本发明涉及中药领域，具体涉及一种治疗骨性关节炎的凝胶膏剂及其制备方法。
背景技术：
：骨性关节炎（osteoarthritis,OA）又称增生性关节炎、肥大性关节炎、老年性关节炎、骨关节病、软骨软化性关节病等，是在力学因素和生物学因素的共同作用下导致软骨细胞、细胞外基质、软骨下骨三者降解和合成失衡的一种慢性、进展性关节疾病，是一种中老年人群中的常见病、多发病。骨关节炎的病理改变是以关节软骨的退行性变以及继发性骨质增生为核心。它可继发于创伤性关节炎、畸形性关节炎。本病好发于负重大、活动多的关节，如膝、脊柱、髋等处。中医多认为本病属于“骨痹”的范畴。本病多由于肝肾亏虚和慢性劳损引起。肝藏血，血养筋，故肝之合筋也。肾主储藏精气，骨髓生于精气，故肾之合骨也。诸筋者，皆属于节，筋能约束骨节。由于中年以后肝肾亏虚，肝虚则血不养筋，筋不能维持骨节之张弛，关节失滑利，肾虚而髓减，致使筋骨均失所养。过度劳累，日积月累，筋骨受损，营卫失调，气血受阻，经脉凝滞，筋骨失养，也可致生本病。原发性骨性关节炎的发生，是随着人的年龄增长，关节软骨变得脆弱，软骨因承受不均匀压力而出现破坏，加上关节过多的活动，易发生骨性关节炎，下肢关节和脊柱的腰椎多见。继发性关节炎，可因创伤、畸形和疾病造成软骨的损害，日久导致本病。关节软骨由于年龄增长、创伤、畸形等，软骨磨损，软骨下骨显露，呈象牙样骨，在关节缘形成厚的软骨圈，通过软骨内化骨，形成骨赘；关节囊产生纤维变性和增厚，限制关节的活动，关节周围的肌肉因疼痛而产生保护性痉挛，使关节活动进一步受到限制，增加了退行性变进程，关节发生纤维性强直。骨性关节炎主要症状为关节疼痛，早期为钝性，以后逐渐加重，可出现典型的“休息痛”与“晨僵”，患者会感到静止时疼痛，即关节处于一定的位置过久，或在清晨起床时，感到关节疼痛与僵硬；稍后活动后疼痛减轻；如活动过多，因关节摩擦又产生疼痛。体格检查时可见患病关节肿胀，肌肉萎缩，关节主动或被动活动时可有软骨摩擦音，有不同程度的关节活动受限和其周围的肌肉痉挛。在治疗上，按照中医“肾主骨”理论，目前对于本病的中医治疗，多为从肾论治疗。对于肝肾亏损患者，治则宜滋补肝肾。对于慢性劳损患者，早期气血虚弱，治以补气补血；晚期出现肝肾不足者，若肾阴虚者，宜滋补肾阴，若肾阳虚者，易温补肾阳。传统中医药在防治骨性关节炎方面表现出巨大的优势，中医理论认为，骨性关节炎属中医学“痹证”范畴，具体包含有骨痹、筋痹、肌痹，皮痹等。现代诸多医家将膝骨性关节炎多归入“骨痹”范畴进行辨证论治。发明人经过多年临床实践，结合现有的临床和科研成果，通过对膝骨性关节炎的病因、病机和临床特征及辨证治疗效果等多方面因素综合分析，认为：“筋痹”是膝骨关节发生发展过程中的必经阶段，“骨痹”是“筋痹”发展过程的延伸！因此，从“筋痹”角度重新审视膝骨性关节炎的病理基础，并进行有效治疗，准确把握膝骨性关节炎的转归，并进一步丰富骨性关节炎辨证体系，有效指导骨性关节炎临床实践。技术实现要素：本发明的目的是提供一种治疗骨性关节炎的凝胶膏剂；本发明的另一目的是提供一种治疗骨性关节炎的凝胶膏剂的制备方法。本发明的目的是通过下列的技术方案实现的：本发明所述的治疗骨性关节炎的凝胶膏剂，是由如下重量份的原料制备而成的：活性成分组合物1-10份，辅料300-600份。