脉旁路移植术、颈动脉内膜切除术，针对肠系膜缺血、休克（包括出血、心源性、神经源性、过敏性）、翻门失败（flap-failure）的疗法，例如，整形外科手术、足趾和四肢的重新植入以及绞窄肠。因此，在一些实施方案中，通过施用本文公开的构建体(或包含构建体的组合物或用于表达构建体的载体)用本文公开的任何方法治疗由非缺血再灌注损伤引起的组织损伤。本文所述的方法还特别可用于治疗肾病，包括但不限于急性肾损伤、溶血性尿毒综合征、肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、急性感染后肾小球肾炎(诸如链球菌感染后肾小球肾炎)、冷球蛋白血症肾小球肾炎、狼疮肾炎、膜性增生性肾小球肾炎(诸如系膜毛细血管性肾小球肾炎)、致密沉积病、微小变化疾病、糖尿病性肾病、亨-舍二氏紫癜性肾炎、IgA肾病、慢性肾病、肾移植的延迟移植功能、急性和慢性肾移植物排斥、蛋白尿性肾病和肾病综合征、高血压性肾病和局灶性节段性肾小球硬化。在一些实施方案中，所述肾病是肾小球疾病。例如，所述方法可用于治疗导致天然IgM与受损肾小球结合的肾小球疾病。在一些实施方案中，受损肾小球可以是机械、代谢、化学、氧化或免疫应激的结果。在一些实施方案中，受损肾小球可以是缺血、糖尿病、高血压和继发性局灶性节段性肾小球硬化的结果。受损肾小球的症状包括炎症反应，诸如细胞因子释放和纤维化，诸如胶原系膜基质沉积、肾小管细胞损伤和肾小管间质纤维化。所述方法还可用于治疗肾病，诸如作为肾小球的炎症的肾小球肾炎。肾小球肾炎通常与含有补体组分(包括C3)的肾小球中电子致密物质的沉积相关。所述方法还可用于治疗与肾缺血相关的急性肾损伤。缺血是急性肾损伤的主要原因。缺血和随后的再灌注通过内皮功能障碍、白细胞介导的炎症和减少的微血管血流量引发急性肾损伤，其可以导致肾小管周围毛细血管的稀少、将至皮质延髓连接的氧供应和需求的脆弱平衡转移到负氧平衡。平衡的改变引起缺氧环境，并且可以导致纤维化的积累和随后的慢性肾病的发展。在一些实施方案中，所述肾病是由于因子H缺乏。本文所述的方法还可用于治疗关节疾病，包括但不限于关节炎(诸如类风湿性关节炎)和与感染相关的关节炎症(诸如乙型肝炎感染)、炎性疾病(诸如炎性肠病)或自身免疫性疾病(诸如系统性红斑狼疮)。在一些实施方案中，本文提供的方法可用于治疗关节疾病，包括但不限于关节炎、淀粉样关节病、淀粉样变性、强直性脊柱炎、腕管综合征、颞动脉炎、风湿性多肌痛、多关节痛、腱炎、Whipple氏病、滑囊炎、三叉神经痛、纤维肌瘤、纤维组织炎、自身免疫性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、狼疮关节炎、多关节炎、不是由自身免疫性疾病或病症引起的炎性关节炎，诸如感染性关节炎，即由病原体诸如细菌(包括支原体)、病毒、真菌、脓毒性关节炎或骨关节炎引起的关节疼痛、痛、僵硬和肿胀。关节疾病可以与症状诸如关节僵硬、疼痛、虚弱、关节疲劳、压痛和肿胀相关。因此，在一些实施方案中，可以通过施用本文公开的构建体(或包含构建体的组合物或用于表达构建体的载体)用本文公开的任何方法治疗关节疾病的症状。例如，所述组合物可用于治疗关节炎或关节炎的症状。在一些实施方案中，所述关节炎选自：类风湿性关节炎、幼年型发病类风湿性关节炎、银屑病关节炎和狼疮关节炎。在一些实施方案中，所述关节炎是骨关节炎。在一些实施方案中，所述关节炎是由细菌病原体引起的感染性关节炎、所述细菌病原体诸如流感嗜血杆菌、弓形菌属、支原体属、脑膜炎球菌属、肺炎球菌属、链球菌属、葡萄球菌属、沙门氏菌属、布鲁氏菌属、奈瑟氏菌属、念珠状链杆菌（哈佛希尔热）、结核分枝杆菌、梅毒螺旋体（梅毒）、雅司螺旋体（雅司病）或立克次氏体。在一些实施方案中，所述关节炎是由病毒病原体引起的感染性关节炎，所述病毒病原体诸如风疹病毒、腮腺炎病毒、水痘带状疱疹病毒、腺病毒、艾柯病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、细小病毒、逆转录病毒和甲病毒或肝炎病毒。在一些实施方案中，所述关节炎是由真菌引起的感染性关节炎，所述真菌诸如球孢子菌属、组织胞浆菌属、芽生菌属、隐球菌属、假丝酵母属或孢子菌属。作为另一个实例、所述组合物可用于治疗关节疾病或关节疾病的症状。在一些实施方案中，所述关节疾病是关节炎、淀粉样关节病、淀粉样变性、强直性脊柱炎、腕管综合征、颞动脉炎、风湿性多肌痛、多关节痛、腱炎、Whipple氏病、滑囊炎、三叉神经痛、纤维肌瘤和纤维组织炎。在一些实施方案中，所述关节疾病与关节炎相关。在一些实施方案中，所述关节疾病先于关节炎的发展。在一些实施方案中，所述关节疾病由于关节炎的发作而发展。类风湿性关节炎影响约1％的人群，其中女性受影响的频率是男性的超过三倍。类风湿性关节炎和幼年型发病类风湿性关节炎是除了其关节炎症方面之外还具有多种病理表现的全身性疾病。在类风湿性关节炎中，这些表现包括血管炎(血管的炎症)，其可影响几乎任何器官系统并可引起许多病理性后遗症，包括多发性神经病、皮肤溃疡和内脏梗塞。胸膜肺表现包括胸膜炎、间质性纤维化、胸膜肺结节、肺炎和动脉炎。其它表现包括在各种关节周围结构(诸如伸肌表面以及胸膜和髓膜)上发展炎性类风湿性结节。骨骼肌的虚弱和萎缩是常见的。许多患有系统性红斑狼疮的患者也发展被称为狼疮关节炎的关节炎症。系统性红斑狼疮是原因未知的自身免疫性疾病，其中许多不同的细胞、组织和器官被致病性自身抗体和免疫复合物损伤。系统性红斑狼疮的临床表现多种多样，且包括各种斑状丘疹、肾炎、脑炎、血管炎、血液异常（包括血细胞减少和凝血障碍）、心包炎、心肌炎、胸膜炎、胃肠道症状和前述关节炎症。骨关节炎代表最常见的慢性关节疾病。其表现为所涉及关节的疼痛、僵硬和肿胀。负责关节的最关键的机械功能的关节软骨是骨关节炎的主要靶组织，并且骨关节炎中的关节软骨的分解由各种酶诸如金属蛋白酶、纤溶酶和组织蛋白酶介导，其进而由也可以充当炎症介质的各种因子刺激。这些因子包括细胞因子诸如白介素-1，已知其活化病原性软骨和滑膜蛋白酶。随着疾病进展，滑膜炎症变得更加频繁。银屑病关节炎是慢性炎性关节疾病，其影响5％至8％的银屑病患者。显著百分比(四分之一)的这些个体发展进行性破坏性疾病。25％的具有关节炎症的银屑病患者发展类似于类风湿性关节炎的关节炎症表现的对称关节炎症，并且超过一半的这些患者发展不同程度的关节破坏。本文所述的方法可用于治疗自身免疫或免疫复合物，包括但不限于重症肌无力、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、肺气肿、肥胖症、视神经脊髓炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、IgG4相关疾病、胰岛素依赖性糖尿病、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、抗磷脂抗体综合征、血栓性血小板减少性紫癜、自身免疫性肝炎、克罗恩氏病、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征、桥本氏病、特发性血小板减少性紫癜、天疱疮、干燥综合征、高安氏动脉炎、自身免疫性肾小球肾炎、致密沉积病(也称为II型膜增生性肾小球肾炎)、膜性疾病、阵发性夜间血红蛋白尿、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑病变、葡萄膜炎、视网膜变性病症、糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化、ANCA相关血管炎、溶血性尿毒综合征、志贺毒素相关的溶血性尿毒综合征、非典型溶血性尿毒综合征和炎症相关的心肺转流和血液透析。在一些实施方案中，待治疗的疾病是自身免疫性肾小球肾炎，其包括但不限于免疫球蛋白A肾病或I型膜增生性肾小球肾炎。在一些实施方案中，自身免疫或免疫复合物病症是炎性疾病。本文所述的方法特别可用于治疗眼病，包括但不限于年龄相关性黄斑变性(“AMD”)，包括湿性AMD和干性AMD、CMV视网膜炎、黄斑水肿、葡萄膜炎、青光眼、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性、视网膜脱离、增生性玻璃体视网膜病变和眼黑色素瘤。例如，所述方法可用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)。AMD在临床上的特征在于中心视力的进行性丧失，其由于被称为黄斑的视网膜区域中的感光细胞的损伤而发生。AMD已广泛地分为两种临床状态：湿性形式和干性形式，其中干性形式占总病例的80-90％。干性形式的临床特征在于存在黄斑脉络膜小疣（其为视网膜色素上皮(RPE)和布鲁赫膜之间的局部沉积物）以及特征在于具有叠加的光感受器萎缩的RPE细胞死亡的地理性萎缩。占严重视力丧失的约90％的湿性AMD与黄斑区域的新血管形成和这些新血管的渗漏相关。血液和液体的积累可引起视网膜脱离、随后快速光感受器变性和视力丧失。通常公认的是，AMD的湿性形式在干性形式之后并由干性形式产生。AMD患者中的脉络膜小疣的含量的分析已经显示大量的炎性蛋白，包括淀粉样蛋白、凝血因子和大量补体途径的蛋白。补体因子H中的遗传变异实质上提高了年龄相关性黄斑变性(AMD)的风险，表明不受控的补体活化是AMD的发病机制的基础。Edward等人,Science2005,308:421;Haines等人,Science2005,308:419;Klein等人,Science308:385-389;Hageman等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA2005,102:7227。