背景技术：
万古霉素是源自东方拟无枝酸菌(amycolatopsisorientalis)(以前的东方诺卡菌(nocardiaorientalis))的三环糖肽抗生素(三环糖肽类抗生素，tricyclicglycopeptide)。
在药物用途中，万古霉素通常作为盐酸盐(盐酸万古霉素)给予。之前将这种盐作为干燥固体或作为冷冻的液体制剂供给用于口腔和肠胃外用途。迄今为止，由于盐酸万古霉素在适用于肠胃外用途的水溶液中的稳定性有限，盐酸万古霉素的液体配制品作为药物制剂并不实用。在由糖肽抗生素(与万古霉素相关)制备的液体溶液中观察到类似的局限性。
盐酸万古霉素适用于由甲氧西林抗性(β-内酰胺抗性)葡萄球菌的易感菌株导致的严重或重度感染的治疗。盐酸万古霉素适用于青霉素过敏的患者、用于不能接受其他药物或对其他药物(包括盘尼西林或头孢菌素)没有响应的患者、以及用于由耐受其他抗微生物药物的万古霉素易感有机体导致的感染。也可以将相关的糖肽抗生素，如替拉考宁和特拉万星用于治疗耐多种药物的革兰氏阳性细菌感染。
已经进行了多种尝试来稳定液体药物中万古霉素和有关的糖肽抗生素。
us4670258公开了通过以1至2摩尔的肽比万古霉素的窄摩尔比，在溶液中混合某些乙酰化的二肽或三肽与万古霉素来保护万古霉素不会热降解。没有提出或探究类似衍生的单种氨基酸的用途。在该专利中，将研究的乙酰化的肽设计为模拟万古霉素在体内结合至其靶标，并且发明人认为这通过阻断由万古霉素主链天冬酰胺残基形成异天冬氨酸，防止了万古霉素的失活。然而，在室温下和在80摄氏度下测量的，万古霉素在溶液中的稳定性仅最高达66小时。
wo9719690公开了包含0.5-30％vol/vol乙醇的万古霉素hcl的稳定溶液。这些溶液被声称为可特别用于以液态存储，不需要冷冻或冷冻干燥来保持稳定性。
jp11080021提到了包含水、万古霉素和抑制颜色形成的0.1-10wt％氨基酸(即甘氨酸)的万古霉素注射溶液，其表现出存储稳定性。
us8778873公开了针对在ph8.8的头孢曲松和万古霉素的组合的稳定性研究。要求将l-精氨酸、l-赖氨酸和l-组氨酸作为“相容性/稳定剂”。
wo2014026052公开了d-aa混合物增强利福平、克林霉素和万古霉素的效果，导致生物膜内的细菌cfu显著减少。
us20140260098a1提到将稳定剂和/或增溶剂添加至盐酸万古霉素溶液中以获得盐酸万古霉素和赋形剂的混合物溶液。稳定剂可以包含糖和/或多元醇。具有海藻糖和吐温的制剂具有最佳的产物稳定性。
wo2014085526公开了稳定的脂质类万古霉素组合物，其中氨基酸或它们的衍生物使得万古霉素变稳定。
多个团体研究了万古霉素和有关的糖肽抗生素与某些配体的相互相用以更好地理解体内抗生素分子靶标的相互相用。
例如，mcphail和cooper,j.chem.soc,faradaytrans.,第93卷第13期,1997比较了在一定范围的条件下、在存在和不存在弱结合(乙酸酯、n-乙酰基-d-ala)和强结合(nα,nε-二乙酰基-lys-d-ala-d-ala)配体的情况下，万古霉素和瑞斯托菌素二聚体的分裂的热动力学。
lolletal,chemistryandbiology,第5卷第5期,1998公开了与n-乙酰基-d-丙氨酸(acda)络合的万古霉素的晶体结构，这表明万古霉素形成了之前通过核磁共振观察到的配体介导的面对面二聚体以及配体独立的背对背二聚体。
lolletal,journalofmedicinalchemistry,1999,第42卷,第22期4715,1999示出了n-乙酰基-d-丙氨酸和n-乙酰基-甘氨酸如何结合至万古霉素。
其他团体研究了在分子刚度方面，肽和单个氨基酸配体与万古霉素的相互相用，以及通过这种结合相互相用诱导的万古霉素的构造变化。这些团体示出了肽配体在多个位置与万古霉素和有关的糖肽抗生素的分子主链相互作用，而单个氨基酸配体，如n-乙酰基-d-丙氨酸以更有限的方式相互作用。参见，例如brownjpetal.(1975),mol.pharmacol.11:126-132；harriscmetal.(1984),j.antibiotics38(1):51-57；williamsdhetal.(1993),proc.nat.acad.sci.us90:1172-1178；pearcecmetal.(1995),j.chem.sci.perkinstrans.2:159-162；和raojetal.(1999),chem.&biol.6:353-359。harriscm等人提出在与二肽和三肽结合时，传送至万古霉素分子的相对结构刚度阻断了万古霉素主链天冬酰胺经由环状亚酰胺中间体到异天冬氨酸的重排。这与以上讨论的us4670258中的发明人的观察一致。然而，尽管单个氨基酸配体，如n-乙酰基-d-丙氨酸可以在某些条件下参与溶液中的糖肽抗生素的二聚化，但是目前尚不清楚的是这种配体在具有抗生素，如万古霉素的络合物中赋予结构刚度(如，二肽和三肽配体所表现的)。此外，这些研究没有探究或讨论用于药物用途的溶液中的万古霉素和有关糖肽抗生素的长期稳定性。
raverdyetal(jantimicrobchemother2013；68:1179-1182)观察到，在模拟溶液递送至患者的条件下，10g/l万古霉素在5％葡萄糖中的静脉内溶液的稳定性持续高达48小时，以及在50摄氏度下持续高达72小时。研究还检查了对于在室温下一小时的接触时间，溶液与通过y连接器共同给予的多种物质的相容性。作者总结了在观察条件和次数下，万古霉素是稳定的，以及当n-乙酰基-半胱氨酸(用作扑热息痛中毒的情况下的抗氧化剂)和氨基酸溶液(用于静脉营养)被共同给予时没有导致万古霉素改变。然而，没有探究或讨论用于万古霉素溶液的长期稳定性所必须的条件和组分。
因此，仍需要万古霉素和有关糖肽的溶液，该溶液在正常使用和存储条件下具有长期的稳定性，且该溶液在其整个稳定周期内保持适用于给予至受试者。
技术实现要素：
本发明涉及包含糖肽抗生素的稳定的药物组合物。在优选的实施方式中，本发明涉及包含万古霉素的稳定的药物组合物。
本发明提供了包含n-乙酰基-d-氨基酸或n-乙酰基-甘氨酸的糖肽抗生素组合物。
本发明提供了包含n-乙酰基-d-氨基酸或n-乙酰基-甘氨酸的用作药物的糖肽抗生素组合物。
本发明提供了包含n-乙酰基-d-氨基酸或n-乙酰基-甘氨酸的用于治疗细菌感染的糖肽抗生素组合物。
本发明提供了包含n-乙酰基-d-丙氨酸或n-乙酰基-甘氨酸的糖肽抗生素组合物。
本发明提供了包含n-乙酰基-d-丙氨酸或n-乙酰基-甘氨酸的用作药物的糖肽抗生素组合物。
本发明提供了包含n-乙酰基-d-丙氨酸或n-乙酰基-甘氨酸的用于治疗细菌感染的糖肽抗生素组合物。
在本发明的一种实施方式中，组合物是含水的。
在本发明的一种实施方式中，组合物是含水的并具有约2-7的ph。
在本发明的一种实施方式中，组合物是含水的并具有约3-6的ph。
在本发明的一种实施方式中，组合物是含水的并具有约4.0-5.5的ph。
在本发明的一种实施方式中，组合物是含水的并具有约4.5-5.5的ph。
在本发明的一种实施方式中，组合物进一步包含氨基酸和/或有机溶剂。
在本发明的一种实施方式中，组合物进一步包含选自甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的氨基酸。