所述的辅料由以下原料组成：卡波姆、三乙醇胺、氮酮、吐温-80、甘油、聚丙烯酸钠、高岭土、甘羟铝、乙二胺四乙酸二钠、酒石酸。所述的辅料重量配比如下：卡波姆1-10份、三乙醇胺5-15份、氮酮1-10份、吐温-805-15份、甘油400-500份、聚丙烯酸钠20-100份、高岭土20-100份、甘羟铝1-10份、乙二胺四乙酸二钠0.5-20份、酒石酸0.5-20份。本发明的另一方面是提供了本发明凝胶膏剂的制备方法，包括以下步骤：（1）将樟脑、冰片、薄荷脑、水杨酸甲酯、松节油与氮酮混合使溶解，加入吐温-80，搅拌均匀，混合物备用；（2）取卡波姆加300-400份纯化水溶胀过夜，加三乙醇胺调成凝胶状，得基质I；（3）取甘油加入聚丙烯酸钠，高岭土，甘羟铝，乙二胺四乙酸二钠，搅拌均匀，得基质II；（4）在基质Ⅱ中加入活性成分组合物及步骤（1）所述混合物，搅拌均匀；再加入酒石酸，搅拌均匀；继续加入基质Ⅰ，搅拌成粘性膏料，涂布，剪切，固化成型，即得。步骤（1）中所述的樟脑、冰片、薄荷脑、水杨酸甲酯、松节油重量份配比为：樟脑15-25份，冰片5-15份，薄荷脑5-15份，水杨酸甲酯5-15份，松节油5-15。步骤（4）中所述的活性成分组合物由以下中药原料制备而成补骨脂、黄芪、牛膝、续断、杜仲、骨碎补、木瓜、鸡血藤、两面针、乳香、没药、徐长卿、关黄柏、大黄、干姜、红花、细辛、辣椒。所述的活性成分组合物由由以下步骤制备而成：1）黄芪、续断、骨碎补、徐长卿、红花粉制成活性成分A；2）补骨脂、牛膝、杜仲、木瓜、鸡血藤、两面针、关黄柏、大黄、干姜、细辛、辣椒制成活性成分B；3）乳香、没药制成活性成分C；4）活性成分A、B、C混合均匀，即得。所述活性成分A由黄芪、续断、骨碎补、徐长卿、红花粉碎成细粉制备而成。所述活性成分B是这样制备的：取补骨脂、牛膝、杜仲、木瓜、鸡血藤、两面针、关黄柏、大黄、干姜、细辛、辣椒加入4-8倍量70%乙醇加热回流提取1-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，即得。所述的活性成分C是这样制备的：由乳香、没药加入乙醇溶解，滤过，即得。所述的制备活性成分组合物的中药原料配比为：补骨脂15-25份，牛膝10-20份，杜仲5-15份，木瓜10-20份，鸡血藤5-15份，两面针5-15份，关黄柏10-20份，大黄5-15份，干姜1-10份，细辛10-20份，辣椒1-10份；黄芪15-25份，续断10-20份，骨碎补5-15份，徐长卿5-15份，红花1-10份；乳香5-15份，没药5-15份。以下是本发明中药的药材来源：补骨脂，豆科植物补骨脂PsoraleacorylifoliaL.的干燥成熟果实。【性味】辛、苦，温。【归经】归肾、脾经。【功能主治】温肾助阳，纳气，止泻。用于阳痿遗精，遗尿尿频，腰膝冷痛，肾虚作喘，五更泄泻；外用治白癜风，斑秃。黄芪，豆科植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus（Fisch.）Bge.var.mongholicus（Bge.）Hsiao或膜荚黄芪Astragalusmembranaceus（Fisch.）Bge.的干燥根。【性味】甘，温。【归经】归肺、脾经。