本发明涉及一种治疗肿瘤、免疫抑制剂的药物，具体涉及一种依维莫司口崩片剂及其制备方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。与西罗莫司相比，依维莫司的药物代谢动力学更加优越。依维莫司由瑞士诺华公司（Novartis）最先研制开发，有片剂和分散片等剂型。商品名Certican。2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。依维莫司(Everolimus)是一种大环内酯类药物，结构上属于雷帕霉素(rapamycin)的衍生物，故又称为40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，功能上其属于mTOR激酶抑制剂，作用机制主要是与细胞内蛋白FKBP-12结合形成抑制复合物，从而抑制mTOR激酶的活性，降低mTOR的下游效应物S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核延伸因子4E结合蛋白(4E-BP)的活性，干扰癌细胞的生长、分化和代谢，发挥抗肿瘤效应。研究显示，依维莫司具有免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用等。目前，临床上依维莫司主要用来预防有轻中度免疫排斥风险的肾脏移植患者出现的肾脏移植的排异反应，以及用于舒尼替尼或索拉非尼治疗无效的晚期肾癌患者。此外，依维莫司在美国也获批共计6个适应症（晚期乳腺癌、内分泌肿瘤、肾细胞癌、肾血管肌脂肪瘤和结节性硬化症）。此外，除了肾细胞癌，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。作为研究药物，依维莫司的安全性和有效性还没有在肿瘤领域完全建立起来，现在正处于严格控制和监测进行的临床试验阶段。这些试验的设计是为了更好地理解该化合物的潜在效益以及相应的风险。由于临床试验的不确定性，现在还不能确保依维莫司可以作为肿瘤适应症的药品在全球范围商业出售。【专利及市场分析】依维莫司化合物及其制剂专利于2016年过期，国内申报家数较少，原料药存在合成技术壁垒。依维莫司已批准用于晚期乳腺癌、内分泌肿瘤、肾细胞癌、肾血管肌脂肪瘤和结节性硬化症等。后续还在继续开发其他适应症，应用前景非常广泛。2010年该药的销售额为297.1百万美元，2011年销售额为492.4百万美元。销售额增长较快，预测前景较好。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明提供一种依维莫司口崩片及其制备方法，通过创新的辅料选择和优化的辅料比例以及创新的制备工艺，成功解决了药物溶出度低以及药物苦涩感等问题。本发明技术方案如下：一种依维莫司口崩片，由以下原料按质量份制成：依维莫司2～30份脂肪酸甘油酯10～30份吐温-805～10份白糖900～2700份交联聚维酮2～5份甘露醇10～30份香精0.01～0.05份硬脂酸镁0.2～0.5份微粉硅胶0.2～0.5份根据本发明，优选的：一种依维莫司口崩片，由以下原料按质量份制成：依维莫司2～25份脂肪酸甘油酯10～25份吐温-805～8份白糖900～2300份交联聚维酮2～4份甘露醇10～25份香精0.01～0.04份硬脂酸镁0.2～0.4份微粉硅胶0.2～0.4份根据本发明，进一步优选的：一种依维莫司口崩片，由以下原料按质量份制成：依维莫司5份脂肪酸甘油酯10份吐温-805份白糖905份交联聚维酮2份甘露醇10份香精0.01份硬脂酸镁0.2份微粉硅胶0.2份或者，一种依维莫司口崩片，由以下原料按质量份制成：依维莫司25份脂肪酸甘油酯25份吐温-808份白糖2100份交联聚维酮4份甘露醇25份香精0.04份硬脂酸镁0.4份微粉硅胶0.4份或者，一种依维莫司口崩片，由以下原料按质量份制成：依维莫司2.5份脂肪酸甘油酯10份吐温-805份白糖907.5份交联聚维酮2份甘露醇10份香精0.01份硬脂酸镁0.2份微粉硅胶0.2份本发明所述的依维莫司口崩片，所使用的原料未特别说明的均为常规市购产品。