在本发明的一种实施方式中，组合物进一步包含选自d-丙氨酸、d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-鸟氨酸、d-鸟氨酸或l-精氨酸的氨基酸。
在本发明的一种实施方式中，组合物进一步包含选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-鸟氨酸、d-鸟氨酸或l-精氨酸的氨基酸。
根据本发明的组合物适用于以液态存储，因此提供了容纳稳定的万古霉素组合物的本领域已知的小瓶、注射器和“即时可用的”iv容器。当将这些万古霉素组合物给于至患者时，不需要重组冻干的万古霉素粉末的步骤；然而，在给予之前，可以将小瓶和注射器中的内容物进一步稀释至目标浓度。用于本发明的溶液的合适的稀释剂包括适用于药物用途(例如静脉给予)的任何已知的稀释剂；例如水、生理盐水、5％葡萄糖溶液、乳酸林格氏液或它们的组合。
本发明进一步提供了用于稳定糖肽抗生素的方法，其包括将n-乙酰基-d-氨基酸添加至包含糖肽抗生素的溶液中或将糖肽抗生素添加至包含n-乙酰基-d-氨基酸的溶液中。
在一种实施方式中，还添加了至少一种另外的氨基酸和/或添加了至少一种药学上可接受的有机溶剂。
本发明提供了用于稳定糖肽抗生素的方法，其包括将n-乙酰基-d-丙氨酸添加至包含糖肽抗生素的溶液中或将糖肽抗生素添加至包含n-乙酰基-d-丙氨酸的溶液中。
在一种实施方式中，还添加了至少一种另外的氨基酸和/或添加了至少一种药学上可接受的有机溶剂。
本发明提供了包含约0.1-1％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的溶液，其中，溶液具有约4-6的ph。
在一种实施方式中，溶液进一步包含选自d-丙氨酸、d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-鸟氨酸、d-鸟氨酸或l-精氨酸的氨基酸。
在另一种实施方式中，溶液进一步包含l-赖氨酸。
在另一种实施方式中，溶液进一步包含l-赖氨酸并具有约4.5-5.5的ph。
在另一实施方式中，溶液进一步包含l-赖氨酸并具有约4.5-5.5的ph，其中糖肽抗生素与l-赖氨酸的摩尔比是约1:5-1:30。
在另一种实施方式中，溶液进一步包含l-赖氨酸并具有约4.5-5.5的ph，其中糖肽抗生素与n-乙酰基-d-丙氨酸的摩尔比是约1:5-1:40，并且其中，糖肽抗生素与l-赖氨酸的摩尔比是约1:5-1:30。
本发明提供了包含约3-10％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的溶液，其中，溶液具有约4-6的ph。
本发明提供了包含约0.1-1％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的溶液，其中，溶液具有约4-6的ph。
本发明提供了包含约1-10％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的溶液，其中，溶液具有约4-6的ph。
在一种实施方式中，溶液进一步包含选自d-丙氨酸、d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-鸟氨酸、d-鸟氨酸或l-精氨酸的氨基酸。
在另一种实施方式中，溶液进一步包含l-赖氨酸。
在另一种实施方式中，溶液进一步包含l-赖氨酸并具有约4.5-5.5的ph。
在另一种实施方式中，溶液进一步包含l-赖氨酸并具有约4.5-5.5的ph，其中糖肽抗生素与l-赖氨酸的摩尔比是约1:0.5-1:4。
在另一种实施方式中，溶液进一步包含l-赖氨酸并具有约4.5-5.5的ph，其中糖肽抗生素与n-乙酰基-d-丙氨酸的摩尔比是约1:1-1:4，并且其中糖肽抗生素与l-赖氨酸的摩尔比是约1:0.5-1:4。
本发明提供了包含约1:20:30摩尔比的约0.5％w/v的糖肽抗生素和l-赖氨酸和n-乙酰基-d-丙氨酸的水溶液，其中溶液具有约4.5-5.5的ph。
本发明提供了包含约1:2:2摩尔比的约5％w/v的糖肽抗生素和l-赖氨酸和n-乙酰基-d-丙氨酸的水溶液，其中溶液具有约4.5-5.5的ph。
附图说明
图1是kangandpark,journalofbacteriologyandvirology2015第45卷，第2期，第67-78页中公开的万古霉素、替拉考宁、特拉万星、达巴万星和奥利万星的分子结构的表示。
具体实施方式
万古霉素是三环的糖肽抗生素。其结构由式1表示。可以通过万古霉素b的含量评估其在配制品中的纯度。
如在本文中使用的“万古霉素”是指由式1表示的化合物和它们的药学上可接受的盐，例如盐酸万古霉素。
包含“万古霉素hcl”的含水组合物旨在涵盖，但不旨在限于通过溶解万古霉素hcl或通过添加等摩尔量的hcl至基础万古霉素而配制成的溶液。
万古霉素降解为以下主要的降解杂质(degradationimpurity)：dams(des-(酰胺基)-琥珀酰亚胺基-万古霉素b)，其然后转化为des-(酰胺基)-异天冬氨酸-万古霉素b次要/主要(minor/major)(cdp1-m/m)。杂质des-(酰胺基)-异天冬氨酸酯-万古霉素b次要/主要量化为一种名为cdp1的杂质。
以下作为式2、3a和3b示出这两种杂质的结构。
式2.dams(des-(酰胺基)-琥珀酰亚胺基-万古霉素b)
式3a.次要cdp1(cdp1minor)
式3b.主要cdp1(cdp1major)
与万古霉素有关的其他糖肽抗生素也在本发明的范围内。如在本文中使用的，“糖肽抗生素”是指包含七肽结构的分子(该七肽结构提供对肽聚糖五肽的d-丙氨酰基-d-丙氨酸末端的特异性亲和力)，包括例如万古霉素、特拉万星、奥利万星、替拉考宁和达巴万星(参见parenti&cavalleri,journalofantibiotics,1989年12月，第1882页)。这些分子中的一些的结构示于图1中，其改编自kang和park,journalofbacteriologyandvirology,2015，第45卷，第2期，第67-78页。
“组合物”是包含多于一种化合物的任何混合物，例如两种活性成分的混合物或一种活性药物成分和一种或多种药物赋形剂的混合物。根据本发明的“组合物”包括，但不限于本体溶液、通过溶解冻干的粉末制成的溶液和药物溶液。
“药物组合物”是合适的并旨在用于体内用途，例如给予至患者或受试者的任何组合物。如在本文中使用的，术语“患者”和“受试者”是可互换的，并是指接受本发明的组合物的任何人或动物个体。
“含水药物组合物”是合适的且旨在用于体内用途，例如直接给予或在用合适的稀释剂稀释之后给予至患者的溶液。
术语“氨基酸”是指任何氨基酸，包括但不限于以d和l两种形式天然存在于肽中的20种氨基酸，并且还旨在涵盖它们的任何盐、尤其是药学上可接受的盐。例如，术语“氨基酸”包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸和鸟氨酸、和它们的任何构象。
因此，术语“氨基酸”包括l-丙氨酸、l-精氨酸、l-天冬酰胺、l-天冬氨酸、l-半胱氨酸、l-谷氨酸、l-谷氨酰胺、l-组氨酸、l-异亮氨酸、l-亮氨酸、l-赖氨酸、l-甲硫氨酸、l-苯丙氨酸、l-脯氨酸、l-丝氨酸、l-苏氨酸、l-色氨酸、l-酪氨酸、l-缬氨酸和l-鸟氨酸。
