本发明涉及一种复方阿莫西林干混悬剂，具体地说涉及一种阿莫西林和盐酸氨溴索的干混悬剂。属于药物制剂领域。
背景技术：
：近年来，日益严重的大气污染、吸烟人群的增加、人口老龄化等因素，使各种呼吸系统疾病的发病率、死亡率有增无减。此外，手术病人常常会有呼吸系统并发症。手术病人由于使用麻醉药，使部分正常的反射功能丧失，呼吸频率及浓度均降低，呼吸道纤毛运动功能降低，这些因素都使呼吸道防御功能降低。阿托品等药物的应用，使痰液的粘稠度增加，不易咳出。中国药学会全国医药经济信息网对2000年到2003年1季度入网医院呼吸系统用药的调查显示，呼吸系统用药购药金额保持着持续的增长势头，2002年比2000年增长25％；而2003年1季度比上1季度(2002年四季度)增长3.3％，而比2000年1季度则增长30.7％。销售金额进入前20位的药品中，祛痰药占据了很大的市场份额。而在抗感染类药物中，阿莫西林占据主导地位。根据ims数据预测，阿莫西林原料药从1994年到2006年内将以平均6％的速度增长。2007年，世界范围内产量将达到11000吨。在抗生素类药中，阿莫西林制剂销售额一直独占鳌头，制剂市场份额最高曾达22.5亿美元，仅此一个品种就曾占世界青霉素类抗生素总销售额的50％。阿莫西林为临床应用最广的抗生素之一，具有广谱抗菌活性，对链球菌类、肺炎球菌、青霉素g敏感金葡菌、淋病双球菌、脑膜炎双球菌、流感杆菌及沙门氏菌均有明显的抑制作用，适用于敏感菌所致呼吸道感染、尿路感染、软组织及皮肤感染等症状；而盐酸氨溴索为盐酸溴已新的一个活性代谢产物，也是临床应用最为广泛的祛痰药，可增加呼吸道液量，减少粘液分泌，可促进肺表面活性物质的分泌及支气管纤毛运动，使痰易于咳出。两药常常合用，以预防和治疗各种急、慢性呼吸道感染，疗效确切，其复方制剂的开发使将使临床应用更为方便。阿莫西林和盐酸氨溴索均为临床应用多年的药物，其疗效确切，不良反应发生率低。两药合用不仅提高了疗效，而且病人耐受性好，不良反应少。极少病人出现恶心、胃部不适等胃肠道不良反应，一般不影响治疗。技术实现要素：为满足临床用药需求，方便患者，特别是儿童患者，本发明提供了复方阿莫西林干混悬剂。本发明技术方案如下：本发明提供一种复方阿莫西林干混悬剂，由主药和辅料制成，其中所述的主药为阿莫西林和盐酸氨溴索，辅料为稀释剂、助悬剂、矫味剂和甜味剂，其特征在于所述的主药和辅料通过包括主药和辅料混匀步骤而制成所述的干混悬剂，其中所述的混匀步骤是：盐酸氨溴索、助悬剂和甜味剂混匀得混料i，阿莫西林和稀释剂混匀后按等量递加法再与混料i混匀。上述所述的复方阿莫西林干混悬剂，其中阿莫西林和盐酸氨溴索按重量比为5∶1-10∶1，优选为25∶3；其中，上述所述的复方阿莫西林干混悬剂，其中所述的辅料，例如稀释剂、助悬剂、矫味剂、甜味剂，分别可以是药剂学上常用的辅料。