一种依维莫司口崩片的制备方法，包括如下步骤：(1)将依维莫司进行粉碎，过140～160目筛，得到平均粒径为21～45μm的颗粒，备用；(2)将配比量的白糖、交联聚维酮进行粉碎，过100～120目筛，备用；(3)将脂肪酸甘油酯在60℃～80℃熔融，加入配比量的吐温80混匀后，称取配比量的依维莫司，再加入配比量的1/3(W/W)白糖，室温冷却固化后，粉碎过10～20目筛；(4)将甘露醇溶于无离子水中配制成50～60％(W/W)的混合溶液，然后加入步骤(3)的物料，充分混匀后，放入冻干箱中；开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃～-50℃，待混合溶液温度降至-30℃～-40℃，预冻保温2～3小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-10℃～-15℃，真空干燥15～20小时；再次提高搁板温度至30℃～40℃，保持1～2小时，真空度维持在0～10Pa，直至制品水分在2～6％(W/W)冻干结束，出箱即得；(5)将配比量的交联聚维酮与无离子水混匀，加入余下的2/3的白糖，升温60～80℃后，降至室温，制粒；然后50～60℃进行烘干，至水分为2％～6％(W/W)；(6)将步骤(4)和(5)颗粒与香精、硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，压片，即得。根据本发明优选的，步骤(1)所述的依维莫司进行粉碎，过150～160目筛，用激光粒度测定得到平均粒径在21～32μm。根据本发明优选的，步骤(4)所述的制品水分，控制在2％～5％(W/W)。根据本发明进一步优选的，一种依维莫司口崩片的制备方法，包括如下步骤：(1)将依维莫司进行粉碎，过150目筛，得到平均粒径为28～32μm，备用；(2)将配比量的白糖、交联聚维酮进行粉碎，过110目筛，备用；(3)将脂肪酸甘油酯在60℃～80℃熔融，加入配比量吐温80混匀后，称取配比量的依维莫司，再加入配比量的1/3(W/W)白糖，室温冷却固化后，粉碎过15目筛；(4)将甘露醇溶于无离子水中配制成55％(W/W)的混合溶液，然后加入步骤(3)的物料，充分混匀后，放入冻干箱中。开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃～-50℃，待混合溶液温度降至-30℃～-40℃，预冻保温2～3小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-10℃～-15℃，真空干燥15～20小时；再次提高搁板温度至30℃～40℃，保持1～2小时，真空度维持在0～10Pa，直至制品水分在2～5％(W/W)冻干结束，出箱即得；(5)将配比量的交联聚维酮与无离子水混匀，加入余下的2/3的白糖，升温60℃～80℃后，降至室温，制粒；在50℃～60℃进行烘干，至水分为2％～6％(W/W)；(6)将步骤(4)和(5)颗粒与香精、硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，压片，即得。本发明所述的室温系指10～30℃。具体实施方式下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。实施例中所涉及的装置和设备均为固体制剂生产通用设备，市场可购，说明如下:万能高效粉碎机(型号30B)、方形振荡筛(型号FS-0.5M2-X)、高速混合制粒机(型号GHL200)、旋转式制粒机(型号ZLB系列300D)、三维运动混合机(型号SYH-800)以上设备：常州市腾龙药化设备有限公司有售。激光粒度分析仪(型号Mastersizer3000)(英国)。冻干机(型号LGJ-200F)北京松源华兴科技发展有限公司有售。颗粒分装机(型号YO-F100)上海昱欧颗粒包装机厂有售。全自动双进料高速压片机(型号GZPS-49)：北京翰林航宇科技发展股份公司有售。以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明，而非用于限定本发明的范围。实施例1、一种依维莫司口崩片剂的制备方法1、一种依维莫司口崩片剂，由以下原料按质量份制成：依维莫司5份脂肪酸甘油酯10份吐温-805份白糖905份交联聚维酮2份甘露醇10份香精0.01份硬脂酸镁0.2份微粉硅胶0.2份制备方法如下：(1)将依维莫司进行粉碎，过150目筛，得到平均粒径为28～32μm，备用；(2)将配比量的白糖、交联聚维酮进行粉碎，过110目筛，备用；(3)将脂肪酸甘油酯在60～80℃熔融，加入配比量吐温80混匀后，称取配比量的依维莫司，再加入配比量的1/3(W/W)白糖，室温冷却固化后，粉碎过15目筛；(4)将甘露醇溶于无离子水中配制成55％(W/W)的混合溶液，然后加入步骤(3)的物料，充分混匀后，放入冻干箱中。