本发明涉及药物领域，具体涉及一种莲子心口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
心律失常是指心脏的自律性异常或激动传导障碍导致的心动过速、过缓，心律不齐或异位心律的一类病症。其临床表现为突发性的心悸、胸痛、眩晕、心前区不适感、憋闷、气急、手足发凉和晕厥，甚至神志不清等症状。有少部分心律失常病人可无症状，仅有心电图改变。其发病率和病死率均较高，大约占自然死亡人数的11％。据统计，我国每年约有60万人死于心源性猝死，其中90％是由恶性心律失常引起，因此对于心律失常的治疗已成为广大医药工作者一直以来关注的焦点。
临床上对心律失常的西药治疗具有作用迅速、疗效确切等特点，但副作用较大，并且目前临床上使用的几类抗心律失常药物均存在不足之处，如治疗心律失常时，往往又诱发心律失常，发生率高达10％以上；同时还易诱发传导阻滞和药源性心衰，且对某些顽固性心律失常无效。
中医对心律失常的认识早在《黄帝内经》一书就有记载，如《素问·平人气象论篇》有：“人一呼脉一动，一吸脉一动，曰少气。……人一呼脉四动以上曰死”，又《脉经》所载脉来“乍大乍小，乍疏乍数”“如麻豆击手”等，都形象地描绘了心律失常的脉象。后世医家，通过临床实践，将脉象描述为结、代、促、数、迟等均是。
祖国医学认为，若久患胸痹、心痛、脘闷、咳喘、心痹等病，皆可致阳气亏虚心脉失于温运，阴血不足，心脉失去络荣而为病，从而导致出现迟、数、促、结、代，甚至更严重的绝脉等病脉，这些脉象均可反映出心律失常。中医辨证论治，以益气补血，养心安神为本病的治疗原则。
近年来，研究发现从中药饮片莲子心中提取的酚性生物总碱，如莲心碱、甲基莲心碱、异莲心碱等具有显著的抗心律失常作用。因此，为了提高药物的生物利用度和莲子心稳定性，结合心律失常患者治疗的顺应性，同时方便患者服用，将莲子心制备成固体速释剂型——口腔速溶片。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种莲子心口腔崩解片；
本发明的另一目的是提供一种莲子心口腔崩解片的制备方法。
本发明的目的是通过下列的技术方案实现的：
本发明所述的莲子心口腔崩解片，它是由以下重量份的原料制备而成的：
莲子心5-50份，β-环糊精2-20份，甘露醇5-25份，低取代羟丙基纤维素5-30份，预胶化淀粉5-15份，硬脂酸镁0.1-3份，着色剂0.1-1份，矫味剂0.1-1份。
优选地，它是由以下重量份的原料制备而成的：
莲子心15-30份，β-环糊精5-15份，甘露醇15-25份，低取代羟丙基纤维素20-30份，预胶化淀粉10-15份，硬脂酸镁0.1-1份，着色剂0.3-0.8份，矫味剂0.3-0.8份。
以下是本发明莲子心的主要功效和药理作用：
莲子心，为睡莲科植物莲Nelumbo nucifera Gaertn.的成熟种子中间的绿色胚根，即莲心。性味苦，寒，归入心、肾经。莲子心具有清心安神，交通心肾，涩精止血的功效，用于热入心包，神昏谵语，心肾不交，失眠遗精，血热吐血等症。据《本草再新》记载，莲子心“清心火，平肝火，泻脾火，降肺火，消暑除烦，生津止渴，治目红肿”。莲子心为《中国药典》2015版收载，主产湖南、湖北、福建、江苏、浙江等地。
莲子心中含多种生物碱：莲心碱(liensinine)、异莲心碱(isoliensinine)、甲基莲心碱(neferine)、莲心季铵碱(lotusine)、甲基紫堇杷灵碱(methye-corypalline)、荷叶碱(Nuciferine)、前荷叶碱(Pronuciferine)及去甲基乌药碱(demethylcoclaurine)，牛角花素(Lotusine)，还从分离莲心碱母液中分得非晶性生物碱Nn-9，又含木犀草甙(Galuteolin)、金丝桃甙(Hyperin)、芸香甙(Rutin)等黄酮类。除此之外，莲子心中还含有水溶性多糖成分及锌、铜、铁、钙、镁、钠、钾、镍、锰、镉等微量元素。
现代植物化学研究表明莲子心中酚性生物碱部位主要含莲心碱、甲基莲心碱、异莲心碱。现代药理研究表明，莲心总生物碱和单体均有具有广泛的抗心律失常、抗心肌缺血和降血压的作用，主要适用于治疗心律失常和心肌缺血。其抗心律失常作用优于传统药物奎尼宁，抗心肌缺血作用与硫氮卓酮相当，此外，还具有降血压、抗氧化作用以及用于糖尿病综合症的防治。
莲子心生物碱主要成分莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱、莲心季铵碱的药理作用及其机制如下：
1、莲心碱(Lien)有较好的抗心律失常作用，其作用机制可能与阻滞Na+、Ca2+、K+的跨膜转运有关。
2、甲基莲心碱(Nef)能抑制窦房结慢反应细胞的自律性及延缓房室传导，具中枢性抗心律失常作用。为Ia类抗心律失常药物，其抗心律失常的机制与奎尼丁或普鲁卡因酰胺相似。