其中所述的稀释剂可以为蔗糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、淀粉、麦芽糖醇、淀粉乳糖复合物、无水葡萄糖、预胶化淀粉、环糊精中一种或两种以上；优选蔗糖，其用量每1000袋可以为100-500g，优选338g；其中所述的助悬剂可以为黄原胶、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶、卡波姆、海藻酸钠中一种或两种以上，优选黄原胶；其用量每1000袋可以为1-5g，优选2.5g；其中所述的矫味剂可以为菠萝香精、苹果香精、桔子香精、奶油香精、草莓香精，优选菠萝香精；其用量可以为本发明成品重量的0.1-0.5％，优选0.2％；其中所述的甜味剂可以为阿司帕坦、麦芽糖醇、甜菊糖、葡萄糖、山梨醇、高果糖、纽甜中一种或两种以上，优选阿司帕坦；其用量每1000袋可以为0.5-2g，优选1g；优选地，上述所述的复方阿莫西林干混悬剂，其特征在于是通过包括如下步骤方法制成所述的干混悬剂：(1)主药、辅料分别粉碎过筛；(2)盐酸氨溴索、助悬剂和甜味剂混匀得混料i；(3)阿莫西林和稀释剂混匀后再按等量递加法与混料i混匀；(4)步骤(3)所得混料加入适量粘合剂制粒，与矫味剂混合即得。更优选地，本发明所述的复方阿莫西林干混悬剂，其中每1000袋中：并且通过如下步骤的方法制得：1)将阿莫西林和盐酸氨溴索原料药分别粉碎，过100目筛，备用；2)蔗糖粉碎过100目筛、阿司帕坦选用200目的粉末，黄原胶选用约80目的粉末，菠萝香精为液态香精；3)称取处方量的盐酸氨溴索、阿司帕坦和黄原胶，混合均匀，得混料i，备用；4)称取处方量的阿莫西林和蔗糖混合均匀后，按等量递加法，与混料i混合均匀；5)加入适量的70％乙醇制得适宜的软材，过16目筛制粒，55℃烘干至干燥失重小于1％；6)干颗粒用16目筛整粒，称重，喷入香精，混合均匀，密闭放置12小时以上，测定含量，计算装量，再进行分装。本发明的复方阿莫西林干混悬剂，为β-内酰胺酶类抗生素阿莫西林与粘液溶液剂盐酸氨溴索组成的复方制剂。阿莫西林能抑制细菌细胞壁的合成，使之迅速成为球形体而破裂溶解，从而起杀菌作用，阿莫西林对大多数致病的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、个别革兰氏阴性杆菌(如嗜血杆菌属)、螺旋体和放线菌均有抗菌活性，但志贺菌属对阿莫西林多数耐药。盐酸氨溴索为稀化粘痰祛痰药，可增加呼吸道液量，减少粘液分泌，可促进肺表面活性物质的分泌及支气管纤毛运动，使痰易于咳出。实验证明，两药合用可减慢唾液粘蛋白的分解代谢，唾液粘蛋白可抑制缓激肽的降解。而且，由于痰液中白细胞的数量减少，酶活性降低，应用抗生素治疗实际增加了痰液的粘度。因此，应用抗生素治疗时必须同时使用粘液调节剂，以增强抗菌效果。临床上常常同时使用抗生素和粘液调节剂，用于急慢性呼吸道疾病合并痰液分泌异常者，如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张、支气管哮喘，也可用于咽炎、中耳炎等。本品口服吸收良好，毒性甚低。每袋含阿莫西林125mg：盐酸氨溴索15mg的干混悬剂可以更方便患者服用，成人和12岁以上儿童常用量，每次1-2袋，每8小时一次；6-12岁儿童每次1袋，每8小时一次；2-6岁儿童，每次半袋，每8小时一次；9个月-2岁儿童，每次1/4袋，每8小时一次。本发明的复方阿莫西林干混悬剂还具有如下的效果：本发明通过采用特定的辅料和辅料配比制得的阿莫西林氨溴索干混悬剂，生产工艺简单。尤其是选用蔗糖作为填充剂、选用菠萝香精作为矫味剂，不仅大大减少辅料用量，成本大为降低，而且本发明采用新颖的掩味技术，更是将阿莫西林和盐酸氨溴索的特殊气味和口感有效掩盖，具有令人愉快的芳香味和水果味，更适宜儿童服用，同时保证了有效成分的溶出，提高了生物利用度，本发明优点明显。