在一些实施方案中，本文所述的方法可用于治疗巨细胞病毒(CMV)视网膜炎。CMV视网膜炎是引起视网膜中感光细胞炎症的感染。CMV通常在免疫活性个体中是罕见的。然而，免疫受损(例如通过疾病、移植或化疗)的个体对CMV视网膜炎特别敏感。视网膜炎通常在一只眼睛中开始，但经常进展至另一只眼睛。没有治疗的情况下，对视网膜的进行性损伤可导致4-6个月或更少的失明。在一些实施方案中，本文所述的方法可用于治疗黄斑水肿。当液体和蛋白沉积物聚集在眼睛的黄斑上面或下面、引起其变稠和肿胀时，发生黄斑水肿。肿胀可能扭曲个体的中心视力，因为黄斑具有紧密填充的锥体，其提供敏捷清晰的中心视觉，使人能够看到直接在凝视方向上的细节、形式和颜色。黄斑水肿可分为两种类型。囊性黄斑水肿(CME)包括继发于异常的中心凹周视网膜毛细血管通透性的外丛状层中的液体积聚。糖尿病性黄斑水肿(DME)类似地由渗漏的黄斑毛细血管引起。DME是增殖性和非增殖性糖尿病性视网膜病变中视觉丧失的最常见原因。在某些实施方案中，本文所述的方法可用于治疗葡萄膜炎，即葡萄膜(虹膜、睫状体和巩膜下眼睛的脉络膜)的炎症。葡萄膜炎通常与眼部感染、眼部损伤和/或自身免疫性疾病相关。然而，在许多情况下，原因是未知的。葡萄膜炎的最常见形式是前葡萄膜炎，其涉及虹膜中的炎症。后葡萄膜炎影响眼睛中部中的脉络膜、血管层和结缔组织层。另一种形式的葡萄膜炎是睫状体扁平部炎。这种炎症影响虹膜和脉络膜之间的狭窄区域(睫状体扁平部)。在某些实施方案中，本文所述的方法可用于治疗青光眼，一组导致视神经损伤的眼睛病况，和视力丧失。神经损伤涉及以特征性模式的视网膜神经节细胞的损失。许多不同的青光眼亚型可以都被认为是视神经病变。升高的眼内压(高于21mmHg或2.8kPa)是青光眼的最重要且唯一可改变的风险因素。眼内压是通过眼睛的睫状突过程产生液体房水和其通过小梁网的排出的函数。房水从睫状突过程流入后室，所述后室在后面由晶状体和Zinn的小区域界定，并且在前面由虹膜界定。然后其通过虹膜的瞳孔流入前室，所述前室在后面由虹膜界定，并且在前面由角膜界定。从这里，小梁网经由施莱姆管将房水排出到巩膜丛和一般的血液循环中。在开放/广角青光眼中，由于小梁网（其原始功能是吸收房水）的退化和阻塞，通过小梁网的流体减少。房水吸收的损失导致增加的阻力，并因此导致眼内压的慢性、无痛构建。在闭合/窄角中，虹膜角膜角度完全闭合，因为虹膜的最终的卷和根部针对角膜的向前位移，导致房水不能从后部流到前房，然后流出小梁网。房水的这种积累引起压力和疼痛的急剧增加。在一些实施方案中，本文所述的方法可用于治疗糖尿病性视网膜病变，引起由微血管视网膜变化导致的损伤的糖尿病并发症。小血管诸如眼睛中的小血管，特别容易受较差血糖控制的影响。葡萄糖和/或果糖的过度积累损害视网膜中的微小血管。高血糖诱导的周细胞死亡和基底膜的增厚导致血管壁的渗透性增加，其改变血液-视网膜屏障的形成。在一些个体中，糖尿病性视网膜病变伴有黄斑水肿。随着糖尿病性视网膜病变发展，视网膜中氧的缺乏引起脆弱的新血管沿着视网膜和玻璃体液生长。没有及时治疗的情况下，这些新血管可以出血，视觉模糊，并且破坏视网膜和/或引起牵引性视网膜脱离。在某些实施方案中，本文所述的方法可用于治疗视网膜色素变性(RP)，一组引起严重视力障碍和失明的遗传性变性眼病。已知超过60种基因的突变引起视网膜色素变性。约20％的RP是常染色体显性的(ADRP)，20％是常染色体隐性的(ARRP)，且10％是X连锁的(XLRP)，而剩余的50％发现于没有任何已知受影响亲属的患者。与视网膜色素变性相关的基因在视网膜中光感受器的结构和功能中起重要作用，并且这些细胞的进行性变性引起视力丧失。在某些实施方案中，本文所述的方法可用于治疗增殖性玻璃体视网膜病变，即在眼睛内形成瘢痕组织，其通常是孔源性视网膜脱离的并发症。在孔源性视网膜脱离期间，来自玻璃体液的液体进入视网膜孔。视网膜下空间中液体的积累和玻璃体在视网膜上的牵引力导致孔源性视网膜脱离。在该过程期间，视网膜细胞层与玻璃体细胞因子接触，其触发视网膜色素上皮(RPE)的增殖和迁移。RPE细胞经历上皮-间质转化(EMT)并发展迁移到玻璃体内的能力。在该过程期间，RPE细胞层-神经视网膜粘附和RPE-ECM(细胞外基质)粘连丢失。RPE细胞位于纤维膜下，而它们迁移且这些膜在视网膜处收缩和牵拉，并且这可能导致在主视网膜脱离手术后的次视网膜脱离。在某些实施方案中，本文所述的治疗方法可以与例如用于修复视网膜泪、孔或脱离的手术或与例如用于治疗眼黑色素瘤的放射疗法联合使用。在某些实施方案中，本文所述的组合物和方法可用于治疗和/或改善角膜伤口愈合和/或角膜移植的结果。角膜伤口愈合反应是涉及上皮细胞、基质角膜细胞、角膜神经、泪腺、泪膜和免疫系统细胞之间的细胞因子介导的相互作用的复合级联。组织变化的反应取决于刺激损伤（incitinginjury）。例如，切口、薄层和表面刮擦损伤，如用于角膜屈光手术程序中的损伤，随后是典型的伤口愈合反应，其在一些方面类似、但在其它方面不同。例如，在身体的其它地方，伤口愈合在瘢痕形成和血管形成中达到高峰，而角膜伤口愈合的最关键的方面之一是如何使愈合过程旨在使这些最终结果（否则这将具有严重的视觉后果）最小化。角膜瘢痕形成的原因包括几乎任何对正常角膜结构和功能的破坏，无论是由于感染、激光屈光手术、角膜移植、眼部创伤(化学或物理)还是角膜营养不良。角膜移植(也称为角膜移植法)是其中损伤或患病的角膜被捐赠的角膜组织(移植物)整体(穿透性角膜移植术)或部分地(层状角膜移植术)置换的外科手术程序。移植物取自最近死亡的个体，其没有已知的疾病或可能影响所捐献组织的活力或受体的健康的其它因素。由于角膜没有血管(其从房水获得营养物)，所以其比皮肤上的切口愈合慢得多。风险类似于其它眼内外科手术程序，但另外包括移植物排斥(终身)、层状移植物的脱离或移位和主要移植物衰竭。还有感染的风险。本发明提供了通过施用有效量的包含构建体的组合物来治疗本文所述的眼病的方法。在一些实施方案中，本发明提供了治疗本文所述的眼病的一个或多个方面或症状的方法，所述眼病包括但不限于眼部脉络膜小疣的形成，眼部或眼组织中的炎症，感光细胞的损失，视力(包括例如视敏度和视野)的损失，新血管形成(诸如脉络膜新血管形成或CNV)和视网膜脱离。还包括其它相关方面，诸如光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、视锥细胞变性、视网膜功能障碍、响应于曝光(诸如恒定曝光)的视网膜损伤、布鲁赫膜的损伤、RPE功能的损失、RPE功能的增加、正常黄斑的细胞和/或细胞外基质的组织结构的完整性的损失、黄斑中细胞功能的损失、光感受器营养不良、粘多糖病、杆-锥营养不良、锥-杆营养不良、前和后葡萄膜炎和糖尿病性神经病变。在一些实施方案中，提供了治疗脉络膜小疣相关疾病的方法。术语“脉络膜小疣相关疾病”是指其中发生脉络膜小疣或脉络膜小疣样细胞外疾病斑的形成发生且脉络膜小疣或脉络膜小疣样细胞外疾病斑引起或促成其或代表其体征的任何疾病。例如，特征在于形成黄斑脉络膜小疣的AMD被认为是脉络膜小疣相关疾病。非眼部脉络膜小疣相关疾病包括但不限于淀粉样变性、弹性组织变性、致密沉积病和/或动脉粥样硬化。施用模式本文所述的组合物可通过任何途径施用于个体，所述途径包括，但不限于，静脉内(例如，输注泵)、腹膜内、眼内、动脉内、肺内、经口、囊泡内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、囊内、经皮、经胸膜、局部、吸入(例如，喷雾)、粘膜(诸如，经鼻粘膜)、胃肠、关节内、脑池内、心室内、直肠(即，通过栓剂)、阴道(即，经阴道药栓)、颅内、尿道内、肝内和肿瘤内。在一些实施方案中，全身性施用(例如，通过静脉内注射)所述组合物。在一些实施方案中，局部施用(例如，通过动脉内或眼内注射)所述组合物。在一些实施方案中，将所述组合物直接施用于眼或眼组织。在一些实施方案中，将所述组合物局部施用于眼，例如，在滴眼剂中。在一些实施方案中，通过注射将所述组合物施用于眼(眼内注射)或与眼相关的组织。可以施用所述组合物，例如，通过眼内注射、眼周注射、视网膜下注射、玻璃体内注射、经中隔注射、巩膜下注射、脉络膜内注射、前房注射、结膜下的注射、特农（Tenon）囊下注射、眼球后注射、球周注射或后部近巩膜递送。这些方法是本领域中已知的。例如，对于示例性的视网膜药物递送的眼周途径的描述，参见Periocularroutesforretinaldrugdelivery,Raghava等人(2004),ExpertOpin.DrugDeliv.1(1):99-114.可以将所述组合物施用于，例如，玻璃体、房水、巩膜、结膜、巩膜和结膜之间的区域、脉络膜组织、黄斑或个体的眼内或眼附近的其它区域。还可以将所述组合物作为植入物施用于个体。优选的植入物是生物相容的和/或生物可降解的持续释放制剂，其在一段时间逐渐释放化合物。用于药物递送的眼植入物是本领域公知的。参见，例如，美国专利号5,501,856、5,476,511和6,331,313。还可以使用离子电渗法将所述组合物施用于个体，所述离子电渗法包括，但不限于，美国专利号4,454,151和美国专利申请公开号2003/0181531和2004/0058313中描述的离子电渗法。在一些实施方案中，血管内施用，诸如静脉内(IV)或动脉内施用所述组合物。在一些实施方案(例如用于治疗肾病)中，将所述组合物直接施用于动脉(诸如肾动脉)。