【功能主治】补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌。用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，痈疽难溃，久溃不敛，血虚痿黄，内热消渴；慢性肾炎蛋白尿，糖尿病。牛膝，苋科植物牛膝AchyranthesbidentataBlume.的干燥根。【性味】苦、酸，平。【归经】归肝、肾经。【功能主治】补肝肾，强筋骨，逐瘀通经，引血下行。用于腰膝酸痛，筋骨无力，经闭症瘕，肝阳眩晕。续断，川续断科植物川续断DipsacusasperoidesC.Y.ChengetT.M.Ai（或DipsacusasperWall）的干燥根。【性味】苦、辛，微温。【归经】归肝、肾经。【功能主治】补肝肾，强筋骨，续折伤，止崩漏。用于腰膝酸软，风湿痹痛，崩漏，胎漏，跌扑损伤。酒续断多用于风湿痹痛，跌扑损伤。盐续断多用于腰膝酸软。杜仲，杜仲科植物杜仲EucommiaulmoidesOliv.的干燥树皮。【性味】甘，温。【归经】归肝、肾经。【功能主治】补肝肾，强筋骨，安胎。用于肾虚腰痛，筋骨无力，妊娠漏血，胎动不安；高血压。骨碎补，水龙骨科植物槲蕨Drynariafortunei（Kunze）J.Sm.的干燥根茎。【性味】苦，温。【归经】归肾、肝经。【功能主治】补肾强骨，续伤止痛。用于肾虚腰痛，耳鸣耳聋，牙齿松动，跌扑闪挫，筋骨折伤；外治斑秃，白癜风。木瓜，蔷薇科植物贴梗海棠Chaenomelesspeciosa（Sweet）Nakai的干燥近成熟果实。【性味】酸，温。【归经】归肝、脾经。【功能主治】平肝舒筋，和胃化湿。用于湿痹拘挛，腰膝关节酸重疼痛，吐泻转筋，脚气水肿。鸡血藤，豆科植物密花豆（大血藤、血风藤、三叶鸡血藤、九层风）SpatholobussuberectusDunn的干燥藤茎。【性味】苦、甘，温。【归经】归肝、肾经。【功能主治】补血，活血，通络。用于月经不调，血虚萎黄，麻木瘫痪，风湿痹痛。两面针，芸香科植物两面针Zanthoxylumnitidum（Roxb.）DC.的干燥根。【性味】苦、辛，平；有小毒。【归经】归肝、胃经。【功能主治】行气止痛，活血化瘀，祛风通络。用于气滞血瘀引起的跌打损伤、风湿痹痛、胃痛、牙痛，毒蛇咬伤；外治汤火烫伤。乳香，橄榄科乳香树属植物乳香树BoswelliacarteriiBirdw.[B.sacraFluek.]、药胶香树B.bhawdajianaBirdw.及野乳香树B.neglectaM.Moore等，以其树干皮部伤口渗出的油胶树脂入药。【性味】辛、苦，温。【功能主治】活血止痛。用于心腹诸痛，筋脉拘挛，跌打损伤，疮痈肿痛；外用消肿生肌。没药，橄榄科没药属植物没药树CommiphoramyrrhaEngl.[C.molmolEngl.]及同属他种植物的树干皮部渗出的油胶树脂。【性味】苦，平。【功能主治】散瘀止痛，外用消肿生肌。用于跌打淤血肿痛，痈疽肿痛，胸腹诸痛；外用治疮口久不收敛。徐长卿，萝藦科牛皮消属植物徐长卿Cynanchumpaniculatum（Bge.）Kitag.的干燥根及根茎。【性味】辛，温。【归经】归肝、胃经。【功能主治】祛风化湿，止痛止痒。