具体实施方式以下通过实施例进一步说明本发明主旨，但其不应构成本发明权利要求保护范围的限制。实施例1：处方组成：原辅料作用每千袋量(g)阿莫西林主药125(按c16h19n3o5s计)盐酸氨溴索主药15蔗糖稀释剂338阿司帕坦甜味剂1黄原胶助悬剂2.5菠萝香精矫味剂占干颗粒重0.2％70％乙醇适量制备工艺：1)将阿莫西林和盐酸氨溴索原料药分别粉碎，过100目筛，备用；2)蔗糖粉碎过100目筛、阿司帕坦选用200目的粉末，黄原胶选用约80目的粉末，菠萝香精为液态香精。3)称取处方量的盐酸氨溴索、阿司帕坦和黄原胶，混合均匀，得混料i，备用；4)称取处方量的阿莫西林和蔗糖混合均匀后，按等量递加法，与混料i混合均匀。5)加入适量的70％乙醇制得适宜的软材，过16目筛制粒，55℃烘干至干燥失重小于1％。6)干颗粒用16目筛整粒，称重，喷入菠萝香精，混合均匀，密闭放置12小时以上，测定含量，计算装量，再进行分装。实施例2：处方组成：原辅料作用每千袋量(g)阿莫西林主药125(按c16h19n3o5s计)盐酸氨溴索主药15乳糖稀释剂338山梨醇甜味剂1卡波姆助悬剂2.5草莓香精矫味剂占干颗粒重0.2％70％乙醇适量制备工艺：1)将阿莫西林和盐酸氨溴索原料药分别粉碎，过100目筛，备用；2)乳糖粉碎过100目筛、山梨醇选用200目的粉末，卡波姆选用约80目的粉末，草莓香精为液态香精；3)称取处方量的盐酸氨溴索、山梨醇和卡波姆，混合均匀，得混料i，备用；4)称取处方量的阿莫西林和乳糖混合均匀后，按等量递加法，与混料i混合均匀；5)加入适量的70％乙醇制得适宜的软材，过16目筛制粒，55℃烘干至干燥失重小于1％；6)干颗粒用16目筛整粒，称重，喷入草莓香精，混合均匀，密闭放置12小时以上，测定含量，计算装量，再进行分装。实施例3：处方组成：原辅料作用每千袋量(g)阿莫西林主药125(按c16h19n3o5s计)盐酸氨溴索主药15蔗糖稀释剂338预胶化淀粉稀释剂162阿司帕坦甜味剂1黄原胶助悬剂2.5海藻酸钠助悬剂2.5桔子香精矫味剂占干颗粒重0.2％70％乙醇适量制备工艺：1)将阿莫西林和盐酸氨溴索原料药分别粉碎，过100目筛，备用；2)蔗糖和预胶化淀粉粉碎过100目筛、阿司帕坦选用200目的粉末，黄原胶和海藻酸钠选用约80目的粉末，桔子香精为液态香精；3)称取处方量的盐酸氨溴索、阿司帕坦、黄原胶和海藻酸钠，混合均匀，得混料i，备用；4)称取处方量的阿莫西林、蔗糖和预胶化淀粉混合均匀后，按等量递加法，与混料i混合均匀；5)加入适量的70％乙醇制得适宜的软材，过16目筛制粒，55℃烘干至干燥失重小于1％；6)干颗粒用16目筛整粒，称重，喷入桔子香精，混合均匀，密闭放置12小时以上，测定含量，计算装量，再进行分装。对比例1：(1)按照实施例1处方组成和工艺，投料量为100袋，其中不含菠萝香精(对比例1a)，处方中其余组分和用量相同；(2)按照实施例1处方组成和工艺，投料量为100袋，其中不含阿司帕坦(对比例1b)，处方中其余组分和用量相同；(3)按照实施例1处方组成和工艺，投料量为100袋，其中黄原胶的量为0.9g(对比例1c)，处方中其余组分和用量相同；(4)按照实施例1处方组成和工艺，投料量为100袋，其中阿司帕坦的量为0.5g(对比例1d)，处方中其余组分和用量相同；(5)按照实施例1处方组成和工艺，投料量为100袋，其中，处方中组分和用量相同。