在一些实施方案中，将所述组合物直接施用于关节组织。在一些实施方案中，将所述组合物施用于滑膜。所述组合物的最佳有效量可以根据经验确定，并且将取决于疾病的类型和严重性、施用途径、疾病进展和个体的健康、质量和身体面积。此类测定在本领域技术人员的技术范围内。有效量也可以基于体外补体活化测定法来确定。可用于本文所述的方法的构建体的剂量的实例包括但不限于在约0.01µg/kg至约300mg/kg、或约0.1µg/kg至约40mg/kg、或约1µg/kg至约20mg/kg、或约1µg/kg至约10mg/kg的任何剂量范围内的有效量。例如，当眼内施用时，所述组合物可以低微克范围施用，包括例如约0.1µg/kg或更少，约0.05µg/kg或更少，或0.01µg/kg或更少。在一些实施方案中，施用于个体的构建体的量为每剂量约10μg至约500mg，包括例如每剂量约10µg至约50µg、约50µg至约100µg、约100µg至约200µg、约200µg至约300µg、约300µg至约500µg、约500µg至约1mg、约1mg至约10mg、约10mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约200mg、约200mg至约300mg、约300mg至约400mg或约400mg至约500mg中的任一种。所述组合物可以以单次每日剂量进行施用，或总每日剂量可以以每天2、3或4次的分份剂量进行施用。所述组合物的施用频率还可以少于每日施用，例如，每周6次、每周5次、每周4次、每周3次、每周2次、每周1次、每2周1次、每3周1次、每个月1次、每2个月1次、每3个月1次或每6个月1次。所述组合物还可以在持续释放制剂中施用，诸如在这样的植入物中，所述植入物在一段时间中逐渐释放所用组合物，且允许组合物以较低频率施用，诸如每个月1次、每2-6个月1次、每年1次或甚至单次施用。持续释放装置(诸如小丸、纳米颗粒、微米颗粒、纳米球、微米球等)可以通过注射施用或手术植入眼睛或与眼睛相关的组织中的各个位置，诸如眼内、玻璃体内、视网膜下、眼周、结膜下或特农（Tenon）囊下。所述药物组合物可以单独施用或与已知对视网膜附着或损伤的视网膜组织具有有益作用的其它分子（包括能够组织修复和再生和/或抑制炎症的分子）组合施用。有用的辅因子的实例包括抗VEGF剂(诸如针对VEGF的抗体)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、轴激肽(CNTF的突变蛋白)、白血病抑制因子(LIF)、神经营养蛋白3(NT-3)、神经营养蛋白-4(NT-4)、神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子II、前列腺素E2、30kD存活因子、牛磺酸和维生素A。其它有用的辅因子包括症状缓解辅因子，包括防腐剂、抗生素、抗病毒和抗真菌剂和止痛剂和麻醉剂。基因疗法所述构建体也可以通过其体内表达来递送，这通常被称为“基因疗法”。例如，可以用编码所述构建体的多核苷酸(DNA或RNA)将细胞离体工程改造，然后，将工程改造的细胞提供给待用融合蛋白治疗的个体。此类方法是本领域公知的。例如，可以通过本领域已知的程序通过使用含有编码本发明的融合蛋白的RNA的逆转录病毒颗粒来将细胞工程改造。使用基因疗法局部递送本发明的构建体可以向靶区域，例如向眼睛或眼睛组织提供治疗剂。基因递送的方法是本领域已知的。这些方法包括，但不限于，直接DNA转移，参见，例如，Wolff等人(1990)Science247:1465-1468；2)脂质体介导的DNA转移，参见，例如，Caplen等人(1995)NatureMed.3:39-46;Crystal(1995)NatureMed.1:15-17;Gao和Huang(1991)Biochem.Biophys.Res.Comm.179:280-285；3)逆转录病毒介导的DNA转移，参见，例如，Kay等人(1993)Science262:117-119;Anderson(1992)Science256:808-813；和4)DNA病毒介导的DNA转移。此类DNA病毒包括腺病毒(优选基于Ad2或Ad5的载体)、疱疹病毒(优选基于单纯疱疹病毒的载体)和细小病毒(优选基于"缺陷型"或非自主型细小病毒的载体，更优选基于腺相关病毒的载体，最优选基于AAV-2的载体)。参见，例如，Ali等人(1994)GeneTherapy1:367-384；美国专利号4,797,368，其通过引用并入本文，和美国专利号5,139,941。可以衍生上文所述的逆转录病毒质粒载体的逆转录病毒包括，但不限于，Moloney小鼠白血病病毒、脾坏死病毒、逆转录病毒，诸如劳斯肉瘤病毒、哈维肉瘤病毒、禽白血病病毒、长臂猿白血病病毒、人免疫缺陷病毒、腺病毒、骨髓增生性肉瘤病毒和乳腺肿瘤病毒。在一些实施方案中，所述逆转录病毒质粒载体源自Moloney小鼠白血病病毒。腺病毒具有以下优势：其具有宽的宿主范围，可以感染静止期或终末分化的细胞(诸如神经元或肝细胞)，并基本表现为非致瘤性。参见，例如，Ali等人(1994)，同上，第367页。腺病毒似乎不整合入宿主基因组。因为它们在染色体外存在，所以插入诱变的风险大大降低。Ali等人(1994)，同上，第373页。腺相关病毒表现出与基于腺病毒的载体相似的优势。然而，AAV表现出人染色体19上的位点特异性整合(Ali等人(1994)，同上，第377页)。基因疗法载体可以包括一种或多种启动子。在一些实施方案中，所述载体具有驱动多种细胞类型中的表达的启动子。在一些实施方案中，所述载体具有驱动特定细胞类型(诸如视网膜的细胞或肾中的细胞)中的表达的启动子。可以使用的合适的启动子包括，但不限于，逆转录病毒LTR；SV40启动子；和描述于Miller等人(1989)Biotechniques7(9):980-990中的人巨细胞病毒(CMV)启动子，或任何其它启动子(例如，细胞启动子，诸如真核细胞启动子，包括，但不限于，组蛋白、polIII和β-肌动蛋白启动子)。可以使用的其它病毒启动子包括，但不限于，腺病毒启动子、胸苷激酶(TK)启动子和B19细小病毒启动子。根据本文含有的教导，合适的启动子的选择对于本领域技术人员是显而易见的。编码构建体的核酸序列在合适的启动子的控制下。可以使用的合适的启动子包括，但不限于，腺病毒启动子，诸如腺病毒主要晚期启动子；或异源启动子，诸如巨细胞病毒(CMV)启动子；呼吸道合胞病毒(RSV)启动子；诱导型启动子，诸如MMT启动子，金属硫蛋白启动子；热休克启动子；白蛋白启动子；ApoA1启动子；人球蛋白启动子；病毒胸苷激酶启动子，诸如单纯疱疹胸苷激酶启动子；逆转录病毒LTR(包括上文所述的修饰的逆转录病毒LTR)；β-肌动蛋白启动子；和人生长激素启动子。逆转录病毒质粒载体可用于转导包装细胞系，以形成生产细胞系。可能被转染的包装细胞的实例描述于Miller(1990)HumanGeneTherapy1:5-14。所述载体可以通过本领域已知的任何方式转导包装细胞。此类方式包括，但不限于，电穿孔、脂质体的使用和CaPO4沉淀。在一个替代方案中，可以将逆转录病毒质粒载体封装在脂质体中或与脂质偶联，然后施用于宿主。生产细胞系产生感染性逆转录病毒载体颗粒，其包括编码多肽的核酸序列。然后，可以使用此类逆转录病毒载体颗粒在体外或体内转导真核细胞。转导的真核细胞将表达编码多肽的核酸序列。可以被转导的真核细胞包括，但不限于，胚胎干细胞、胚胎癌细胞以及造血干细胞、肝细胞、成纤维细胞、成肌细胞、角质细胞、内皮细胞和支气管上皮细胞。在一些实施方案中，使用引导构建体在眼中表达的基因递送载体。用于基因递送至眼睛的载体是本领域已知的，并且已经公开于例如美国专利号6,943,153和美国专利申请公开号US20020194630、US20030129164、US200600627165。在一些实施方案中，通过使体液与包含构建体的组合物在允许构建体发挥功能来抑制补体活化的条件下离体接触来抑制补体活化。合适的体液包括可回输至个体的体液，诸如血液、血浆或淋巴液。亲和吸附血浆分离置换法通常描述于Nilsson等人(1988)Blood58(1):38-44;Christie等人(1993)Transfusion33:234-242;Richter等人(1997)ASAIOJ.43(1):53-59;Suzuki等人(1994)Autoimmunity19:105-112;U.S.Pat.No.5,733,254;Richter等人(1993)Metabol.Clin.Exp.42:888-894;和Wallukat等人(1996)Int’lJ.Card.54:1910195.因此，本发明包括治疗个体中的一种或多种本文所述的疾病的方法，其包括在允许分子发挥功能来抑制补体活化的条件下用包含构建体的组合物体外(即，机体外或离体)处理所述个体的血液，以及将血液回输至个体。单位剂量、制品和试剂盒还提供了构建体组合物的单位剂量形式，每个剂量含有约0.01mg至约50mg，包括例如约0.1mg至约50mg、约1mg至约50mg、约5mg至约40mg、约10mg至约20mg或约15mg中任一种的构建体。在一些实施方案中，构建体组合物的单位剂量形式包含0.01mg-0.1mg、0.1mg-0.2mg、0.2mg-0.25mg、0.25mg-0.3mg、0.3mg-0.35mg、0.35mg-0.4mg、0.4mg-0.5mg、0.5mg-1.0mg、10mg-20mg、20mg-50mg、50mg-80mg、80mg-100mg、100mg-150mg、150mg-200mg、200mg-250mg、250mg-300mg、300mg-400mg或400mg-500mg中任一种的构建体。