因此，包括的是d-丙氨酸、d-精氨酸、d-天冬酰胺、d-天冬氨酸、d-半胱氨酸、d-谷氨酸、d-谷氨酰胺、d-组氨酸、d-异亮氨酸、d-亮氨酸、d-赖氨酸、d-甲硫氨酸、d-苯丙氨酸、d-脯氨酸、d-丝氨酸、d-苏氨酸、d-色氨酸、d-酪氨酸、d-缬氨酸和d-鸟氨酸。
“n-乙酰基-甘氨酸”是由以下结构表示的化合物：
或者由cas注册号543-24-8表示的化合物。
其可以作为酸或去质子化形式存在。术语“n-乙酰基-甘氨酸”还旨在涵盖它们的任何盐、尤其是药学上可接受的盐。
“n-乙酰基-d-丙氨酸”是可以通过以下结构表示的化合物：
或者由cas注册号：19436-52-3表示的化合物。
其可以作为酸或去质子化形式存在。术语“n-乙酰基-丙氨酸”还旨在涵盖它们的任何盐、尤其是药学上可接受的盐。
“n-乙酰基-d-氨基酸”是通过以下结构表示的化合物：
其中r1是α-氨基酸的侧链。这种侧链的实例包括ch3、-ch2oh和-ch(ch3)2，其分别是丙氨酸、丝氨酸和缬氨酸的侧链。术语“n-乙酰基-氨基酸”还旨在涵盖它们的任何盐、尤其是药学上可接受的盐。
“n-改性的-d-氨基酸”是通过以下结构表示的化合物：
其中r1选自-ch3、-ch2oh、-ch(ch3)2，
以及r2选自-h、-ch3、-ch2ch3。
术语“n-改性的-d-氨基酸”还旨在涵盖它们的盐(包括药学上可接受的盐)。
除非指定另一种温度，“ph”是在25℃的溶液中的氢离子活性的常规测量单位。
“ph为3-6”旨在包括从3-6的任何ph值，包括ph3并包括ph6以及3至6之间的任何ph值。
“4-5.5的ph”旨在包括4-5.5的任何ph值，包括ph4，并包括ph5.5以及4至5.5之间的任何ph值。
根据本发明的万古霉素组合物的ph受每一种成分的浓度的影响。可以以任何合适的方式，例如通过添加氢氯酸水溶液或氢氧化钠水溶液来调节根据本发明的万古霉素溶液的ph。可以稀释或浓缩这些溶液。因此，合适的ph调节试剂包括，但不限于0.01mhcl、0.1mhcl、1mhcl、2mhcl、3mhcl、4mhcl、5mhcl、6mhcl、0.01mnaoh、0.1mnaoh、1mnaoh、2mnaoh、3mnaoh、4mnaoh、5mnaoh和6mnaoh。因此，合适的ph调节试剂包括，但不限于0.01-6mhcl和0.01-6mnaoh。
“超纯水”是指基本纯的水，例如通过蒸馏纯化的水，或者通过在化学品的去除的过程中等价或优于蒸馏的纯化过程来纯化的水。
“含水组合物”是指其中水是主要的溶剂(等于或大于50％v/v)的任何溶液。含水溶液包括，但不限于包含约50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、98％或99％v/v水的溶液。含水溶液可以包含药学上可接受的有机溶剂，如乙醇、聚乙二醇(peg200、peg300、peg400、peg600、peg4000等)。水溶液可以包含约50％v/v或更低的药学上可接受的有机溶剂，如乙醇、peg300、peg400等。
“本体溶液”是适用于冻干或填充到小瓶、注射器或输液容器(例如，瓶或iv袋)中的任何溶液。
因此，根据本发明的糖肽抗生素组合物可以是液态；例如水作为唯一溶剂的水溶液或进一步包含有机溶剂的含水溶液(例如，添加约2-50％v/v的有机溶剂、添加约2-40％v/v的有机溶剂、约5-40％v/v的有机溶剂、约10-30％v/v的有机溶剂等)。
用于根据本发明的稳定化的糖肽抗生素组合物的合适的有机溶剂包括能够增加氨基酸在糖肽抗生素溶液中的溶解度的任何药学上可接受的溶剂。它们包括，但不限于乙醇和聚乙二醇(peg200、peg300、peg400、peg600、peg4000等)。
根据本发明的优选的实施方式，糖肽抗生素溶液包含约5-30％v/v的乙醇。根据本发明的另一优选的实施方式，糖肽抗生素溶液包含约10％v/v的乙醇。
根据本发明的另一优选的实施方式，糖肽抗生素溶液包含约50-60％v/v的聚乙二醇。根据本发明的优选的实施方式，糖肽抗生素溶液包含约50-60％v/v的peg400。根据本发明的优选的实施方式，糖肽抗生素溶液包含约50-60％v/v的peg300。根据本发明的优选的实施方式，糖肽抗生素溶液包含约55％v/v的peg400。
在优选的实施方式中，本发明的溶液包含万古霉素。
因此，本发明提供了稳定的或稳定化的糖肽抗生素溶液，例如万古霉素溶液。通过测量，在预定的时间段之后，剩余在本发明的溶液中的糖肽抗生素，例如万古霉素的量可以确定根据本发明的糖肽抗生素溶液的稳定性，优选地将稳定性表达为百分比，例如，如在以下更详细地描述的色谱图的峰面积百分比。例如，根据本发明的稳定的或稳定化的溶液可以是这样的一种，其在预定的时间段之后，具有至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％剩余的糖肽抗生素，例如万古霉素。
例如，预定的时间段可以是从制造日期开始18个月。预定的抗生素量或预定的抗生素纯度可以是根据药物指南或药物管理机构所要求的任何值，如根据欧洲药典或usp测量的活性成分的给定的色谱纯度。
可替换地，可以将在预定的时间段之后，溶液中的糖肽抗生素与糖肽抗生素分解产物(例如万古霉素与万古霉素分解产物)的量彼此联系起来以表达溶液的稳定性，优选地表达为剩余的糖肽抗生素或形成的糖肽抗生素杂质的百分比。例如，根据本发明的稳定的或稳定化的溶液可以是这样一种溶液，其在预定的时间段之后具有至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％剩余的糖肽抗生素，例如万古霉素。
也可以将本溶液的稳定性表达为，在预定的时间段之后存在的糖肽抗生素(例如万古霉素)杂质的量。例如，根据本发明的稳定的或稳定化的溶液可以是这样一种溶液，其在预定的时间段之后，具有不多于约15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％存在的杂质。
不需要测量存在的糖肽抗生素分解产物(例如存在的万古霉素分解产物)的所有类型。因此在示例性的实施方式中，本发明预期的是可以通过测量在预定的时间段之后，样品中的dams(式2)的量确定本溶液的稳定性，并将该稳定性表达为，例如剩余的万古霉素或存在的dams的百分比。同样，本发明预期可以通过测量在预定的时间段之后，样品中的cdp1-m/m(式3a和3b)的量确定本溶液的稳定性，并将该稳定性表达为，例如剩余的万古霉素或存在的dams和/或cdp1-m/m的百分比。可以通过任何合适的方法测量本溶液中的糖肽抗生素或糖肽抗生素杂质(例如，万古霉素或万古霉素杂质)的浓度，并以任何方便的单位(即色谱峰面积百分比、毫摩尔等)表达。本领域技术人员将容易理解存在其他方法来确定在预定的时间段之后，本发明的溶液中的糖肽或糖肽分解产物(例如，万古霉素或万古霉素分解产物)的百分比。
本溶液的稳定性还可以以除了糖肽抗生素或糖肽抗生素分解产物的百分比之外的方式(例如，预定的时间点之后溶液中剩余的万古霉素或万古霉素分解产物)表达。还可以以糖肽抗生素(例如，万古霉素b)或任何糖肽抗生素(例如万古霉素)分解产物或分解产物的组合中的任一种的浓度或绝对量表达稳定性。