用于风湿痹痛，胃痛胀满，牙痛，腰痛，跌扑损伤，荨麻疹、湿疹。关黄柏，芸香科植物黄皮树PhellodendronchinenseSchneid.的干燥树皮。【性味】苦，寒。【归经】归肾、膀胱经。【功能主治】清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮。用于湿热泻痢，黄疸，带下，热淋，脚气，痿{辟}，骨蒸劳热，盗汗，遗精，疮疡肿毒，湿疹瘙痒。盐黄柏滋阴降火。用于阴虚火旺，盗汗骨蒸。大黄，为蓼科植物掌叶大黄RheumpalmatumL。、唐古特大黄RheumtanguticumMaxim。exBalf。或药用大黄RheumofficinaleBaill。的干燥根及根茎。【性味】苦，寒。【归经】归脾、胃、大肠、肝、心包经。【功能主治】泻热通肠，凉血解毒，逐瘀通经。用于实热便秘，积滞腹痛，泻痢不爽，湿热黄疸，血热吐衄，目赤，咽肿，肠痈腹痛，痈肿疔疮，瘀血经闭，跌打损伤，外治水火烫伤；上消化道出血。干姜，姜科植物姜ZingiberofficinaleRosc.的干燥根茎。【性味】辛、热。【归经】归脾、胃、肾、心、肺经。【功能主治】干姜温中散寒，回阳通脉，燥湿消痰。用于脘腹冷痛，呕吐泄泻，肢冷脉微，痰饮喘咳。红花，菊科植物红花CarthamustinctoriusL.的干燥花。【性味】辛，温。【归经】归心、肝经。【功能主治】活血通经，散瘀止痛。用于经闭，痛经，恶露不行，症瘕痞块，跌扑损伤，疮疡肿痛。细辛，马兜铃科植物北细辛AsarumheterotropoidesFr.Schmidtvar.mandshuricum（Maxim.）Kitag.、汉城细辛AsarumsieboldiiMiq.var.seoulenseNakai或华细辛AsarumsieboldiiMiq.的干燥全草。【性味】辛，温。【归经】归心、肺、肾经。【功能主治】祛风散寒，通窍止痛，温肺化饮。用于风寒感冒，头痛，牙痛，鼻塞鼻渊，风湿痹痛，痰饮喘咳。辣椒，茄科辣椒属植物辣椒CapsicumfrutescensL.[C.annuumL.]，以果实、根和茎枝入药。【性味】果：辛、热。【功能主治】果：温中散寒，健胃消食。用于胃寒疼痛，胃肠胀气，消化不良；外用治冻疮，风湿痛，腰肌痛。根：活血消肿。外用治冻疮。樟脑，为樟科樟属植物樟Cinnamomumcamphora（L.）Presl.，以根、枝、叶及废材经蒸馏所得的颗粒状结晶。【性味】辛，温。【功能主治】通窍辟秽，温中止痛，利湿杀虫。用于寒湿吐泻，胃腹疼痛；外用治疥、癣、龋齿作痛。冰片，为龙脑香科植物龙脑香树脂的加工品，或为樟脑、松节油等用化学方法合成的加工制成品。【性味】辛苦，凉。【归经】入心、肺经。【功能主治】通诸窍，散郁火，去翳明目，消肿止痛。治中风口噤，热病神昏，惊痫痰迷，气闭耳聋，喉痹，口疮，中耳炎，痈肿，痔疮，目亦翳膜，蛲虫病。薄荷脑，为薄荷素油中得到的一种饱和的环状醇。【功能主治】芳香药、调味药及驱风药。可用于皮肤或黏膜产生清凉感以减轻不适及疼痛。本发明配方合理创新，方中补骨脂补肾助阳，黄芪补气升阳；牛膝、续断、杜仲、骨碎补补肝肾、强筋骨，木瓜、鸡血藤舒筋活络，两面针祛风通络、行气止痛，乳香、没药活血止痛，徐长卿祛风化湿；关黄柏清热燥湿、大黄清热利湿、活血祛瘀；干姜温中散寒、回阳通脉，红花祛瘀止痛;细辛祛风散寒，通窍止痛；辣椒温中散寒。