3、莲心季铵碱(lotus，洛土辛)为莲子心中水溶性生物碱。Lot剂量依赖性地增加离体心肌的收缩力且作用强于氨力农(Am)和罂粟碱(Pa)。但不具有抗心律失常的作用。Lot对血流动力学影响的特征与磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂相似。
4、异莲心碱(Iso)对α受体有较为明显的阻断作用并可抑制该受体引起的内钙释放和外钙内流。对电压依赖钙通道也有阻滞作用。Iso的一过性轻度降压和抗心失常作用可能与这些均有关。
本发明还提供了莲子心的活性成分的制备方法，该方法是采用水提或低级醇提液提取制备而成的。具体制备方法如下：
方案一：取莲子心，加水提取2-3次，每次加水量相当于药材总重量的5-12倍，每次提取时间为1-3小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.20-1.40的稠膏，即得所述活性成分。
方案二：取莲子心，加水提取2-3次，每次加水量相当于药材总重量的5-12倍，每次提取时间为1-3小时，合并提取液，过滤，静置后取上清液，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.05-1.20的清膏，加入乙醇，使含醇量为40％-70％，静置6-24小时，过滤，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.20-1.40的稠膏，即得所述活性成分。
方案三：取莲子心，加醇提取2-3次，每次加醇量相当于药材总重量的5-12倍，每次提取时间为1-3小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.20-1.40的稠膏，即得所述活性成分。
方案四：取莲子心，加醇提取2-3次，每次加醇量相当于药材总重量的5-12倍，每次提取时间为1-3小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.05-1.20的清膏，加入水，使含水量为40％-70％，静置6-24小时，过滤，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.20-1.40的稠膏，即得所述活性成分。
所述的低级醇提液为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、烯丙醇、正丁醇、异丁醇、二级丁醇、三级丁醇中的一种或两种以上混合。
所诉的着色剂和矫味剂包括但不限于以下：
着色剂：苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、柠檬黄、日落黄、靛蓝、亮蓝，甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红。
矫味剂：蔗糖、单糖浆、芳香糖浆、甜菊苷、甘油、山梨醇、甘露醇、糖精钠、阿司帕坦。
本发明还提供了一种莲子心口腔崩解片的制备方法：
方法1：取上述所得的莲子心的活性成分，按重量份加入β-环糊精，甘露醇，低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉，硬脂酸镁，着色剂，矫味剂，按常规颗粒剂制备方法制成颗粒，整粒后压片制成崩解片。
方法2：取上述所得的莲子心的活性成分，干燥，打粉，按重量份加入β-环糊精，甘露醇，低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉，硬脂酸镁，着色剂，矫味剂，按常规颗粒剂制备方法制成颗粒，整粒后压片制成崩解片。
本发明所述的莲子心口腔崩解片为中药有效部位制剂，主要有效成分理化性质清楚，作用机理明确，服用剂量小，活性成分含量高，安全范围广，符合制备新型、高效剂型的基本条件。莲子心口腔崩解片由于释药迅速，药物通过口腔、舌下粘膜吸收直接进入体循环，减少了胃肠道对药物的破坏，减少了肝脏首过效应，故与普通片剂相比不仅起效快，生物利用度也可显著提高，符合中医急症心律失常的临床用药要求。与注射剂相比，本剂型具有体积小，稳定性好，药物吸收快，服用和携带方便等优点。
本发明针对心律失常临床治疗现状，克服现有治疗心律失常药物制剂的不足，在中医药理论指导下，积极运用现代中药制药技术，在现有研究基础上，进一步设计开发成既符合中医临床治疗特点，又具有现代制剂特点的速效、高效的纯中药制剂。本发明对心律失常的治疗和口腔崩解片制备技术产生重要而积极的影响，同时将产生巨大的社会效益和经济利益。
本发明提供的一种莲子心口腔崩解片具有以下优点：