在一些实施方案中，所述单位剂量形式包含约0.25mg构建体。术语"单位剂量形式"是指适于作为个体的单位剂量的物理离散的单位，每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药学载体、稀释剂或赋形剂。这些单位剂量形式可以保存在单个或多个单位剂量的合适的包装中，并且还可以进一步灭菌和密封。还提供了在合适的包装中包含本文所述的组合物的制品。适于本文所述的组合物(诸如，眼用组合物)的包装是本领域已知的，并包括，例如，小瓶(诸如密封小瓶)、容器、安瓿、瓶、罐、软包装(例如，密封的聚酯薄膜袋或塑料袋)等。这些制品可以进一步灭菌和/或密封。本文还提供了包含本文所述的组合物(或单位剂量形式和/或制品)的试剂盒，并且还可以包含使用所述组合物的方法(诸如本文所述的用途)的说明书。本文所述的试剂盒还可以包括从商业和使用者角度所需的其它材料，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射器与进行本文所述的任何方法的说明书。实施例实施例1：通过使用腺病毒编程显示的凝集素途径在胶原抗体诱导性关节炎中的必要作用材料和方法小鼠8至10周龄的WTC57BL/6雄性小鼠(n=73)用于本研究。我们获得了最初来自MichaelCarroll博士的C4-/-小鼠和来自GregoryStahl博士的C1q/MBL-/-小鼠。我们实验室现在维持C4-/-和C1q/MBL-/-C57BL/6纯合小鼠的集落；来自这些小鼠的血清用于各种ELISA。WTC57BL/6小鼠获自JacksonLaboratories。将所有小鼠在使用前称重，并保持在具有12小时光/暗循环的气候受控环境的屏障动物设施中。使用过滤器顶笼，其中在每个笼具有三只小鼠。在本研究期间，所有实验小鼠都饲喂由科罗拉多大学医学院实验室动物护理中心(CenterforLaboratoryAnimalCare,UniversityofColoradoSchoolofMedicine)提供的饲养者饲料。AdMAp44载体的构建使用购自ThermoFisher(Waltham,MA)的人MAp44cDNA，由Welgen,Inc(Worcester,MA)产生人AdMAp44(AdhMAp44)构建体。将HA-Tag(人流感血凝素，序列"YPYDVPDYA")添加至MAp44的C末端，以促进在通过施用AdhMAp44或AdmMAp44产生的小鼠的循环中检测重组MAp44。为了检测在具有和不具有CAIA的小鼠的血清中HA的存在，使用抗HA标签抗体。关于本文所述的载体和特异性元件的信息见于图10中。将额外的RGD序列添加至用于AdhMAp44、但不是AdmMAp44的构建体，以刺激在除CAR以外的滑膜细胞中腺病毒进入的受体(Bakker等人,2001,GeneTher.8:1785-1793)。简言之，用Xho1/Xba1切割pBSK-MAp-1-HA，并将MAp44-HA片段连接至用相同酶消化的pEntCMV穿梭载体。筛选阳性克隆并测序以进行确认。用LRClonaseII(Invitrogen)处理pEntCMV-MAp44-HA，并与质粒pAd5连接。重组产物用于转化大肠杆菌。培育过夜后，选择克隆并生长，并纯化粘粒DNA。用PacI消化纯化的粘粒DNA(2mg)，然后根据制造商的说明书用Lipofectamine2000(LifeTechnologies)转染至293细胞中。293细胞在37℃、5％CO2下生长。到转染后7天，Ad斑块生长是明显的。将病毒颗粒(vp)的滴度进一步扩增至1012vp/ml。在2个连续的氯化铯梯度上纯化扩增的Ad，然后针对含有10％甘油的PBS(pH7.4)进行透析。从260nm处的吸光度估计纯化病毒的滴度。AdhMAp44的最终滴度为1.0x1012个颗粒/ml。具有巨细胞病毒(CMV)序列和绿色荧光蛋白(GFP)的编程表达的Ad(AdGFP)用作所有CAIA研究的阴性对照。人重组MAp44如在别处详细描述产生人重组MAp44(hrMAp44)(Degn等人,2009,J.Immunol.183:7371-7378)。简言之，使用PEI作为转染试剂，用编码人MAp44的载体转染哺乳动物细胞HEK293F细胞。通过在MBL包被的珠粒上的亲和色谱纯化上清液中表达的MAp44。胶原抗体诱导性关节炎的诱导如前所述(Banda等人,2006,J.Immunol.177:1904-1912;Banda等人,2007,J.Immunol.179:4101-4109;Banda等人,2010,J.Immunol.185:5598-5606)，使用悬浮于无菌PBS中的5种牛CII的mAb的混合物(Arthritomab-CIA,Chondrex)在WT小鼠中诱导CAIA。根据Arthritomab和LPS的供应商建议的标准方案，WT小鼠在第0天i.p.注射4mg/小鼠的Arthritomab，且在第3天i.p.注射50µg/小鼠的来自大肠杆菌菌株0111B4的LPS(Chondrex)，以使关节炎的发展同步化。小鼠在第4天开始发展关节炎，并在第10天处死。当分别以6mg/小鼠/i.p或50µg/小鼠/i.p.单独i.p.注射抗CIIab或LPS时，小鼠的确发展非常轻度的瞬时关节炎并且持续几天没有组织学损伤(数据未显示)(图11A)。此外，用单独的抗CIIab或LPS注射的小鼠发展不一致的疾病，如从患病率所显见，并且难以评估补体抑制剂的因果关系(图11B)。因此，需要注射抗胶原mAb，随后注射LPS，以持续产生最少10天的伴随组织学损伤的疾病，且观察到补体抑制剂的作用(图11A)。根据我们先前公开的研究(Banda等人,2006,J.Immunol.177:1904-1912;Banda等人,2007,J.Immunol.179:4101-4109;Banda等人,2010,J.Immunol.185:5598-5606)，通过不知道治疗的观察者每天检查临床疾病活动(CDA)，直到第10天。在Ad研究中，WT小鼠在第-5天、第0天和第3天i.p.注射AdhMAp44(以较高剂量(1x1011个颗粒)或较低剂量(5.0x1010个颗粒))、AdGFP(1x1011个颗粒)或单独的PBS（对每个治疗n=5）。在第0天照常注射Arthritomab。对于局部关节注射实验，在第-5天、第0天(抗CIImAb注射后)和第3天(LPS注射后)在右膝关节中注射含有5.0x1010个AdmMAp44或AdGFP颗粒的50μl。罗斯河病毒诱导的炎性关节炎的小鼠模型如前所述(Morrison等人,2007,J.Virol.81:5132-5143;Morrison等人,2008,J.Virol.82:11263-11272;Morrison等人,2006,J.Virol.80:737-749)，三至四周龄的WTC57BL/6小鼠在左后足垫中接种10μl体积中的103PFU的罗斯河病毒(RRV)。如前所述(Morrison等人,2007,J.Virol.81:5132-5143;Morrison等人,2008,J.Virol.82:11263-11272;Morrison等人,2006,J.Virol.80:737-749)，通过评估握力\后肢无力和改变的步态来确定疾病得分。在RRV诱导的关节炎中，与用于膝盖注射的CAIA研究中使用的剂量相同的病毒颗粒剂量（即在第-3天、第0天和第3天在右后足垫中5x1010）注射AdhMAp44和AdGFP。所有关节的组织病理学和免疫组织化学根据我们公开的方法(Banda等人,2006,J.Immunol.177:1904-1912;Banda等人,2007,J.Immunol.179:4101-4109;Banda等人,2010,Clin.Exp.Immunol.159:100-108)，将来自在第10天具有CAIA的WT小鼠的两个前肢的膝关节和右后肢膝关节、踝和爪固定于4％多聚甲醛中，并通过免疫组织化学染色(IHS)检查甲苯胺蓝(T-blue)和C3沉积。此外，IHS用于检测来自用AdhMAp44和AdGFP转导的小鼠的滑膜和膝关节切片中的整联蛋白αvβ5(抗体稀释度1:500)。苏木精(VWR)染色用于显示滑膜的存在。根据公开的标准(Banda等人,2006,J.Immunol.177:1904-1912;Banda等人,2007,J.Immunol.179:4101-4109;Banda等人,2010,Clin.Exp.Immunol.159:100-108)，甲苯胺蓝染色用于评估组织病理学用于确定炎症、关节翳形成和软骨和骨损伤。切割7μm切片用于组织学，并处理用于T-blue和C3IHS。在光学显微镜下以20X或10X的放大倍数以盲法方式观察所有载片的组织病理学和C3沉积，并根据公开的标准(Banda等人,2006,J.Immunol.177:1904-1912;Banda等人,2007,J.Immunol.179:4101-4109;Banda等人,2010,Clin.Exp.Immunol.159:100-108)进行评分。来自C57BL/6背景下的未处理的C3-/-小鼠的膝关节用作阴性对照。检测器官中的GFP和HA标签的免疫组织化学将来自在第10天具有和不具有CAIA的WT小鼠的右后肢的膝关节、肝脏、脾脏和肾脏固定于4％多聚甲醛中，并通过IHS检查GFP。