辅以樟脑、冰片、薄荷脑，不但增加透过率，而且这三味也是中药材，樟脑、冰片通窍止痛，薄荷脑缓解不适及疼痛。全方共凑温经散寒、活血止痛、舒筋通络、祛湿消肿、强筋壮骨之效。用于治疗风寒湿闭阻经络引起的各种关节炎和关节病，症见关节、肌肉疼痛，得温则减，遇冷加重，或伴见肿胀、僵硬、重着、麻木、屈伸不利者；慢性劳损引起的筋骨疼痛、乏力、抽筋等；跌打损伤、骨折脱位中后期肢体肿痛及功能障碍。本发明提供的一种治疗骨性关节炎的中药组合物具有以下优点：1、本发明提供的凝胶膏剂安全有效，用于治疗风寒湿闭阻经络引起的各种关节炎和筋骨关节病，症见关节、肌肉疼痛，得温则减，遇冷加重，或伴见肿胀、僵硬、重着、麻木、屈伸不利者；慢性劳损引起的筋骨疼痛、乏力、抽筋等；跌打损伤、骨折脱位中后期肢体肿痛及功能障碍。2、本发明提供的组合物治疗疼痛的总有效率为97%，治疗肿胀的总有效率为95.3%，消除瘀斑的总有效率为94.2%，治疗骨性关节炎疗效显著。3、本发明中药组合物配方合理创新，生产成本低、工艺简单。具体实施方式下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的乙醇量的百分数是体积百分数，v/v表示溶液的体积比。实施例1活性成分组合物由活性成分A、活性成分B、活性成分C组合而成，各活性成分的制备方法为：活性成分A：称取补骨脂1.5kg，牛膝1kg，杜仲0.5kg，木瓜1kg，鸡血藤0.5kg，两面针0.5kg，关黄柏1kg，大黄0.5kg，干姜0.1kg，细辛1kg，辣椒0.1kg，加入4倍量70%乙醇加热回流提取3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，备用。活性成分B：黄芪1.5kg，续断1kg，骨碎补0.5kg，徐长卿0.5kg，红花0.1kg粉碎成细粉，备用；活性成分C：取乳香0.5kg，没药0.5kg，加入乙醇溶解，滤过，滤液备用；凝胶膏剂的制备方法，包括以下步骤：（1）、将樟脑1.5kg，冰片0.5kg，薄荷脑0.5kg，水杨酸甲酯0.5kg，松节油0.5kg与氮酮0.1kg混合使溶解，加入吐温-800.5kg，搅拌均匀，混合物备用；（2）、取卡波姆0.1kg加30kg纯化水溶胀过夜，加三乙醇胺0.5kg调成凝胶状，得基质I；（3）、取40kg甘油加入聚丙烯酸钠2kg，高岭土2kg，甘羟铝0.1kg，乙二胺四乙酸二钠0.05kg，搅拌均匀，得基质II；（4）、在基质Ⅱ中加入活性成分混合物及步骤（1）所述混合物，搅拌均匀；再加入酒石酸0.05kg，搅拌均匀；继续加入基质Ⅰ，搅拌成粘性膏料。涂布，剪切，固化成型，即得。实施例2活性成分组合物由活性成分A、活性成分B、活性成分C组合而成，各活性成分的制备方法为：活性成分A：称取补骨脂2.5kg，牛膝2kg，杜仲1.5kg，木瓜2kg，鸡血藤1.5kg，两面针1.5kg，关黄柏2kg，大黄1.5kg，干姜1kg，细辛2kg，辣椒1kg，加入8倍量70%乙醇加热回流提取1次，1次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，备用。