1、本发明提供的莲子心口腔崩解片不需水送服，放于口腔约15～30秒内崩解或融化，对于一些吞咽功能不好和取水不便的病人尤其适用。
2、本发明提供的莲子心口腔崩解片起效迅速，同时可减小药物“首过效应”。
3、口腔崩解片是近年来在药品消费市场出现的一种新型口服固体制剂，以其独特的优越性越来越受到患者的喜爱，本发明提供的莲子心口腔崩解片具有广阔的市场前景。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的乙醇量的百分数是体积百分数，v/v表示溶液的体积比。
实施例1
莲子心50g，β-环糊精2g，甘露醇5g，低取代羟丙基纤维素30g，预胶化淀粉5g，硬脂酸镁3g，着色剂1g，矫味剂1g。
取莲子心，干燥后粉碎成粗粉，加水提取3次，三次加水量相分别当于药材总重量的12倍、8倍、5倍，每次提取时间分别为3小时、2小时、1小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.40的稠膏，即得莲子心的活性成分。
取莲子心的活性成分，按重量加入β-环糊精，甘露醇，低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉，硬脂酸镁，着色剂，矫味剂，按常规颗粒剂制备方法制成颗粒，整粒后压片制成崩解片。
实施例2
莲子心5g，β-环糊精20g，甘露醇25g，低取代羟丙基纤维素5g，预胶化淀粉15g，硬脂酸镁0.1g，着色剂0.1g，矫味剂0.1g。
取莲子心，干燥后粉碎成粗粉，加水提取2次，每次加水量分别相当于药材总重量的10倍、6倍，每次提取时间为2小时，合并提取液，过滤，静置后取上清液，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.05的清膏，加入乙醇，使含醇量为40％，静置24小时，过滤，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.20的稠膏，，即得莲子心的活性成分。
取莲子心的活性成分，干燥、打粉，按重量加入β-环糊精，甘露醇，低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉，硬脂酸镁，着色剂，矫味剂，按常规颗粒剂制备方法制成颗粒，整粒后压片制成崩解片。
实施例3
莲子心15g，β-环糊精15g，甘露醇15g，低取代羟丙基纤维素20g，预胶化淀粉10g，硬脂酸镁1g，着色剂0.3g，矫味剂0.3g。
取莲子心，干燥后粉碎成粗粉，加水提取3次，每次加水量分别相当于药材总重量的12倍、8倍、6倍，每次提取时间分别为3小时、2小时、1小时，合并提取液，过滤，静置后取上清液，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.20的清膏，加入乙醇，使含醇量为70％，静置6小时，过滤，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.40的稠膏，即得莲子心的活性成分。
取莲子心的活性成分，干燥、打粉，按重量加入β-环糊精，甘露醇，低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉，硬脂酸镁，着色剂，矫味剂，按常规颗粒剂制备方法制成颗粒，整粒后压片制成崩解片。
实施例4
莲子心20g，β-环糊精10g，甘露醇20g，低取代羟丙基纤维素25g，预胶化淀粉15g，硬脂酸镁1g，着色剂0.8g，矫味剂0.8g。
取莲子心，干燥后粉碎成粗粉，加醇提取3次，每次加醇量相当于药材总重量的12倍、10倍、6倍，每次提取时间为3小时、2小时、1小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.30的稠膏，即得莲子心的活性成分。
取莲子心的活性成分，按重量加入β-环糊精，甘露醇，低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉，硬脂酸镁，着色剂，矫味剂，按常规颗粒剂制备方法制成颗粒，整粒后压片制成崩解片。
实施例5
莲子心40g，β-环糊精5g，甘露醇10g，低取代羟丙基纤维素20g，预胶化淀粉8g，硬脂酸镁2g，着色剂0.5g，矫味剂0.5g。
取莲子心，干燥后粉碎成粗粉，加醇提取2次，每次加醇量相当于药材总重量的10倍、8倍，每次提取时间为2小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.40的稠膏，即得莲子心的活性成分。