使用抗GFP多克隆兔(稀释度1:200)和二抗(山羊抗兔，AlexaFlour488(1:200稀释度)(Invitrogen))来检测GFP。使用Olympus(型号-BX51)显微镜在紫外光下观察切片。在UV光下绿色荧光的存在表明组织中存在GFP表达。此外，我们检查来自在第10天i.p.注射AdhMAp44和AdmMAp44的小鼠的膝关节的滑膜中HA的存在。在处死时，收集肝脏、脾脏、肾脏和膝关节并将其固定于10％中性缓冲的福尔马林中，处理并切片。在用抗HA抗体(稀释度1:1000)(CellSignal)染色且使用抗兔EnVisionplusPolymerHRP-缀合和随后的DABplusChromogen(Dako)显色，通过光学显微镜使切片可视化并拍照。体内转导效率的检查和蛋白印迹分析由于AdhMAp44和AdmMAp44构建体均使用HA标签，我们在i.p.注射后第-5天或第-2天、第0天、第3天和第10天使用蛋白印迹分析分析血清中HA的存在。类似地，我们使用蛋白印迹分析分析在第5天、第0天、第3天和第10天在膝关节中注射AdmMAp44的小鼠的血清中HA的存在。蛋白印迹分析使用10％Bis-Tris还原SDS凝胶用于分离小鼠血清中的蛋白。转移后，将印迹在40℃下与对HA特异性的兔Ab(稀释度1:1000)(CellSignal)培育过夜。使用抗兔HRP缀合的Ab作为二级Ab(稀释度1:2000)(HycultBiotech)。将印迹在1xPBS0.5%Tween20中洗涤3x10分钟，并使用SuperSignalWestPico化学发光底物(ThermoScientific)的1:1混合物显色3分钟。血清中在约43-50kDa的HA和MAp44条带的存在鉴定了AdhMAp44或AdmMAp4在循环中的存在，表明成功的合成和分泌。我们还评估了表达的hMAp44蛋白是否具有功能活性，即其是否与MBL结合。这通过将血清与甘露糖-琼脂糖珠粒培育来检查，所述甘露糖-琼脂糖珠粒结合MBL，因此应当通过其与MBL的相互作用间接结合MAp44。如上所述，从珠粒洗脱的材料通过蛋白印迹分析来分析，并用抗HAAb探测。mRNA表达水平的定量RT-PCR在诱导后第10天从具有CAIA的小鼠收获膝关节。使用RNAeasymini试剂盒(Qiagen)从在第-5天、第0天和第3天i.p.注射PBS、AdhMAp44LD、AdhMAp44HD或AdGFP的所有实验小鼠的左膝关节提取总RNA。根据公开的方法(Schmittgen和Livak,2008,Nat.Protoc.3:1101-1108)，通过RT-PCR使用40个循环分析样品中小鼠MBL-A、MBL-C、无花果酶-A(Ficolin-A)(FCN-A)、MASP-1、MASP-2、MASP-3、FD、TNF-α、IL-1α和IL-1β的存在。使用基于cDNA的标准曲线分析所有RT-PCR数据。通过分别使用来自小鼠脂肪组织(对于FDL)和肝脏(对于MBL-A、MBL-C、FCN-A、TNF-α、IL-1α和IL-1β以及MASP)的mRNA来构建编码FD、MASP-1、MASP-2和MASP-3的mRNA的标准曲线。平行地，还确定来自没有CAIA和没有任何治疗的周龄匹配的WT小鼠的膝关节的各种目标的基线mRNA水平。在请求后，用于测定mRNA浓度的引物序列可得自相应的作者。人MAp44测定根据最近公开的研究(Degn等人,2010,J.Immunol.Methods361:37-50)，使用夹心型免疫测定方法来测定注射PBS、AdGFP或AdhMAp44(低剂量或高剂量)的WT小鼠的循环中存在的人MAp44的绝对水平。该测定法对于人MAp44是高度特异性和敏感的，并且可以用于确定小鼠血清中人MAp44的水平。为了测量MAp44的水平，将在第-5天、第0天、第3天和第10天获得的来自每只小鼠的血清1:15稀释于结合缓冲液中。使用具有已知水平的人MAp44的标准人血浆合并物来建立标准曲线。如所述(Degn等人,2010,J.Immunol.Methods361:37-50)，一式两份测试所有样品，并且在每个测定中包括三个质量控制。血清中C5a的绝对水平的测量根据我们公开的方法(Banda等人,2012,J.Immunol.188:1469-1478)，使用标准ELISA方案测量注射AdhMAp44或AdGFP或PBS的WT小鼠中疾病发展之前(第-5天)和之后(第10天)的C5a的血清水平。血清中LP诱导的C3的测量根据前述方法(Banda和Takahashi,2014,Methodsinmolecularbiology1100:365-371)，通过使用甘露聚糖颗粒预包被的ELISA板，确定使用来自在第10天用PBS或AdGFP或AdhMAp44LD或AdhMAp44HD治疗的CAIA小鼠的血清的LP诱导的C3活化。使用来自没有CAIA的WT小鼠的血清作为阳性对照。使用来自C3-/-和MBL/Df-/-小鼠的血清作为阴性对照。重组人MAp44对LPS诱导的C3活化的影响的分析通过使用ELISA确定重组人MAp44(rhMAp44)经由LP和AP对LPS诱导的C3活化的影响。将96孔ELISA板用5μg/孔来自大肠杆菌菌株0111B4的LPS预包被。将来自无疾病的WT小鼠的血清稀释(1:10)，并用GBV+缓冲液(Ca++-充分缓冲液)或Mg2+EGTA缓冲液(Ca++-缺陷缓冲液)中的rhMAp44(10µg/10µl血清)预处理30分钟。根据由(Kimura等人,2008,Blood111:732-740)描述的方法测量LPS诱导的C3活化。平行地，来自WT小鼠的血清也用作为阳性对照的抑制性抗因子B抗体(4µg/10µl血清)预处理，以抑制特异性来自AP的C3活化。使用来自C3-/-小鼠的血清作为阴性对照，并且没有预期的C3活化。统计学分析使用GraphPadPrism®4统计学程序，使用Student'st检验计算p-值。所有图和柱状图中的数据显示为平均值+SEM，其中p<0.05被认为是显著的。使用Pearson相关性来计算组织学参数C3沉积和CDA间的r2值。使用w-统计学的零假设的初步分析表明数据是正态分布的。结果人AdMAp44防止具有CAIA的小鼠中的疾病的起始AdGFP、AdhMAp44和AdmMAp44的产生在材料和方法中详细描述，并在图10中说明。为了确定人MAp44表达的效果，我们检查了用较高和较低剂量的AdhMAp44（与AdGFP和单独的PBS缓冲液相比）治疗的WT小鼠中CAIA的发展。在第-5天、第0天和第3天，用AdhMAp44、AdGFP或单独的PBS治疗小鼠。在第0天i.p.注射抗CIImAb。在第10天，每种条件下的疾病患病率为100％(图1A)。与注射等效更高剂量的AdGFP的WT小鼠相比，注射更高(HD)或更低剂量(LD)的AdhMAp44的WT小鼠中的CDA分别显著降低了81％和75％(图1B)。具体地，用HD和LD的AdhMAp44治疗的小鼠中，在第10天的CDA分别为2.0±0.4和2.6±0.4。相比之下，在用PBS和AdGFP治疗的小鼠中，在第10天的CDA分别为10.6±1.8和8.8±2.0。这些结果证明，虽然用任一剂量的AdhMAp44预治疗都不能防止CAIA，但其显著降低了严重性。与用AdGFP治疗的小鼠相比，在用HD的AdhMAp44治疗的小鼠中，在总体组织病理学评分(p<0.034)以及炎症(p<0.0080)、关节翳(p<0.006)、软骨损伤(p<0.007)和骨损伤(p<0.009)的个体评分中看到显著减少(图1C)。在用LD的AdhMAp44治疗的小鼠中观察到几乎相同的结果(图1C)。CDA和组织学评分之间的相关性系数(r2)是高度阳性的(0.99)。在分别i.p.注射AdGFP或AdhMAp44(HD)的小鼠的膝关节(图2A，C)和踝(图2B，D)中显示了组织学的代表性组织切片。与注射AdGFP或PBS的小鼠相比，在注射任一剂量的AdhMAp44的小鼠中，滑膜和软骨中C3沉积的水平也显著降低(图1D)。与用AdGFP治疗的小鼠相比，在用LD的AdhMAp44治疗的小鼠中，在总C3沉积评分以及滑膜(p<0.001)和软骨(p<0.003)的个体评分中看到显著减少(图1D)。在用HD的AdhMAp44治疗的小鼠中看到几乎相同的结果(图1D)。总体而言，在用LD或HD的AdhMAp44治疗的小鼠的膝关节中，C3沉积减少超过90％。在分别i.p.注射AdGFP或AdhMAp44(HD)的小鼠的膝关节(图2E，G)和踝关节(图2F，H)中显示了C3沉积的代表性组织切片。与AdGFP或PBS相比，用LD或HD的AdhMAp44治疗的小鼠中，在疾病发展之前、期间和之后对小鼠的体重没有影响(图11C)。AdhMAp44对血清中的C5a水平的影响与AdGFP转导的小鼠相比，使用分别使用LD或HD的AdhMAp44治疗的小鼠的血清，注意到第10天时C5a水平降低22%(p<0.045)和45%(p<0.001)(图3A)。在第-5天，即在治疗之前，C5a的绝对水平是相同的，并且如预期在所有治疗组中没有显著差异。CAIA的血清中C5a的绝对水平的降低与所述模型中AdMAp44治疗对补体活化的预期效果是一致的。AdhMAp44对甘露聚糖诱导的C3活化的影响甘露聚糖颗粒通过LP特异性活化C3。来自分别用AdhMAp44LD和AdhMAp44HD(相比于AdGFP)治疗的小鼠的血清诱导的C3活化在第10天减少40％和49％(图3B)。WT血清的O.D.