活性成分B：黄芪2.5kg，续断2kg，骨碎补1.5kg，徐长卿1.5kg，红花1kg粉碎成细粉，备用；活性成分C：取乳香1.5kg，没药1.5kg，加入乙醇溶解，滤过，滤液备用。凝胶膏剂的制备方法，包括以下步骤：（1）、将樟脑2.5kg，冰片1.5kg，薄荷脑1.5kg，水杨酸甲酯1.5kg，松节油1.5kg。与氮酮1kg混合使溶解，加入吐温-801.5kg，搅拌均匀，混合物备用；（2）、取卡波姆1kg加40kg纯化水溶胀过夜，加三乙醇胺1.5kg调成凝胶状，得基质I；（3）、取50kg甘油加入聚丙烯酸钠10kg，高岭土10kg，甘羟铝1kg，乙二胺四乙酸二钠2kg，搅拌均匀，得基质II；（4）、在基质Ⅱ中加入活性成分混合物及步骤（1）所述混合物，搅拌均匀；再加入酒石酸2kg，搅拌均匀；继续加入基质Ⅰ，搅拌成粘性膏料。涂布，剪切，固化成型，即得。实施例3活性成分组合物由活性成分A、活性成分B、活性成分C组合而成，各活性成分的制备方法为：活性成分A：称取补骨脂2kg，牛膝1.5kg，杜仲1kg，木瓜1.5kg，鸡血藤1kg，两面针1kg，关黄柏1.5kg，大黄1kg，干姜0.5kg，细辛1.5kg，辣椒0.5kg，加入6倍量70%乙醇加热回流提取2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，备用。活性成分B：黄芪2kg，续断1.5kg，骨碎补1kg，徐长卿1kg，红花0.5kg，粉碎成细粉，备用；活性成分C：取乳香1kg，没药1kg，加入乙醇溶解，滤过，滤液备用；本发明的另一方面是提供了本发明凝胶膏剂的制备方法，包括以下步骤：（1）、将樟脑2kg，冰片1kg，薄荷脑1kg，水杨酸甲酯1kg，松节油1kg与氮酮0.5kg混合使溶解，加入吐温-801kg，搅拌均匀，混合物备用；（2）、取卡波姆0.5kg加35kg纯化水溶胀过夜，加三乙醇胺1kg调成凝胶状，得基质I；（3）、取45kg甘油加入聚丙烯酸钠5kg，高岭土5kg，甘羟铝0.5kg，乙二胺四乙酸二钠1kg，搅拌均匀，得基质II；（4）、在基质Ⅱ中加入活性成分混合物及步骤（1）所述混合物，搅拌均匀；再加入酒石酸1kg，搅拌均匀；继续加入基质Ⅰ，搅拌成粘性膏料。涂布，剪切，固化成型，即得。临床试验总结1.研究对象观察病例为2013年2月至6月在我院治疗的共200名患者，对这200名患者采用贴敷疗法的形式在治疗室进行使用。其中男69例，女131例，年龄在3～89岁之间；其中骨性关节炎引起的疼痛肿胀瘀斑131例，软组织损伤引起的疼痛肿胀瘀斑62例，骨折引起的疼痛肿胀瘀斑7例。治疗方法：采用本发明实施例3所述凝胶膏剂贴敷患处，每贴使用24小时，治疗2周。疗效标准与治疗结果3.1疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》制定。临床痊愈：关节疼痛基本消失，行走正常，日常生活不受影响，关节无肿胀、瘀斑；显效：关节疼痛明显减轻，偶发或有轻度疼痛，可以耐受，日常生活基本正常，关节无肿胀、瘀斑；有效：患者的症状有一定程度好转，但仍有疼痛、肿胀、瘀斑，临床症状较治疗前减轻；无效：治疗前后临床无明显改善，甚或加重。治疗结果以上病人患处的疼痛、肿胀、瘀斑等症状均得到不同程度的改善，且在使用期间没有发现皮疹、瘙痒、红斑、起泡等过敏反应，也没有收到不良反应报告。