还可以将稳定性表示为本发明的溶液中的活性成分的纯度。例如，如果溶液最初包含某个纯度的糖肽抗生素，则将通过糖肽抗生素的色谱纯度随时间的减少反映溶液的稳定性。稳定的溶液包含，在预定的时间段之后的指定色谱纯度的糖肽抗生素。在表1中，万古霉素的初始色谱纯度是约96％，以及在没有稳定化的溶液中，在25℃下存储4周期期间，下降到约87％。
用于测量存在于本溶液中的糖肽抗生素(例如，万古霉素(通常作为万古霉素b测量))的浓度或糖肽抗生素(例如，万古霉素)分解产物的合适的技术是本领域已知的，并包括，如在盐酸万古霉素的美国药典-国家处方集(usp36-nf31)中公开的hplc和其他液体色谱法，通过引证该公开结合于本文中。在以下实施例中示出并在欧洲药典8.0第3525-3527页中公开了用于测量糖肽抗生素和糖肽抗生素分解产物，如万古霉素和/或万古霉素分解产物的优选的方法，通过引证将该公开结合于本文中。
还可以通过测试，在预定的时间段的最后，在溶液中的糖肽抗生素的活性来测量本溶液的稳定性。例如，可以测量溶液抑制细菌生长的能力并将其与，例如在预定的时间段开始时测试的一部分溶液的活性比较。可替换地，可以将在预定的时间段之后，本发明的溶液的糖肽抗生素活性与新鲜制造的糖肽抗生素的相同溶液或糖肽抗生素的对照溶液的那些进行比较。在优选的实施方式中，本溶液包含万古霉素。用于确定本发明的溶液中的万古霉素活性的合适的方法包括这样的测试，该测试用于确定本发明的溶液中的万古霉素针对标准测试生物体，如金黄色葡萄球菌的最低抑制浓度。以下表5中示出了用于确定本溶液中的万古霉素活性的优选的方法。
本发明提供了可以在没有特殊条件(即冷藏)的情况下，运输、存储和使用的稳定的或稳定化的糖肽抗生素溶液(因为配制为从生产开始持续高达两年)。如在本文中使用的，本发明的稳定的或稳定化的溶液可以是液态的、持续约一周至24个月之间的、稳定的或稳定化的(正如以上讨论的)溶液。例如，本发明的稳定的或稳定化的溶液可以是以液态持续至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周的稳定的或稳定化的(如以上所讨论的)溶液。例如，本发明的稳定的或稳定化的溶液可以是在仓储的正常条件，即在约25摄氏度的温度下，以液态持续至少高达约3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、21、22、23或24个月的稳定的或稳定化的(如以上所讨论的)溶液。在一种实施方式中，本发明的溶液在约25摄氏度下稳定或稳定化约17、18、21或24个月。
本发明的稳定的或稳定化的溶液适用于在它们的稳定期间(例如，约1周至24个月之间)的任何时间给予至受试者。适用于给予至受试者是指本发明的稳定的或稳定化的溶液包含足够的糖肽抗生素，例如万古霉素，且几乎不含杂质(包括糖肽抗生素分解产物)使得溶液将对受试者产生期望的治疗效果。因此，本发明提供了治疗受试者中的细菌感染的方法，包括将本发明的溶液给予至受试者，使得递送治疗有效量的糖肽抗生素。在优选的实施方式中，递送治疗有效量的万古霉素。
如本文中所使用的，“治疗有效量的糖肽抗生素”是足以治疗受试者的细菌感染的量。当该感染的一种或多种症状保持基本相同、改善至任何程度或防止发生时，治疗细菌感染。细菌感染的治疗还包括表现出细菌或抑菌效果。熟练的医疗从业人员能够评估在给予本发明的溶液时，细菌感染是否得到治疗。
根据本发明的治疗方法还包括将糖肽抗生素递送至受试者，使得满足某些药物代谢动力学参数。例如，如果通过静脉内输液递送本发明的溶液，则可以产生，如vanbambeke,f(2006),curr.opin.invest.drugs7(8):740-749的表2中所描述的药物代谢动力学参数，通过引证将该公开结合于本文中。在优选的实施方式中，如果通过静脉内输液递送，则包含万古霉素的本发明的溶液可以产生vancomycinhclforinjectionpackageinsertfromhospira中所描述的药物代谢动力学参数，通过引证将其合并于本文中。因此，将本发明的溶液静脉内递送至受试者可以立即产生，在输液1克万古霉素(15mg/kg)之后，在60分钟之内的63微克/毫升的平均血浆浓度。在30分钟内多次给药500mg万古霉素可以产生在输液完成时约49微克/毫升的平均血浆浓度、输液两小时之后约19微克/毫升的浓度和输液六小时之后约10微克/毫升的平均血浆浓度。
应理解可以以本领域熟知的任何合适的方式配制和递送本发明的溶液。例如，可以肠胃外；例如通过静脉内输液给予本溶液。还可以肠内，例如口腔给予本溶液。
根据本发明的液态的糖肽抗生素组合物包含任何药学上可接受的浓度的糖肽抗生素，例如万古霉素。进一步包含任何浓度的糖肽抗生素，其在被合适的稀释剂稀释时，将提供药学上可接受的浓度。例如，根据本发明的溶液中的糖肽抗生素，例如万古霉素的浓度包括约0.1-20％w/v、0.5-20％w/v、3-15％w/v、5-15％w/v或3-10％w/v。根据本发明的溶液中的糖肽抗生素，例如万古霉素的优选的浓度包括约0.5-15％w/v。根据本发明的，例如溶液中的糖肽抗生素的更加优选的浓度包括约0.5-10％w/v。还优选的是包含约0.5％w/v、约5％w/v或约10％w/v糖肽抗生素，例如万古霉素的溶液。
根据本发明，n-乙酰化-d-氨基酸与糖肽抗生素，例如万古霉素的合适的摩尔比是约0.5:1至40:1。根据本发明，n-乙酰化-d-氨基酸与糖肽抗生素，例如万古霉素的优选的摩尔比是约1:1至20:1。根据本发明，n-乙酰化-d-氨基酸与糖肽抗生素，例如万古霉素的优选的摩尔比是约1:1至30:1。
根据本发明，n-乙酰基-d-丙氨酸与糖肽抗生素，例如万古霉素的合适的摩尔比是约0.5:1至40:1。根据本发明，n-乙酰化-d-丙氨酸与糖肽抗生素，例如万古霉素的优选的摩尔比是约1:1至20:1。根据本发明，n-乙酰基-d-丙氨酸与糖肽抗生素，例如万古霉素的优选的摩尔比是约1:1至30:1。
根据本发明，对于包含约0.5％w/v的糖肽抗生素的溶液，n-乙酰基-d-丙氨酸与糖肽抗生素，例如万古霉素的合适的摩尔比是约5:1至40:1。根据本发明，对于包含约0.5％w/v的糖肽抗生素的溶液，n-乙酰基-d-丙氨酸与糖肽抗生素，例如万古霉素的优选的摩尔比是约30:1。
根据本发明，对于包含约5％w/v的糖肽抗生素的溶液，n-乙酰基-d-丙氨酸与糖肽抗生素，例如万古霉素的合适的摩尔比是约0.1:1至10:1。根据本发明，对于包含约5％w/v的糖肽抗生素的溶液，n-乙酰基-d-丙氨酸与糖肽抗生素，例如万古霉素的优选的摩尔比是约2:1。
根据本发明，n-乙酰基-甘氨酸与糖肽抗生素，例如万古霉素的合适的摩尔比是约0.5:1至40:1。根据本发明，n-乙酰基-甘氨酸与糖肽抗生素，例如万古霉素的优选的摩尔比是约1:1至30:1。根据本发明，n-乙酰基-甘氨酸与糖肽抗生素，例如万古霉素的优选的摩尔比是约1:1至20:1。
根据本发明，氨基酸与糖肽抗生素，例如万古霉素的合适的摩尔比是约0.5:1至40:1。根据本发明，氨基酸与糖肽抗生素，例如万古霉素的优选的摩尔比是约1:1至30:1。根据本发明，氨基酸与糖肽抗生素，例如万古霉素的优选的摩尔比是约1:1至20:1。
如在本文中使用的，“合适的摩尔比”是本发明的溶液中的赋形剂与糖肽抗生素，例如万古霉素的摩尔比，其允许形成，如本文所定义的本发明的稳定的或稳定化的溶液，并包括以上段落中所描述的摩尔比。
根据本发明的稳定的或稳定化的糖肽抗生素组合物可选地包含氨基酸。在优选的实施方式中，根据本发明的稳定的或稳定化的糖肽抗生素包含万古霉素，并可选地包含氨基酸。