制备工艺为：1)将阿莫西林和盐酸氨溴索原料药分别粉碎，过100目筛，备用；2)蔗糖粉碎过100目筛、阿司帕坦选用200目的粉末，黄原胶选用约80目的粉末，菠萝香精为液态香精；3)称取处方量的盐酸氨溴索、阿莫西林、阿司帕坦、蔗糖和黄原胶，混合均匀，备用；4)加入适量的70％乙醇制得适宜的软材，过16目筛制粒，55℃烘干至干燥失重小于1％；5)干颗粒用16目筛整粒，称重，喷入菠萝香精，混合均匀，密闭放置12小时以上，测定含量，计算装量，再进行分装。以上对比试验结果如下表1。表1对比试验结果对比试验结果本发明的复方阿莫西林干混悬剂干混悬剂，通过选用特定的辅料和配比，所制得的复方阿莫西林干混悬剂不仅具有良好的沉降体积比、流动性、分散性、及口感和溶出度，而且所制得的复方阿莫西林干混悬剂干混悬剂还具有良好的稳定性。并且工艺简单，辅料成本低廉易得，易于工业化生产。人体生物等效性试验：受试者基本情况：20名健康男性志愿受试者随机分成2组，每组10名。试验前两周内未服任何药物。受试期间统一清淡饮食。试验药物：受试制剂(t)：复方阿莫西林干混悬剂干混悬剂，按照实施例1制备得到；参比制剂(r)：印度cipla公司开发的复方阿莫西林口服混悬剂，商品名为novamox-ax。测试方法：采用随机分组、双周期双交叉试验的设计方法，受试者禁食过夜至少10小时后，将受试制剂或参比制剂以250ml温开水送服。服药后2小时可饮水，4小时进统一清淡饮食。给药前及给药后的0.13、0.25、0.50、0.75、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、9.0、12.0小时各采血5ml(避光)，以肝素抗凝，3500rmp离心15分钟，分离血浆并保存于-40℃冰箱中待测。一周后按上述同样程序交叉服药并采血。试验结果：本发明的复方阿莫西林干混悬剂干混悬剂(t)在服药后0.5小时内，人体的血药浓度比参比制剂(r)高，说明本发明的干混悬剂容易吸收，具有起效快的特点，生物利用度也较高。临床试验：采用阳性药平行对照、随机、双盲双模拟、多中心临床试验。以阿莫西林干混悬剂为对照，评价本发明制剂(阿莫西林氨溴索干混悬剂)治疗轻、中度下呼吸道急性细菌感染伴有痰液粘稠的有效性和安全性。临床疗效试验组临床治愈率优于对照组(83.33％v.s71.82％)，这与试验组含有的氨溴索可增加阿莫西林在肺组织和痰液中的分别有关，从而提高了疗效；细菌学疗效细菌清除率分别为96.36％和84.28％，试验组优于对照组；提示本发明制剂比对照品对敏感细菌更有效；祛痰疗效用药3天后，试验组祛痰有效率为25.44％，对照组为11.93％，祛痰好转率分别为50.88％，24.77％，优效性检验合格，本发明制剂祛痰疗效优于对照组；实验室检查疗效评价(pps)两组间差异均无统计学意义(p＞0.05)，组内前后差异均有统计学意义(p＜0.05)。结果：试验组药物在治疗下呼吸道感染伴有痰液粘稠，抗菌活性强，细菌清除率高，尤其在祛痰止咳疗效方面优于对照药罗红霉素片。安全性方面，两组相比差异无统计学意义。当前第1页12