专利名称：复方奥美拉唑制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及奥美拉唑复方药物微粉化及微粉化粒径范围分布。
背景技术：
质子泵抑制剂(PPIs)是近年来临床广泛应用、抑酸作用最强的一类药物。已被认为是治疗胃相关疾病的最有效的药物，近年发展较快。1988年第一个PPI奥美拉唑(omeprazole)在瑞士上市，不久兰索拉唑(lansoprazole)上市，随后出现了来明拉唑(Ieminoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)和帕普拉唑(perprazole)等一系列药物。质子泵抑制剂为弱碱性的苯并咪唑类化合物，吸收后进入壁细胞的分泌小管，在官腔的酸性环境下，与H+结合进一步形成活性产物，与质子泵抑制剂不可逆结合，使质子泵失活，从而抑制质子泵的泌酸功能。奥美拉唑为苯并咪唑替代品，是第一个应用于临床的质子泵抑制剂。可通过特异性抑制胃壁细胞分泌酶系来抑制胃酸分泌。临床上用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征(胃泌素瘤)。2006年2月，美国FDA批准Santarus公司的复方速释质子泵抑制药奥美拉唑/碳酸氢钠20 mg/1100 mg>40 mg/1100 mg胶囊(商品名:Zegerid )上市,为速效质子泵抑制剂(PPI)，用于治疗胃食管反流性疾病(GERD)引起的胃灼热等症状，以及腐蚀性食管炎、活动期良性胃溃疡和活动期十二指肠溃疡的短期治疗。该复方奥美拉唑胶囊是奥美拉唑和碳酸氢钠的组合物，属于第一个上市的质子泵抑制剂速释制剂，该组合可谓设计巧妙，方中碳酸氢钠不仅具有抑制胃酸分泌的直接效果，还能够防止奥美拉唑被胃酸降解，奥美拉唑速释制剂血药达峰时间约在口服后30分钟内，可整日有效控制胃酸。一日I次Zegerid药剂除白日可控制胃酸外，还可有效地控制夜间胃酸(夜间平均pH值4.1，24小时内pH值为4.7)。保护该产品的美国专利US6699885、US6645988、US6489346 和 US7399772 及一些相关专利公开了一种苯并咪唑替代品质子泵抑制剂和至少一种缓冲试剂的复方制剂的制备方法，提供了一种非肠衣的或缓释的液体或固体药物剂型，并提供了一种通过给予固体药物剂型治疗酸相关的胃肠障碍的方法，但并未提出微粉化工艺处理质子泵抑制剂。美国专利US 2005 0031700公开了一种粉末固体制剂，包含至少一种微粉化的质子泵抑制剂，至少一种抗酸剂和一种悬浮剂以及该制剂的制作方法。质子泵抑制剂包括奥美拉唑，奥美拉唑水合物，埃索美拉唑，泰妥拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑等游离碱，游离酸，盐，水合物，酯，酰胺，对映体，异构体，互变异构体，变形，或其前体药物。质子泵抑制剂的经过微粉化处理，平均粒径10-200 μ m。美国专利US20100297220公 开了一种药物口服制剂的制备方法，该药物组成为至少一种微粉化的酸不稳定的质子泵抑制剂，和至少一种碳酸氢盐以及药学上常用辅料。药物剂型包括:粉末、片剂、崩解片、咀嚼片、胶囊、泡腾片、和悬浮剂。80%以上的粒子直径不大于40 μ m。以上专利皆提出了微粉化方式处理质子泵抑制剂药物，但是并未有效控制粒子微粉化工艺过程中的粒径范围分布和程度，从而造成制备工艺结果不稳定，粒子不均匀，溶解度数据变化较大，产品质量不稳定，重现性较差。