开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃～-50℃，待混合溶液温度降至-30℃～-40℃，预冻保温2～3小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-10℃～-15℃，缓慢升温真空干燥15～20小时；再次提高搁板温度至30℃～40℃，保持1～2小时，真空度维持在0～10Pa，直至制品水分在2～5％(W/W)冻干结束，出箱即得；(5)将配比量的交联聚维酮与无离子水混匀，加入余下的2/3的白糖，升温60～80℃后，降至室温，制粒；在50～60℃进行烘干，至水分为2～6％(W/W)；(6)将步骤(4)和(5)颗粒与香精、硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，压片，即得。实施例2、一种依维莫司口崩片剂的制备方法1、一种依维莫司口崩片剂，由以下原料按质量份制成：依维莫司25份脂肪酸甘油酯25份吐温-808份白糖2100份交联聚维酮4份甘露醇25份香精0.04份硬脂酸镁0.4份微粉硅胶0.4份2.制备方法如下：(1)将依维莫司进行粉碎，过160目筛，得到平均粒径为21～24μm的颗粒，备用；(2)将配比量的白糖、交联聚维酮进行粉碎，过100目筛，备用；(3)将脂肪酸甘油酯在60～80℃熔融，加入配比量的吐温80混匀后，称取配比量的依维莫司，再加入配比量的1/3(W/W)白糖，室温冷却固化后，粉碎过20目筛；(4)将甘露醇溶于无离子水中配制成60％(W/W)的混合溶液，然后加入步骤(3)的物料，充分混匀后，放入冻干箱中；开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃～-50℃，待混合溶液温度降至-30℃～-40℃，预冻保温2～3小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-10℃～-15℃，缓慢升温真空干燥15～20小时；再次提高搁板温度至30℃～40℃，保持1～2小时，真空度维持在0～10Pa，直至制品水分在2～5％(W/W)冻干结束，出箱即得；(5)将配比量的交联聚维酮与无离子水混匀，加入余下的2/3的白糖，升温60～80℃后，降至室温，制粒；然后50～60℃进行烘干，至水分为2～6％(W/W)；(6)将步骤(4)和(5)颗粒与香精、硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，压片，即得。实施例3、一种依维莫司口崩片剂的制备方法1、一种依维莫司口崩片剂，由以下原料按质量份制成：依维莫司2.5份脂肪酸甘油酯10份吐温-805份白糖907.5份交联聚维酮2份甘露醇10份香精0.01份硬脂酸镁0.2份微粉硅胶0.2份2.制备方法如下：(1)将依维莫司进行粉碎，过155目筛，得到平均粒径为24～28μm的颗粒，备用；(2)将配比量的白糖、交联聚维酮进行粉碎，过120目筛，备用；(3)将脂肪酸甘油酯在60～80℃熔融，加入配比量的吐温80混匀后，称取配比量的依维莫司，再加入配比量的1/3(W/W)白糖，室温冷却固化后，粉碎过10目筛；(4)将甘露醇溶于无离子水中配制成50％(W/W)的混合溶液，然后加入步骤(3)的物料，充分混匀后，放入冻干箱中；开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃～-50℃，待混合溶液温度降至-30℃～-40℃，预冻保温2～3小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-10℃～-15℃，缓慢升温真空干燥15～20小时；再次提高搁板温度至30℃～40℃，保持1～2小时，真空度维持在0～10Pa，直至制品水分在2～5％(W/W)冻干结束，出箱即得；(5)将配比量的交联聚维酮与无离子水混匀，加入余下的2/3的白糖，升温60～80℃后，降至室温，制粒；然后50～60℃进行烘干，至水分为2～6％(W/W)；(6)将步骤(4)和(5)颗粒与香精、硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，压片，即得。当前第1页1 2 3