优选的氨基酸包括丙氨酸、丝氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。最优选的氨基酸包括d-丙氨酸、d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-鸟氨酸、d-鸟氨酸或l-精氨酸。
可以以药学上可接受的盐的形式将氨基酸添加至组合物中。例如，可以以氯化物盐；l-赖氨酸盐酸盐的形式将l-赖氨酸添加至组合物中。还可以以乙酸盐；l-赖氨酸乙酸盐的形式将l-赖氨酸添加至组合物中。
最优选的n-乙酰化氨基酸衍生物包括n-乙酰基-甘氨酸和n-乙酰基-d-丙氨酸。
在根据本发明所提供的多种配制品中，还包括以下各项：
●包含约1:0.5-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:20摩尔比的0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含选自丝氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含选自丝氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的氨基酸。
℃包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含选自丝氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的氨基酸。
℃包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-20:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-30:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-20:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-30:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-20:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-30:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-30:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸；进一步包含约5-30％v/v的药学上可接受的有机溶剂。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-30:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸；进一步包含约5-50％v/v的药学上可接受的有机溶剂。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为1:1-30:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸；进一步包含约10％v/v的乙醇。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-30:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸；进一步包含约5-50％v/v的聚乙二醇。
●包含1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和约n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-20:1摩尔比的选自l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、l-鸟氨酸或d-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-30:1摩尔比的选自l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、l-鸟氨酸或d-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-30:1摩尔比的选自l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、l-鸟氨酸或d-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-30:1摩尔比的l-赖氨酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-30:1摩尔比的l-赖氨酸。
●包含约1:5-1:40摩尔比的约0.1-1％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-30:1摩尔比的l-赖氨酸。
●包含约1:30摩尔比的约0.5％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约4.5-6.5的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:20摩尔比的l-赖氨酸。
●包含约1:30摩尔比的约0.5％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约4-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:20摩尔比的l-赖氨酸。
●包含约1:30摩尔比的约0.5％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约4.5-5.5的ph，进一步包含与糖肽抗生素的约1:20摩尔比的l-赖氨酸。
●包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-改性的-d-氨基酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，可选地进一步包含氨基酸。