发明内容
为了解决以上问题，本发明提供一种复方奥美拉唑制剂，由质子泵抑制剂奥美拉唑，抗酸剂碳酸氢钠和药学上常用辅料组成。所述奥美拉唑气流磨进行微粉化工艺处理，通过调节微粉化振动频率，有效控制药物的粒径范围分布d9(l〈20 μ m、d5(l〈4 μ m、d1(l〈2 μ m, 一方面提高了药物的溶出率，而且经过体内药代动力学试验数据显示，本发明奥美拉唑制剂生物利用度更高；另一方面，增强了工艺过程的可控性，重现性高，解决了工艺稳定性问题。本发明在原有研究基础上对药物微粉化粒径进行优化，药物的微粉化过程可以采用多种药物原料分别微粉化及联合配研微粉化两种方法操作，通常情况下，可以采用填充剂或者抗酸剂与主药奥美拉唑，必要时候加入一定量的增溶剂进行联合配研微粉化，以增强微粉化过程的可控性，降低操作难度；为了便于测定微粉粒径，本次采用奥美拉唑药物单独粉碎。本发明，通过调节微粉化震动频率，采用激光粒度仪对原料粒径进行实时监控测定(2010版药典附录IX E粒度和粒度分布测定法第三法)，使微粉后原料保持在稳定一致的粒度分布范围内，从而有效保证了溶出效果，稳定性好，可控性强。微粉化震动频率与粒子直径在一定范围内呈线性负相关，但粒子直径小到一定程度后，极细粒子较多时则易发 生积聚，结果积聚后的粒子直径更大，增大了粒子间直径差异，溶出效果较差，因此有必要确定一个合适的粒度范围。经过大量试验探索，我们选定了一个适宜的指标参数范围，使得粒子直径分布匀称，溶出效果最好。不同振幅频率条件下的粒径范围分布，结果如表I。表I 不同振幅频率的粒径范围分布:-!-
权利要求
1.一种复方奥美拉唑制剂，由质子泵抑制剂奥美拉唑，抗酸剂碳酸氢钠和药学上常用辅料组成，其特征在于:主药奥美拉唑采用微粉化工艺处理，粒径范围分布为(19(ι〈20μπι，d50<4 μ m, d10<2 μ m。
2.权利要求1所述的复方奥美拉唑制剂，其特征在于:主药奥美拉唑单独微粉化处理。
3.权利要求1所述的复方奥美拉唑制剂，其特征在于:微粉化工艺采用主药奥美拉唑和抗酸剂联合配研微粉化。
4.权利要求1所述的复方奥美拉唑制剂，包括片剂、胶囊剂、分散片、缓释片、颗粒剂、散剂、泡腾片、双层片、多层片、软胶囊、丸剂、干混悬剂、悬浮剂、糖浆剂、注射剂、注射用无菌粉末。
5.权利要求4所述的复方奥美拉唑制剂，包括片剂、胶囊剂、分散片、缓释片、颗粒剂。
6.权利要求4所述的复方奥美拉唑制剂，以奥美拉唑计，单位制剂中奥美拉唑含量为20-40mgo
7.权利要求4所述的复方奥美拉唑制剂，以奥美拉唑计，单位制剂中奥美拉唑含量为20mg、25mgo·
全文摘要
本发明提供一种复方奥美拉唑制剂，由微粉化的质子泵抑制剂奥美拉唑，抗酸剂碳酸氢钠和药学上常用辅料组成，对微粉化工艺条件进行优化，通过调节微粉化振动频率，有效控制药物的粒径范围，一方面提高了药物的溶出率和生物利用度，另一方面，增强了工艺过程的可控性和稳定性。本发明采用单独微粉化或者与抗酸剂/填充剂联合配研微粉化方法对奥美拉唑药物进行粉碎处理，控制粒径分布在d90<20μm、d50<4μm、d10<2μm范围内，与市售参比制剂相比，工艺稳定性强，溶出效果好。
文档编号A61K33/00GK103230413SQ20131000828
公开日2013年8月7日 申请日期2013年1月10日 优先权日2013年1月10日
发明者关屹, 闫冬, 高晓峰 申请人:沈阳亿灵医药科技有限公司, 关屹