值为1.187±0.108，PBS为1.383±0.035，AdGFP为1.258±0.078，AdhMAp44LD为0.750±0.086(相比于AdGFP，p<0.002)，且AdhMAp44HD为0.646±0.122(相比于AdGFP，p<0.003)。相比之下，在来自用PBS或单独的AdGFP治疗的小鼠的血清中未看到C3活化的减少。如预期，使用来自C3-/-和MBL/Df-/-小鼠的血清没有C3活化。使用来自C3-/-和MBL/Df-/-小鼠的血清作为ELISA的阴性对照。这些结果显示存在于CAIA小鼠的循环中的重组人MAp44影响LP的活化。重组人MAp44对LPS诱导的C3沉积的影响已知LPS通过LP和AP活化补体。在被动输注抗CIImAb后，LPS用于我们的CAIA的疾病模型中，虽然LPS加重疾病的机制是未知的。存在rhMAp44可抑制LPS通过补体系统的LP或AP对CAIA引发的增强作用的可能性。我们通过在Ca++-充分缓冲液（使得所有3个补体途径有效）或具有Mg++EGTA的Ca++-缺陷缓冲液(其中只有AP具有活性)存在下使用LPS-包被的板和血清在体外诱导C3沉积来检查这个问题。在Ca++存在下的LPS诱导的C3沉积从2.28±0.10O.D.（在rhMAp44不存在下）减少至1.45±0.13O.D.（在rhMAp44存在下），减少36%(p<0.002)，在抗FBmAb存在下，减少至0.679±0.042，减少70％(p<0.001)(图2C)。在Ca++-缺陷缓冲液中观察到更显著的结果，其中没有治疗的LPS诱导的C3沉积的O.D.值为0.161±0.017，rhMAp44为0.044±0.003(p<0.0004)，抗FBmAb为0.027±0.003(p<0.0002)(图2D)；这些减少分别为72％和83％。这些结果表明rhMAp44可以主要通过AP抑制补体的诱导。在注射AdhMAp44后，人MAp44存在于小鼠的循环中使用ELISA发现，在来自用LD或HD的AdhMAp44治疗的具有CAIA的小鼠的第-5天、第0天、第3天和第10天的血清中存在人MAp44，但在来自注射PBS或单独的AdGFP的小鼠的血清中不存在人MAp44(图4A-D)。在第0天，在用LD或HD剂量AdhMAp44治疗的小鼠的循环中看到人MAp44水平的巨大的高度显著的增加(P<0.001)(图4)。在第3天，分别用LD或HD的AdhMAp44治疗的小鼠的循环中，人MAP44的水平分别为808.6±170.54(ng/ml)和1841.0±1173.9(ng/ml)(图4C)。在第10天，分别用LD或HD的AdhMAp44治疗的小鼠的循环中，人MAp44的水平分别为238.39±70.66(ng/ml)和127.25±56.08(ng/ml)(图4D)。在第10天，LD和HD的AdhMAp44之间的人MAp44水平的差异不是统计学显著的(p>0.5)。如预期，使用来自无任何治疗的WT小鼠的血清没有检测到人MAp44(数据未显示)。在小鼠的第0天、第3天和第10天的循环中人MAp44的存在证明，Ad靶向的细胞被AdhMAp44有效转导以产生人MAp44。AdmMAp44治疗还基本上预防具有CAIA的小鼠中的临床疾病活动为了确认AdhMAp44的影响不是由于人蛋白在小鼠中的非生理影响，还检查了小鼠MAp44表达的影响。为了评价这个问题，如材料和方法中所述，用AdmMAp44和对照AdGFPi.p.注射小鼠。在第10天，注射AdGFP和AdmMAp44的WT小鼠中的CDA分别为9.0+1.65和3.4+1.60(图5B)。因此，在第10天，与用AdGFP相同预处理的小鼠相比，在用AdmMAp44预治疗的小鼠中，CDA减少60%(p<0.026)。在注射AdGFP或AdmMAp44的WT小鼠中，在第10天的疾病的患病率分别为100％和60％(图5A)。与AdmMAp44相比，对用AdGFP治疗的小鼠的重量没有显著影响(图11D)。这些数据证明，与AdhMAp44类似，用AdmMAp44治疗防止CAIA的发展。外源性小鼠MAp44表达防止CAIA中的关节中的组织学变化和C3沉积为了进一步检查AdmMAp44的治疗效果，在来自i.p.注射AdGFP或AdmMAp44的小鼠的固定关节中进行组织病理学分析。与AdGFP相比，在用AdmMAp44治疗的小鼠中，在总体组织病理学评分(p<0.023)以及炎症(p<0.040)、关节翳(p<0.015)、软骨损伤(p<0.021)和骨损伤(p<0.026)的个体评分中看到显著减少(图6A)。CDA和组织学评分之间的相关性系数(r2)为0.93(图6B)。与用AdGFP转导相比，用AdmMAp44转导的小鼠中滑膜和软骨中的C3沉积的水平也显著降低(p<0.02)(图6C)。CDA和C3沉积之间的相关性系数(r2)是高度阳性的(0.95)(图6D)。在i.p.注射AdGFP或AdmMAp44的小鼠的膝关节(图12A，C)和踝(图12B，D)中显示了代表性组织切片。在注射AdGFP或AdmMAp44的小鼠的膝关节(图12E，G)和踝(图12F，H)中显示了C3沉积的代表性组织切片。注射至右膝关节中的AdmMAp44的全身性影响在第-5天、第0天和第3天(在第0天注射抗CIImAb)在CAIA的发展期间，AdmMAp44或AdGFP在右膝中注射三次；未注射的左膝充当对照。与注射AdGFP的小鼠相比，在用AdmMAp44预治疗CAIA的小鼠中的所有指定关节中的总CDA显著减少55％；AdGFP和AdmMAp44的CDA值分别为10.1+1.26和4.5+1.40(p<0.008)(图7A)。在用AdGFP或AdmMAp44预治疗的CAIA小鼠中，在第10天的疾病的患病率分别为100％和60％(图7B)。在右膝关节中的注射导致该关节中的CDA减少(图7C)。在右膝关节中注射后，在左后肢(图7D)、右前爪(图7E)和左前爪(图7F)中也观察到CDA的减少。该实验在右膝中以相同的注射方案重复两次，并合并数据。因此，除了证明AdmMAp44预防局部注射的右膝关节内的小鼠中的CAIA之外，影响是全身性的，因为所有关节中的CDA基本上减少。AdhMAp44治疗降低了罗斯河病毒诱导的关节炎和肌炎的严重性为了评估AdhMAp44在另一个LP依赖性肌肉骨骼炎性疾病模型中的影响，我们使用了罗斯河病毒(RRV)诱导的关节炎和肌炎的小鼠模型(Morrison等人,2006,J.Virol.80:737-749)(图13)。以前的研究已经表明补体系统的LP在RRV诱导的疾病的发展中的作用，因为与WT小鼠相比，C3-和MBL-缺陷小鼠表现出降低的RRV诱导的疾病严重性和组织破坏(Morrison等人,2007,J.Virol.81:5132-5143;Morrison等人,2006,J.Virol.80:737-749)。为了评估人MAp44是否可以减轻RRV诱导的疾病，在第-3天、第0天和第3天在小鼠的右后足垫中施用AdhMAp44或AdGFP，在第0天在左后足垫中接种RRV。如所示，用AdhMAp44预治疗显著(p<0.05)降低RRV诱导的疾病体征的严重性(图13A)。对重量没有影响(图13B)。在AdmMAp44或AdhMAp44治疗后循环中存在HA标记的小鼠MAp44在诱导CAIA之前和之后，在注射AdmMAp44或AdhMAp44的小鼠中，使用针对HA标签的ELISA检查血清中Ad来源的小鼠或人MAp44的存在(图8)。在第-2天、第0天、第3天和第10天使用针对HA标签的蛋白印迹分析检查来自i.p.注射AdmMAp44的小鼠的血清(图8A)。同样，在第-5天、第0天、第3天和第10天使用针对HA标签的蛋白印迹分析检查来自右膝关节中注射AdmMAp44的小鼠的血清(图8B)。约43-50kDa的条带存在于i.p.注射AdmMAp44的小鼠中，但如预期在注射前第-2天缺失(图8A，泳道2)。类似地，约43-50kDa的条带存在于膝关节中注射AdmMAp44的小鼠的血清中，但其在注射前第-5天不存在(图7B，泳道2)。使用来自未治疗的无疾病小鼠的血清未检测到HA(图8A、B，泳道1)。在第0天、第3天和第10天血清中HA的存在清楚地表明小鼠重组MAp44存在于循环中。此外，在i.p.施用AdhMAp44后产生的人MAp44显然是功能性的，因为其结合MBL，如使用甘露聚糖-琼脂糖珠粒从血清拉下HA标记的蛋白所确认(图8C)。这些结果还显示AdmMAp44或AdhMAp44有效地转导细胞并导致体内重组蛋白表达，而无论注射途径。我们使用蛋白印迹分析来检测HA标签，因为测量小鼠MAp44的ELISA不可用。通过检测GFP和HA检测膝关节滑膜中的体内转导效率为了具体确定具有CAIA的小鼠的膝关节中的滑膜是否用AdmMAp44转导，我们使用IHS。小鼠i.p.注射AdGFP或AdmMAp44后，在膝关节的滑膜中评估GFP和HA标签的存在(图9)。我们发现，在注射AdGFP后第10天，在具有CAIA的小鼠的膝关节中，GFP通过IHS是清楚可见的(图9C)。相比之下，在注射PBS(图9A)或AdmMAp44(图9E)的小鼠中没有绿色荧光可见。然而，我们发现，HA标签在i.p.注射AdmMAp44的小鼠的细胞中可检测为沙粒(图9F)，但在注射PBS(图9B)或AdGFP(图9D)的小鼠中则没有。这些数据显示AdmMAp44转导滑膜中的细胞亚群。我们不知道细胞的确切身份，但它们可以是滑膜细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和/或巨噬细胞，因为在CAIA中存在这些细胞群体(Banda等人,2012,J.Immunol.188:1469-1478)。