●约1:1-1:30摩尔比的包含约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-改性的-d-氨基酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，可选地进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-改性的-d-氨基酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，可选地进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-改性的-d-氨基酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-20:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸；进一步包含约10％v/v的乙醇。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-20:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸；进一步包含约10％v/v的乙醇。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与糖肽抗生素为约1:1-30:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸；进一步包含约10％v/v的乙醇。
●包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约3-6的ph，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约3-6的ph，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约3-6的ph，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约4-6的ph，进一步包含约1:1-1:30摩尔比的l-赖氨酸并进一步包含约50-60％v/v的聚乙二醇和适量水。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约5-6的ph，进一步包含约1:1-1:30摩尔比的l-赖氨酸，并进一步包含约50-60％v/v的peg400或peg300和适量水。
●包含约1:2摩尔比的约5％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约4-6的ph，进一步包含约1:2摩尔比的l-赖氨酸并进一步包含约55％v/v的peg400和适量水。
●包含约5％w/v的糖肽抗生素和约1:2摩尔比的n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约4.5-5.5的ph，进一步包含约1:2摩尔比的l-赖氨酸并进一步包含约55％v/v的peg400和适量水。
●包含约1:0.5-1:20摩尔比的约0.5-15％％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:20摩尔比的0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含选自丝氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含选自丝氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的氨基酸。
●包含约0.5-15％w/v的万古霉素和约1:1-1:40摩尔比的n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含选自丝氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为1:1-20:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:1-30:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约0.5-15％w/v的万古霉素和约1:1-1:30摩尔比的n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:1-20:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约0.5-15％w/v的万古霉素和约1:1-1:30摩尔比的n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:1-30:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:1-20:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:1-30:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:1-30:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸；进一步包含约5-30％v/v的药学上可接受的有机溶剂。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:1-30:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸；进一步包含约5-50％v/v的药学上可接受的有机溶剂。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为1:1-30:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸；进一步包含约10％v/v的乙醇。
●包含1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:1-30:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸；进一步包含约5-50％v/v的聚乙二醇。
●包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:1-20:1摩尔比的选自l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、l-鸟氨酸或d-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:1-30:1摩尔比的选自l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、l-鸟氨酸或d-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:1-30:1摩尔比的选自l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、l-鸟氨酸或d-鸟氨酸的氨基酸。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:1-30:1摩尔比的l-赖氨酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:1-30:1摩尔比的l-赖氨酸。
●包含约1:5-1:40摩尔比的约0.1-1％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素的约1:1-30:1摩尔比的l-赖氨酸。