其治疗结果如下表：表1：对患部疼痛的影响（n=200）例数痊愈显效有效无效总有效率治疗疼痛2003210552697%表2：对患部肿胀的影响（n=194）表3：消除患部瘀斑的影响（n=69）例数痊愈显效有效无效总有效率消除瘀斑69203015494.2%由表1-3可知：本发明凝胶膏剂治疗疼痛的总有效率为97%，治疗肿胀的总有效率为95.3%，消除瘀斑的总有效率为94.2%，治疗骨性关节炎疗效显著。动物急性毒性试验一、实验材料1、试验药物本发明实施例1所述凝胶膏剂、空白基质。2、试验动物SD大鼠（合格证号SCXK（粤）2008-0002）；由广东省医学实验动物中心提供，符合SPF级标准，正常饲养检疫3天后供试。3、试验条件试验动物使用许可证号：SYXK（粤）2012-0125。实验室温度恒定，室温23-25℃；相对湿度40-70%；换气量15-20次/h；照明12小时明暗交替。饲以全价营养标准配方饲料。二、试验方法与结果1、试验分组对照组：涂沫基质试验组：涂沫本发明实施例1凝胶膏剂2、试验方法取SD大鼠40只，体重180-220g，雌雄各半，于实验前用8%硫化钠脱去大鼠背部脊柱两侧毛。脱毛面积约为5cm×8cm，去毛24h后检查去毛皮肤是否因去毛而受伤。将其中20只皮肤完好大鼠随机分成2个组，每组10只，即对照组和试验组，按实验分组将药物均匀涂抹于脱毛区，并用无刺激性纱布加以固定，8小时后以同样的方法进行第二次给药，每只动物分笼饲养；另20只大鼠用0号砂纸在完整皮肤擦脱毛区表皮，以渗血为度，分组及给药剂量同完整皮肤急性毒性试验组。各组于涂抹24h后用温水洗去涂抹的药物或基质，并于去除受试药物后1,24,48,72小时到第14日每日观察并记录大鼠的体重，皮肤，毛发，眼睛和粘膜的变化及呼吸、中枢神经系统、四肢活动等全身中毒表现和死亡情况，若遇有死亡动物，进行尸检和肉眼观察，当肉眼可见病变时，则进行病理组织学检查。2、实验结果大鼠皮肤经涂抹凝胶膏剂后，给药组大鼠未见异常反应，其饮食、大小便、行为活动、体重等均正常，毛发与粘膜也未见异常，与对照组相比，未见有任何差异。其中完整皮肤组大鼠皮肤均无红斑，无水肿，也无死亡；破损皮肤组中，在48h时大鼠皮肤划痕处有轻度红肿，至14d时，红肿完全消失，毛发生长正常，无死亡，与对照组无差别。试验组给药量为51.6g生药/kg/d，该治疗骨性关节炎的凝胶膏剂（规格：5.56g生药/贴），成人临床每日1次，一次1贴，即每日最大用药量为5.56g生药/d，以成人体重60kg计算，平均用药剂量为0.0927g生药/kg/d。则本实验中SD大鼠（平均体重以200g计）的每日用药量为临城承认用量的557倍，提示临床治疗骨性关节炎的凝胶膏剂安全性较高。结果见表4。表4治疗骨性关节炎凝胶膏剂大鼠皮肤给药急性毒性试验由表4可知，给予大鼠该高浓度的皮肤局部用药，51.6g生药/kg/d，是临床成人日常用量的557倍，连续观察14天，各组动物全身反应、摄食、饮水均正常，无死亡，表明本发明治疗骨性关节炎的凝胶膏剂具有较好的安全性。虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页1 2 3