AdMAp44对具有CAIA的膝关节中的凝集素、MASP、FD和细胞因子mRNA水平的影响为了确定人MAp44表达对MBL-A、MBL-C、FCN-A、MASP-1、MASP-2、MASP-3和FD的表达以及促炎细胞因子的影响，我们测量在第10天来自i.p.注射三次PBS、AdGFP、AdhMAp44LD或AdhMAp44HD的具有CAIA的小鼠的膝关节的mRNA水平(表2)。在没有CAIA和没有任何治疗的小鼠的膝关节中存在所有目标的最低基线mRNA水平(表2)。使用肝脏作为阳性对照以检查所有10种目标的mRNA水平。与AdGFP治疗的小鼠相比，在用LD或HD的AdhMAp44治疗的小鼠的膝关节中FCN-A的mRNA水平分别减少42％和60％；这种降低是显著的(对于LD，P<0.0017，对于HD，P<0.08)。在用PBS、AdGFP、AdhMAp44LD或AdhMAp44HD治疗的小鼠的膝关节中，在40个PCR循环以下，存在MBL-A或MBL-C的mRNA的最低水平。与注射AdGFP或PBS的小鼠相比，在注射任一剂量的AdhMAp44的小鼠的膝关节中的MASP-1、MASP-2、MASP-3和FD的mRNA水平存在统计学显著的(p<0.05)减少。在用LD或HD的AdhMAp44治疗的小鼠的膝关节中，TNF-α、IL-1α和IL-1β的mRNA水平也分别存在66％、87％和85％的显著减少(p<0.02或更大)(表2)。这些mRNA数据显示用AdhMAp44治疗CAIA小鼠降低了关节中FCN-A、FD和MASP以及促炎细胞因子的mRNA水平。表2：具有和没有CAIA的WT小鼠的膝关节中的因子D、MASP和细胞因子的mRNA11数据表示为基于所示小鼠数（n）的pg/ng18srRNA与平均值±SEM。用PBS（n=5）、AdGFP（n=5）、AdhMAp44LD（n=5）或AdhMAp44HD（n=5）治疗的CAIA小鼠。2来自无CAIA且无任何治疗的WT小鼠的各种mRNA目标的基线水平（n=4）。3LD=低剂量，4HD=高剂量。5MBL-A和MBL-C的mRNA水平非常低。来自WT小鼠的肝脏用作阳性对照以测量mRNA水平（数据未显示）。将用AdhMAp44LD或AdhMAp44HD处理的小鼠中的不同mRNA的所有p-值与用AdGFP处理的WT小鼠的相应值进行比较。每栏中已经显示与用AdGFP处理的小鼠相比用AdhMAp44处理的小鼠中的mRNA水平的百分比（%）减少。在用AdGFP和AdhMAp44LD或AdhMAp44HD处理的小鼠之间比较p值。p<0.05被认为是统计学显著的。讨论通过使用人和小鼠MAp44的Ad编程表达，这些研究已经显示补体系统的LP在CAIA发展中的意想不到的重要作用。用腺病毒表达的MAp44预防临床疾病与软骨和滑膜C3沉积的减少、组织学损伤评分的显著改善以及LP和AP组分以及促炎细胞因子的局部mRNA水平的降低相关。人和小鼠MAp44都似乎在改善疾病中是有效的，并且两种分子都是功能性的，如通过在体内与MBL结合所评估。使用全身和局部关节内注射，用Ad治疗是有效的，在后一种情况中发现的全身改善可能是由于循环重组MAp44的最终效果。总之，我们的研究已经显示LP在补体活化的起始中的中心作用，并且对炎性关节炎的分子发病机制的理解必须扩展以并入LP的作用。使用MBL-A/C或C4缺陷的小鼠的现有研究已经证明对CAIA中关节损伤的发展没有影响。MBL是LP内的主要模式识别分子，并且LP活化C3的主要方式是通过MASP-1-和MASP-2介导的C4和C2的切割以产生共享的CP/LPC3转化酶C4b2b。MBL-A/C或C4的缺失对CAIA中组织损伤的进展的不存在明显影响已经表明其对LP不存在主要作用。然而，最近的发现表明可能在LP的起始中重要的额外模式识别分子的存在(Kawai等人,2002,Bioscience,biotechnology,andbiochemistry66:2134-2145)。还参见Matsushita和Fujita,1995,Immunobiology194:443-448,Presanis等人,2004,Mol.Immunol.40:921-929,和Degn等人,2009,J.Immunol.183:7371-7378。MAp44以nM亲和力与MBL和无花果酶相互作用并形成Ca2+依赖性同二聚体(Skjoedt等人,2010,J.Biol.Chem.285:8234-8243)。MAp44通过竞争性抑制或置换、破坏活化复合物、因此损害LP介导的补体活化来阻断MBL和无花果酶与MASP之间的相互作用(Degn等人,2013,J.Immunol.191:1334-1345)。来自体外结构和功能研究的结果已经通过体内研究证实，所述体内研究显示MAp44减弱MBL-A/C依赖性模型中的心肌损伤和动脉血栓形成(Pavlov等人,2012,Circulation126:2227-2235)。因此，建议MAp44作为LP的天然体内内源性抑制剂(Pavlov等人,2012,Circulation126:2227-2235)。虽然CAIA模型不需要MBL-A/C接合，但我们假设如果MAp44抑制其它胶原凝素-MASP相互作用，则其可以影响小鼠中CAIA的发展。由于大量纯化的MAp44蛋白不可用于实验，我们使用AdhMAp44和AdmMAp44来产生人和小鼠HA标记的MAp44的持续体内生产来用于CAIA研究。我们发现，当小鼠用AdhMAp44(相比于AdGFP)治疗时，通过LP的C3活化减少超过40％。人血清中MAp44的浓度为1.7µg/ml(Degn等人,2010,J.Immunol.Methods361:37-50;Skjoedt等人,2010,J.Biol.Chem.285:8234-8243)。虽然小鼠MAp44的水平是未知的，但显著的临床效果的证明显示我们已经实现了治疗有效剂量。这是由于以下事实：仅仅在第-5天单次注射AdhMAp44，在第0天MAp44的水平存在巨大的1000倍增加，这些数据与MAp44的蛋白印迹分析一致。使用在10天时（这是通过拉下实验评估的较低水平的点）获得的血清测量的人MAp44的水平在100-300ng/ml范围内。选择腺病毒5型作为本研究的递送载体，因为其使用柯萨奇-腺病毒受体(CAR，细胞粘附分子)来结合细胞(Bakker等人,2001,GeneTher.8:1785-1793)，随后通过Arg-Gly-Asp(RGD)序列与整联蛋白αvβ5和αvβ3的结合进行内化(Bai等人,1993,J.Virol.67:5198-5205;Mathias等人,1994,J.Virol.68:6811-6814;Wickham等人,1993,Cell73:309-319)。滑膜细胞在其表面上表达CAR或RGD结合整联蛋白，其由腺病毒使用以进入细胞。我们通过使用FACS分析发现，源自具有CIA的小鼠的滑膜的成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)细胞系在其表面上表达显著水平(约60％)的整联蛋白αvβ5(数据未显示)。IHS数据还显示RGD结合整联蛋白在具有和没有关节炎的小鼠滑膜中高度表达(数据未显示)(Nikkari等人,1995,J.Rheumatol.22:16-23;Pirila和Heino,1996,J.Rheumatol.23:1691-1698;Rinaldi等人,1997,Ann.Rheum.Dis.56:729-736)，并且在构建体中包括RGD序列显著改善进入滑膜细胞的递送(Heja等人,2012,Proc.Natl.Acad.Sci.USA109:10498-10503)，因为施用没有RGD的AdmMAp44，虽然部分减弱CAIA，但其不是高度统计学显著的(数据未显示)。因此，AdMAp44中的RGD序列充当有效递送载体以将AdMAp44归巢于小鼠膝关节中的滑膜，而不影响疾病本身，因为AdGFP也含有RGD。例如，含有小鼠白介素1受体拮抗剂(mIL-1Ra)的腺病毒抑制胶原诱导的关节炎(CIA)(Bakker等人,2001,GeneTher.8:1785-1793)，并且已经显示携带人脂联素APN(Ad-APN)基因的Ad载体显著减少膝关节中的CIA和C3沉积(Ebina等人,2009,Biochem.Biophys.Res.Commun.378:186-191)。CAIA是研究LP的作用的合适模型。补体系统（先天免疫的一部分）保护免受侵入性病原体，而且在自身免疫和炎症疾病诸如RA的病理过程中起核心作用。我们的研究先前已经显示在CAIA中，AP是组织损伤发展的主要贡献者(Banda等人,2006,J.Immunol.177:1904-1912)。另外，MASP-1和MASP-3切割被称为pro-FD的FD酶原(Takahashi等人,2010,J.Exp.Med.207:29-37)。显示缺乏MASP-1和MASP-3的小鼠缺少LP且具有降低的AP活性(Takahashi等人,2010,J.Exp.Med.207:29-37;Takahashi等人,2008,J.Immunol.180:6132-6138)。类似地，已经报道MASP-1和MASP-3缺陷的患者具有降低、但可检测的AP活性(Degn等人,2012,J.Immunol.189:3957-3969)。