●包含约1:30摩尔比的约0.5％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约4.5-6.5的ph，进一步包含与万古霉素为约1:20摩尔比的l-赖氨酸。
●包含约1:30摩尔比的约0.5％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约4-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:20摩尔比的l-赖氨酸。
●包含约1:30摩尔比的约0.5％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水药物组合物，具有约4.5-5.5的ph，进一步包含与万古霉素为约1:20摩尔比的l-赖氨酸。
℃包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-改性的-d-氨基酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，可选地进一步包含氨基酸。
℃包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-改性的-d-氨基酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，可选地进一步包含氨基酸。
℃包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-改性的-d-氨基酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，可选地进一步包含氨基酸。
℃包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-改性的-d-氨基酸的含水药物组合物，具有约3-6的ph，进一步包含氨基酸。
℃包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:1-20:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸；进一步包含约10％v/v的乙醇。
℃包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:1-20:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸；进一步包含约10％v/v的乙醇。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约3-6的ph，进一步包含与万古霉素为约1:1-30:1摩尔比的选自d-丝氨酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-精氨酸、d-鸟氨酸或l-鸟氨酸的氨基酸；进一步包含约10％v/v的乙醇。
●包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:20摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约3-6的ph，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:30摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约3-6的ph，进一步包含氨基酸。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约3-6的ph，进一步包含氨基酸。
℃包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约4-6的ph，进一步包含约1:1-1:30摩尔比的l-赖氨酸，并进一步包含约50-60％v/v的聚乙二醇和适量水。
●包含约1:1-1:40摩尔比的约0.5-15％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约5-6的ph，进一步包含约1:1-1:30摩尔比的l-赖氨酸，并进一步包含约50-60％v/v的peg400或peg300和适量的水。
●包含约1:2摩尔比的约5％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约4-6的ph，进一步包含约1:2摩尔比的l-赖氨酸，并进一步包含约55％v/v的peg400和适量的水。
●包含约1:2摩尔比的约5％w/v的万古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的组合物，具有约4.5-5.5的ph，进一步包含约1:2摩尔比的l-赖氨酸，并进一步包含约55％v/v的peg400和适量的水。
本发明还提供了稳定本发明的药物溶液中的糖肽抗生素，例如万古霉素的方法，包括混合n-乙酰基-d-丙氨酸或n-乙酰基甘氨酸和万古霉素。混合这些组分的顺序不是关键性的。因此，可以将n-乙酰基-d-丙氨酸或n-乙酰基甘氨酸添加至到包含糖肽抗生素的溶液中，或者可以将糖肽抗生素添加至包含n-乙酰基-d-丙氨酸或n-乙酰基-甘氨酸的溶液中。在优选的实施方式中，将n-乙酰基-d-丙氨酸添加至包含糖肽抗生素的溶液中或者将糖肽抗生素添加至包含n-乙酰基-d-丙氨酸的溶液中。本发明还提供了制造稳定的含水糖肽抗生素，例如万古霉素药物溶液的方法，包括混合糖肽抗生素和选自n-乙酰基-d-丙氨酸或n-乙酰基-甘氨酸的赋形剂的步骤。再次，混合这些组分的顺序不是关键性的。在优选的实施方式中，以基础万古霉素+化学计量的稀释hcl+n-乙酰基-d-丙氨酸的顺序混合组分，因为这导致基础万古霉素完全转化为盐酸万古霉素。以下实施例中示出了根据本发明稳定万古霉素或制造溶液的非限制性的示例性方法。
可以通过本领域已知的技术，例如通过用任何合适的方式对溶液灭菌并将溶液包装密封容器，溶液随后从该容器分配给受试者，使根据本发明的方法稳定或制造的溶液适用于人或动物受试者使用。
本发明进一步提供了包含本发明的溶液的试剂盒。试剂盒可以包含容纳本发明的溶液的一个或多个容器，优选地该一个或多个容器即可用于治疗受试者中的细菌感染。然而，还预期在给予至受试者之前可以用药学上可接受的稀释剂稀释一个或多个容器中的溶液。试剂盒可以进一步包含材料、用于将本发明的溶液分配或递送至受试者或用于稀释本溶液的一个或多个设备或一个或多个装置。试剂盒可以进一步包含用于本发明的溶液的存储和/或用途的说明书。
通过以下非限制性实施例举例说明本发明：
具体实施方式
实施例
评估在标准稳定性测试条件下的不同因素，(如在含水万古霉素组合物中使用氨基酸、万古霉素浓度和含水药物组合物的ph、万古霉素与氨基酸的摩尔比以及使用有机溶剂(如乙醇、peg300和peg400))的稳定效果。
通用技术
用等于最终的批体积的约50％-80％的起始体积超纯水制备以下实施例中呈现的所有配制品。呈现的含水万古霉素组合物包含0.5％-10％(w/v)之间的万古霉素。
某些含水药物组合物包含ph调节试剂。当需要时，使用稀释的hcl和/或naoh溶液调节ph。
