一种提高稳定性的药物组合物及其制备方法和用途与流程

技术特征：

1.一种提高稳定性的药物组合物，所述药物组合物的活性成分为下式化合物A：

以及一种以上药学上可接受的赋形剂，其特征在于，其中，所述药物组合物的总杂控制在≤1.3％。

2.根据权利要求1所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，其中，所述药物组合物的总杂控制在≤1.0％，更优选为0.5％。

3.根据权利要求1所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂中的一种或者两种以上的混合物。

4.根据权利要求3所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述可药用粘合剂包括：淀粉，纤维素及其衍生物，羟丙纤维素，优选低取代的羟丙纤维素，羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，蔗糖，葡萄糖，玉米糖浆，多糖，以及明胶；粘合剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约1至约60％的浓度存在，优选5％至约40％，特别优选10％至约40％。

5.根据权利要求3所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂包括淀粉；粘土；纤维素；交联聚合物：交联的羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜尔胶，更优选交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮；崩解剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约0％至约65％的浓度存在，优选约1％至约40％。

6.根据权利要求3所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述填充剂和稀释剂包括糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇和蔗糖，特别是微晶纤维素；填充剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约4％至约60％的浓度存在，优选约20％至约40％。

7.根据权利要求3所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂和助流剂的实例包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、正磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠；润滑剂和助流剂分别可以以组合物重量(在任选的包衣之前)0％至10％的浓度存在，优选0.1％至2％。

8.一种制备权利要求1-7任一权利要求所述的一种提高稳定性的药物组合物的方法，其特征在于，优选干法压片的制备工艺。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述干法压片的制备工艺为干法制粒压片的制备工艺，包含如下步骤：

1)、将药学上可接受的赋形剂通过40目筛进行筛分，得到混合物；

2)、将上述混合物和活性成分放入料斗混合机中混合，过40目筛；

3)、用压片机压大片后切碎，过40目筛；

4)、用压片机压制所述规格的片剂，然后包衣。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述干法压片的制备工艺为粉末直压的制备工艺，包含如下步骤：

1)、将原料药、辅料过40目筛，并按处方量进行称量备料；

2)、取处方量粘合剂、崩解剂与1/2处方量填充剂混合均匀得混粉a；

3)、取处方量原料药、助流剂、填充剂混合均匀得混粉b；

4)、将步骤2所得混粉a加入步骤3所得混粉b中，并加入处方量润滑剂混合均匀，得总混粉末，压片，包衣。

11.根据权利要求1-7任一权利要求所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，化合物A为单一晶型，其X-射线粉末衍射图谱包括下列晶格平面间隔：21.2(s)，17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)，3.3(w)。

12.权利要求1-7任一权利要求所述的一种提高稳定性的药物组合物在用作制备治疗心脑血管及相关疾病药物的应用，所述疾病选自高血压、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房颤、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉硬化症、不稳定或稳定型绞痛、继发性醛甾酮过多症、原发性和继发性肺高血压、糖尿病性肾病、血管球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔增生、认知障碍、青光眼和中风。