在fH-/-/MASP-1/3-/-小鼠的循环中没有观察到Pro-FD的切割；AP活性在这些小鼠中降低，并且仅在注射眼镜蛇毒液因子（CobraVenomFactor）后才可能活化(Ruseva等人,2013,Clin.Exp.Immunol.)。总体而言，MASP-1/3-/-小鼠表现出缺陷的AP活化，因为在循环中仅有pro-FD、而没有成熟FD，甚至在纤溶酶、凝血酶和激肽释放酶的存在下(Takahashi等人,2010,J.Exp.Med.207:29-37;Takahashi等人,2008,J.Immunol.180:6132-6138;Banda等人,2010,J.Immunol.185:5598-5606)。与这些观察一致，我们已经显示MASP-1/3-/-小鼠不仅具有补体系统的缺陷AP，而且对CAIA显著耐受(Banda等人,2010,J.Immunol.185:5598-5606)。因此，对于CAIA的发展，补体系统的AP是必需的，并且缺乏AP的任何组分的小鼠对关节炎耐受(Banda等人,2006,J.Immunol.177:1904-1912;Kemper等人,2010,Annu.Rev.Immunol.28:131-155;Banda等人,2010,Clin.Exp.Immunol.159:100-108)。在目前的CAIA研究中，我们已经做出了几个新的观察。首先，AdhMAp44显著减弱小鼠中的CAIA。在用AdhMAp44治疗的CAIA小鼠的循环中，在第0天、第3天和第10天可检测到重组hMAp44。此外，AdhMAp44的施用降低了小鼠中RRV诱导的关节炎的严重性。第二，使用全身或局部注射作为递送途径，AdmMAp44也减轻小鼠中的CAIA。第三，与AdGFP治疗的小鼠相比，用AdhMAp44治疗的WT小鼠的循环中的C5a水平降低，这与MAp44表达的预期效果一致(图3A)。第四，在用AdhMAp44治疗的小鼠的膝关节中，MAp44不仅抑制MASP与其配体之间的相互作用，而且导致MASP-1、MASP-2、MASP-3和pro-FDmRNA表达以及促炎细胞因子表达的水平降低。第五，MAp44的改善效果不是一种关节炎模型特有的，因为当我们使用另一种小鼠模型（不依赖于补体的AP的RRV诱导的关节炎，但其部分依赖于LP配体MBL）(Morrison等人,2007,J.Virol.81:5132-5143;Morrison等人,2008,J.Virol.82:11263-11272;Morrison等人,2006,J.Virol.80:737-749)时，我们再次发现AdhMAp44显著降低关节炎。最后，我们得出结论，MAp44的Ad介导的基因转移可以用作用于治疗关节炎的潜在工具。人MAp44存在于循环中，并且通过这种方法递送的MAp44可以对炎性关节炎具有长期抑制作用，甚至在转导效率降低的情况下。此外，Ad基因递送系统在体外和体内将基因转移至多种增殖和静止细胞方面是高度有效的(Wilson,1996,N.Engl.J.Med.334:1185-1187)。还已经显示，具有短轴纤维的遗传修饰的Ad5载体在RA成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)和人和鼠滑膜的转导中是高度有效的(Toh等人,2005,J.Immunol.175:7687-7698)。使用AdhMAp44序列的显著疾病预防提供了证据证明，应当评估含有补体抑制剂基因的Ad载体和/或使用单独的重组MAp44作为人类炎性关节炎的治疗方法。实施例2：用于MAp44研究的关节炎的小鼠模型以下小鼠品系用于类风湿关节炎(RA)研究：C57BL/6(JacksonLaboratories)和DBA/1lacJ(JacksonLaboratories)。C57BL/6和DBA/1lacJ小鼠分别对抗胶原抗体(被动)和胶原诱导的关节炎(主动)是敏感的，并且广泛用于研究炎性关节炎。雄性和雌性小鼠在用牛II型胶原免疫或注射针对胶原的单克隆抗体的混合物(Arthrogen)后同样易于发展关节炎。我们使用被称为胶原抗体诱导性关节炎(CAIA)和胶原诱导的关节炎(CIA)的两种RA小鼠模型。CAIA是依赖于补体系统的小鼠RA模型，且CIA依赖于T细胞、B细胞和补体。用500μl的阿芬太尼(腹膜内注射：剂量0.75mg/g)麻醉8-10周龄的C57BL/6和DBA1/lacJ以及各种KO雄性和雌性。阿芬太尼是用于我们的所有外科手术的麻醉剂。其可得自Sigma。对于CAIA，用单克隆抗胶原抗体的混合物(Arthrogen混合物含有5种抗体)腹膜内(IP)注射小鼠。C57BL/6小鼠需要8mg/小鼠的Arthrogen。在第3天，使用25G针头用LPS(脂磷脂)腹膜内注射所有小鼠(50μl总体积，50µg/小鼠的浓度)。LPS的注射是在该模型中循环疾病所必需的。注射单独的抗CII抗体或LPS的小鼠发展非常低水平的关节炎。相反，注射抗CII抗体、随后注射LPS的小鼠发展严重的关节炎(图15)。小鼠在第4天开始显示临床疾病的体征，并且在第10天处死所有小鼠。小鼠在如前所提及的LPS注射后立即在第4天开始显示临床疾病的体征。在第4天，前爪和后爪变得微红色。后来在膝上，关节由于关节僵硬而肿胀。我们已经建立并公开了以下标准来检查小鼠中的临床疾病。对于CIA，在第0天，使用25G针头用含有4mg/ml灭活的结核分枝杆菌的不完全弗氏佐剂中的200μgII型牛胶原在尾基部皮下注射(总体积100μl)小鼠。三周(21天)后，将小鼠用阿芬太尼麻醉，并接受含有4mg/ml灭活的分枝杆菌的不完全弗氏佐剂中的200ugII型牛胶原的第二次加强注射。在第21天的加强注射对于循环疾病和产生关节炎发展所必需的抗体是必需的。皮内给予两次胶原注射。该方案广泛用于诱导DBA1/J小鼠中的胶原诱导的关节炎。弗氏佐剂和灭活的结核分枝杆菌是诱导该关节炎模型所必需的。如果我们不使用灭活的结核分枝杆菌以及IFA，小鼠不发展一致和严重水平的关节炎。为了检查不同蛋白和抗体的效果，小鼠必须发展严重的关节炎，否则我们不能比较不同治疗组的结果。每天监测动物的关节炎的发展。关节炎通常在第一次胶原注射后4至5周发生。关节炎的早期体征是前和后肢出现发红。对照组由WT小鼠组成。在关节炎发生后2-3周，通过给予麻醉来处死所有组的动物以获得血液，然后颈椎脱臼。对于IV或膝关节注射，我们使用1ccU-10027G5/8(0.40x1600)胰岛素注射器。该注射器具有永久连接的针。每个爪在3点量表对临床疾病活动(CDA)进行评分：0=正常关节；1=轻微炎症和发红；2=严重的红斑和肿胀，影响整个爪，且抑制使用；和3=变形的爪或具有强直的关节，关节僵硬和功能丧失。临床疾病活动的总评分基于所有4个爪，并且对于每只小鼠最大值为12。在第10天（对于CAIA研究）或第35天（对于CIA研究），从所有小鼠手术取出前爪和整个右后肢，包括爪、踝和膝，并立即固定于10％缓冲的福尔马林(BiochemicalSciences,Inc.,Swedesboro,NJ)中。如前所述(Banda等人,2006,J.Immunol.177:1904-1912;Banda等人,2007,J.Immunol.179:4101-4109)，进行组织样品的制备和组织学分析。所有切片由训练的观察者读取，所述训练的观察者也不知道小鼠类型和每只小鼠的临床疾病活动评分。将关节切片针对炎症、关节翳、软骨损伤和骨损伤的变化从0-5的量表评分，并且将总评分计算为四个单独参数的总和。每个参数表示为每只小鼠5个关节的平均值。在第10天或第35天处死时，从所有小鼠手术取出整个右后肢，包括爪、踝和膝，并立即固定于10％缓冲的福尔马林(BiochemicalSciences,Inc.,Swedesboro,NJ)中。通过使用多克隆山羊抗小鼠C3抗血清(ICNPharmaceuticals,Aurora,OH)免疫组织化学评估所有实验小鼠的关节中的C3沉积。将组织学切片与抗鼠C3抗体在4℃下培育过夜(Banda等人,2006,J.Immunol.177:1904-1912;Banda等人,2007,J.Immunol.179:4101-4109)。将组织切片依次与生物素化的兔抗山羊免疫球蛋白(VectorLaboratories,Burlington,CA)培育，然后另外用DakoLSAB2链霉抗生物素蛋白-HRP(DakoCytomation,Carpinteria,CA)处理。染色用液体DAB+(DakoCytomation,Carpentaria,CA)显色并用苏木精复染。MAC的免疫组织化学染色使用相同方法进行。C3免疫组织化学染色评分如下进行：基于3点评分系统对滑膜和周围组织进行评分，其中0表示无染色，且3表示3+染色。还评估软骨中的染色。软骨染色的标准如下：0–不存在染色，0.5–一个关节存在软骨细胞的染色最少的1个区域，1–一个关节中存在软骨细胞的染色中等的1个区域，2–软骨细胞的染色中等的多个区域–多个关节受影响，3–软骨细胞的强染色的多个区域和/或关节软骨损伤的弥漫性多病灶染色。对于每个动物，分别为5个关节中的每一个确定滑膜和软骨评分。确定总动物评分(所有5个关节，最大评分为30)和5个关节平均动物评分(最大值为6)，以及每个个体(滑膜或软骨)参数的总和(最大值为15)和平均值(最大值为3)。我们已经公开了针对C3和IgG的上述免疫组织化学评分方法(Banda等人,2006,J.Immunol.177:1904-1912;Banda等人,2007,J.Immunol.179:4101-4109;Banda等人,2012,J.Immunol.188:1469-1478)。当前第1页1 2 3