取莲子心的活性成分，干燥、打粉，按重量加入β-环糊精，甘露醇，低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉，硬脂酸镁，着色剂，矫味剂，按常规颗粒剂制备方法制成颗粒，整粒后压片制成崩解片。
实施例6
莲子心10g，β-环糊精8g，甘露醇20g，低取代羟丙基纤维素25g，预胶化淀粉12g，硬脂酸镁1.5g，着色剂0.5g，矫味剂0.8g。
取莲子心，干燥后粉碎成粗粉，加醇提取2次，每次加醇量相当于药材总重量的8倍，每次提取时间为2小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.20的清膏，加入水，使含水量为40％，静置24小时，过滤，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.40的稠膏，即得莲子心的活性成分。
取莲子心的活性成分，干燥、打粉，按重量加入β-环糊精，甘露醇，低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉，硬脂酸镁，着色剂，矫味剂，按常规颗粒剂制备方法制成颗粒，整粒后压片制成崩解片。
实施例7
莲子心20g，β-环糊精10g，甘露醇15g，低取代羟丙基纤维素10g，预胶化淀粉15g，硬脂酸镁2.5g，着色剂0.3g，矫味剂0.5g。
取莲子心，干燥后粉碎成粗粉，加醇提取3次，每次加醇量相当于药材总重量的12倍、10倍、5倍，每次提取时间为3小时、2小时、1小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.05的清膏，加入水，使含水量为70％，静置6小时，过滤，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.20的稠膏，即得莲子心的活性成分。
取莲子心的活性成分，按重量加入β-环糊精，甘露醇，低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉，硬脂酸镁，着色剂，矫味剂，按常规颗粒剂制备方法制成颗粒，整粒后压片制成崩解片。药效学实验
1实验例莲子心口腔崩解片抗心律失常的实验研究
1.1实验动物
SD大鼠，鼠龄8～12周，体重280±10g，由广东省医学实验动物中心提供，雌雄分笼自由饲养，随机分为6组：阴性对照组、美西律组和3个剂量莲子心口腔崩解片组。
1.2药物与剂量
(1)受试药物：本发明实施例5所述莲子心口腔崩解片，由莲子心药材制备而成，使用前用饮用水配制成所需浓度。低、中、高剂量分别是：0.4g/kg，0.8g/kg，1.6g/kg。
(2)阳性药物：美西律，每次剂量为50mg/kg。
(3)阴性药物：基质用本发明组分中除去莲子心的辅料配制而成。
给药方式：灌胃给药，每日2次，上、下午各一次。持续7天。
1.3统计学分析
数据结果用表示，采用SPSS17.0统计软件ANOVA方差分析进行差异显著性检验。1.4实验方法和结果
1.4.1实验动物造模和给药
乌头碱诱导大鼠心律失常实验。阴性对照组灌胃(ig)给予等体积空白基质0.6g/kg，莲子心口腔崩解片低、中、高剂量组各组分别ig给予0.4、0.8、1.6g/kg，阳性组ig给予美西律50mg/kg，给药7天。末次给药30分钟后，腹腔注射(ip)乌拉坦1.2g/kg麻醉，仰位固定，以六导生理信号记录分析系统连续监视，并记录心电图(ECG)Ⅱ导联ECG。待心电图稳定后，快速舌静脉注射(iv)乌头碱200μg/kg(0.01％，0.2ml/100g，3s内注完)，相继出现室性早搏(Ventricular prem ature beat,VP)、室性心动过速(Vent ricular tachycardia,VT)，并发展成稳定的双相型心律失常，至出现心室纤颤(Vent ricular fibrillation,VF)及心脏停搏(Cardiac arrest,CA)，记录60分钟内以下实验指标：失常出现时间，失常持续时间，恢复出现时间，正常持续时间(起始时间由注射开始，计算每一段出现的合并总和)。
1.4.2莲子心口腔崩解片抗乌头碱诱导SD大鼠心律失常结果
表1乌头碱诱导各组SD大鼠心律失常实验结果
与阴性对照组相比，P<0.05
1.5结论
乌头碱诱发的心律失常可能是由于直接兴奋心肌，使心肌Na+通道开放，加速心肌细胞Na+内流所致，主要是促进细胞膜去极化，加速起搏点自律性，缩短不应期，从而引起室性及室上性异位节律及室性心动过速等心律失常。实验结果表明，莲子心口腔崩解片可以延长心律失常出现时间，缩短失常持续时间，延长正常持续时间，莲子心口腔崩解片具有一定的抗实验性心律失常作用。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。