出于比较的目的，示出了“基础(基本，base)万古霉素”配制品(5％和10％万古霉素，w/v)和没有n-乙酰基-d-丙氨酸或n-乙酰基-甘氨酸的配制品。使用能够量化万古霉素纯度(万古霉素b含量)和两种主要的降解杂质dams和cdp1的有效的hplc方法测试所有溶液。在制备后立即分析溶液(开始分析)，将其填充到小瓶中，塞住并存储在25±2℃/60±5％rh或30±2℃下4周，以及在预定的时间段之后重新测试。
使用的hplc条件是在欧洲药典8.0第3525-3527页中公开的那些，对于某些样品采用本领域技术人员了解的条件的允许误差，使用以下条件：
万古霉素b液相色谱法(2.2.29)。在制备4小时内使用溶液。
测试溶液(a)，将10.0mg待检查的物质溶解在流动相a中并用流动相a稀释到5.0ml。
测试溶液(b)，用流动相a将2.0ml测试溶液(a)稀释到50.0ml。
测试溶液(c)，用流动相a将0.5ml测试溶液(b)稀释到20.0ml。
参考溶液，将盐酸万古霉素crs的小瓶中的内容物溶解在水r中，并用相同的溶剂稀释以获得包含0.5mg/ml的溶液。在65℃下加热24h。允许冷却。
柱：
尺寸：l＝0.25m，
固定相：用于色谱法r的十八烷基甲硅烷基硅胶(5pm)。
流动相：
流动相a：向4ml三乙胺r中添加1996ml水r并用磷酸r调节至ph3.2；向920ml该溶液中添加10ml四氢呋喃r和70ml乙腈r；
流动相b：向4ml三乙胺r中添加1996ml水r并用磷酸r调节至ph3.2；向700ml该溶液中添加10ml四氢呋喃r和290ml乙腈r；
系统适用性：
分辩率：在用参考溶液获得的色谱图的2个主要峰之间最小5.0；
信噪比：对于用测试溶液(c)获得的色谱图的主要峰最小5；
对称因子：对于用测试溶液(b)获得的色谱图中由于万古霉素导致的峰最小值1.6。
使用以下表达式计算盐酸万古霉素b的百分比含量：
(ab×100)/(ab+(at/25))
ab＝用测试溶液(b)获得的色谱图中由于万古霉素b导致的峰的面积；
at＝用测试溶液(a)获得的色谱图中由于杂质导致的峰的总面积。
有关物质，在以下修改的情况下，如对于万古霉素b的测试中所描述的进行液相色谱法(2.2.29)：
注射：测试溶液(a)、(b)和(c)。
使用以下表达式计算每种杂质的百分比含量：
((ai/25)×100)/(ab+(at/25))
ai＝用测试溶液(a)获得的色谱图中由于杂质导致的峰的面积；
ab＝用测试溶液(b)获得的色谱图中由于万古霉素b导致的峰的面积；
at＝用测试溶液(a)获得的色谱图中由于杂质导致的峰的总面积。
实施例1-氨基酸的稳定作用：
以预定的浓度和某种组成(如以下所示)制备基础万古霉素和盐酸万古霉素的含水药物组合物。使用稀释的hcl溶液或稀释的naoh溶液进一步调节溶液ph。将万古霉素和氨基酸以以下表1指定的摩尔比添加至溶液中之后，混合溶液直到物质溶解。
#用作ph调节试剂
(*)2周数据(在25±2℃/60±5％rh下)
实施例2-制剂的万古霉素浓度和ph的稳定作用：
制备多种浓度的万古霉素的含水药物组合物，以及在某些配制品中，使用稀释的hcl溶液和/或稀释的naoh溶液进一步调节ph。将万古霉素和氨基酸以以下表2指定的摩尔比添加至溶液中之后，混合溶液直到物质溶解。
表2
#用作ph调节试剂
实施例3-存在于含水药物组合物中的万古霉素和氨基酸的摩尔比的稳定作用
制备多种浓度的盐酸万古霉素的含水药物组合物，以及在某些配制品中，使用稀释的hcl溶液和/或稀释的naoh溶液进一步调节ph。将万古霉素和氨基酸以以下表3指定的摩尔比添加至溶液中之后，混合溶液直到物质溶解。
表3
na–未分析
#用作ph调节试剂
(*)仅可获得2周数据(在30±2℃/75±5％rh下)
实施例4-有机溶剂的稳定作用
制备多种浓度的包含有机溶剂(乙醇、peg300或peg400)的盐酸万古霉素的药物组合物，并在某些配制品中，使用稀释的hcl溶液和/或稀释的naoh溶液进一步调节ph。将万古霉素和氨基酸以以下表4指定的摩尔比添加至溶液中之后，混合溶液直到物质溶解。
表4
#用件ph调节试剂
实施例5
抗菌敏感性测试
使用根据临床和实验室标准协会(clsi)指南m100-s23/s24的肉汤稀释法进行测试，通过引证将该公开结合于本文中。
确定八种含水药物组合物的抗生素活性并将其与由flynnpharmaltd制造的可注射的参考成品vancocin的活性比较。针对质量控制菌株：金黄色葡萄球菌atcc29213、粪肠球菌atcc29212和肺炎链球菌atcc49619确定抗生素活性。将这些溶液存储在25摄氏度下持续指出的时间段，以及结果示于表5中。
将进一步的13种溶液存储在与表5所示的那些相同的条件下持续所指出的时间段，并使用相同的clsi流程针对两种不同的万古霉素溶液标准和阿莫西林标准进行测试。结果示于以下表6中。表7示出了用于根据clsi流程评估针对测试的质量控制菌株的万古霉素溶液活性的参考最低抑制浓度(mic)范围。如表5和6所示，本发明的所有测试的溶液表现出与对照参考溶液可比较的抗生素活性，且测量的mic都在clsi参考mic范围内，表明测试的溶液是稳定的。
表5
#用作ph调节试剂
表6
#用作ph调节试剂
表7
实施例6-包含万古霉素和肽的溶液缺乏稳定性。
制备包含n-乙酰化二肽和三肽代替n-乙酰基-氨基酸的溶液。发现用n-乙酰化二肽和三肽制造的配制品的ph不能在约ph3以上升高很多，因为溶液在该ph值下已经开始表现出浑浊。另外，用约0.2％以上的万古霉素浓度不能制备包含n-乙酰基-d-丙氨酸-d丙氨酸和l-赖氨酸的溶液，因为观察到随着万古霉素浓度接近约0.5％，溶液变得浑浊。此外，保持万古霉素在溶液(包含n-乙酰化二肽和三肽代替n-乙酰基-氨基酸)中的溶解度所需的低ph值将导致万古霉素快速降解。因此，认为这些溶液是不稳定的，或者不适用于用作临床环境中的药物溶液。该实验的结果呈现在下表8中。
通过将n-乙酰基-d-丙氨酸-d-丙氨酸或二-乙酰基-l-赖氨酸-d-丙氨酸-d-丙氨酸溶解在水中或溶解在0.9％氯化钠中制备溶液。在一种配制品中，然后添加l-赖氨酸。然后添加万古霉素，以及在一些配制品中，使用稀释的氢氯酸将ph调节到约ph3。在使用万古霉素hcl盐的情况下，没有进行ph调节。对于包含l-赖氨酸的配制品，预期配制品具有0.5％w/v的万古霉素浓度，但是在将ph调节到约2.5之后，溶液仍混浊。然后进一步稀释该溶液以使其混浊减轻，并获得0.2％w/v的万古霉素浓度。通过如以上实施例中描述的hplc通用技术测量万古霉素b、dams和cdp1的浓度。溶液存储在玻璃小瓶中并保持在25摄氏度持续4周，除了包含二-乙酰基-l-赖氨酸-d-丙氨酸-d-丙氨酸+万古霉素hcl+4mhcl的溶液，对其仅可获得两周的稳定性数据。
表8
#用作ph调节试剂
实施例7-稳定的万古霉素溶液。
如以上实施例1-3中所描述的制备和测试万古霉素的含水药物组合物，且在表9中给出了结果。如表9所示，本发明的溶液在测试的条件下稳定3和6个月。可以推测这些结果(具体是在25摄氏度下3和6个月之后的万古霉素纯度、dams和cdp1的数据)以表明溶液稳定或稳定化高达约21个月至>24个月。
表9
#用作ph调节试剂
实施例8-稳定的糖肽抗生素溶液。
如以上实施例1-3和7所描述的制备和测试替拉考宁、特拉万星、达巴万星和奥利万星的含水药物组合物。预期溶液在25摄氏度下稳定3和6个月，并可以推测该结果以指出该溶液稳定或稳定化高达约24个月。