一种球晶型冰片颗粒直压制剂及其制备方法与流程

本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种新型的冰片制剂及制备方法。具体的说是一种对液相中一步制得的球晶型冰片颗粒进行直压的固体制剂。
背景技术：
：冰片，又名龙脑，为无色透明或白色透明片状松脆结晶，具有挥发性，易升华的性质，其气味清香怡人。天然冰片是由菊科艾纳香茎叶或樟科植物龙脑樟枝叶经过水蒸气蒸馏并重结晶而得的一种名贵珍稀药材，具有开窍醒神、清热止痛、用于热病神昏、惊厥、中风痰厥、气郁薄厥、中恶昏迷、胸痹心痛等药用价值（《中国药典》2015年版）。冰片作为一种广泛使用的药物成分，但目前对于冰片的使用还存在一些的不足之处。一方面，据目前不完全统计，市场上约1068种中西药复方制剂的处方中含有冰片，例如复方丹参滴丸、吲哚美辛三七冰片栓、珍视明滴眼液、硼酸冰片滴耳液等，但是现有的这些药物制剂中冰片其含量较低，多作为辅药使用，市场上尚缺乏高冰片含量的药物制剂。另一方面，对于冰片的其他应用方式也需要一类高冰片含量的一类使用形式。如民间常通过加热熏蒸樟树枝叶或粉末的方式产生清香，用来获得提神醒脑、驱蚊止痛等功效，其中主要的药效成分即是挥发出来的天然冰片。通过这种使用方式具有樟树枝叶粉末消耗大量，残留粉尘碎渣不易处理，以及药效成分天然冰片的含量较少等不足之处。据报道通过樟树枝叶提取的挥发油含量仅在1%~2.8%之间，对其挥发油蒸馏并重结晶获得天然冰片的粗品含量约85%（何洪城,刘小燕,程群生.从龙脑樟中提取天然冰片的工业化生产工艺试验[J].湖南林业科技,2007,34(6):41-43）。然而，天然冰片通过精致工艺获得的单体纯度可达96%以上，如果能够将其制备成高含量的固体剂型便能够有效的解决上述问题。因此，针对上述尚未开发的以及新的冰片应用需求形式，开发出一种高纯冰片制剂可以有助于弥补目前市场上这一领域的空白，解决上述不足之处，具有显著的必要性和潜在的市场价值。除上述所存在的不足和市场需求外，目前的含冰片药物制备工艺也亟待改良。通过液相重结晶获得冰片，自然结晶聚集形成片状松脆结晶。因其晶型和冰片物料自身的特性导致流动性差，且易挥发或升华吸湿等问题，使自动化工业生产上较难通过直接压片获得高冰片含量的制剂；并且对于含冰片的中西药复方制剂的制备过程中，常需要添加较多的助流剂等辅料以改善处方的粉体学性质，导致成本扩大和工艺复杂化。因此亟需一种新型的冰片辅料应用形式以优化现有的冰片应用形式。球晶技术（SphericalCrystallizationTechnique）制粒法，也叫液相中晶析制粒法。是使溶解在良溶剂中的药物在不良溶剂的液相中借助液体架桥剂和搅拌剪切力作用析出结晶，聚结成球形颗粒的方法（尹辉,胡容峰,高宇,等.球晶造粒技术制备药用可直压微粒的研究进展[J].药学实践杂志,2010,28(1)：3-10）。按照颗粒形成的原理可分为湿式造粒法和乳化溶剂扩散法。湿式造粒法按照结晶的析出方式又可以分为溶剂置换法、反应法、盐析法和温度下降法。通过球晶制备技术可大大简化传统制粒工艺，一步制得粒径分布较窄的颗粒剂，并且具有显著改善药物的流动性，可直接用于压片等优点。冰片在水蒸气蒸馏重结晶传统工艺中获得的片状松脆结晶虽具有良好的可压性，但缺乏优良的粉体学性质，同时物料易升华吸湿、粘冲，因此不完全具备其压片制剂的工业化生产条件。球晶技术通过建立的液相析出体系，转变冰片片状结晶为球状结晶可有效改善物料的粉体学性质，可实现其工业化生产。因此，有必要针对目前冰片新的需求形式和现有含冰片中西药复方制剂的工艺不足，开发出一种工业可行、稳定性好、高冰片含量的固体制剂。技术实现要素：本发明的首要目的在于克服上述冰片这一呈片状松脆结晶的药用活性物质在固体制剂工艺中粉体学性质的不足，提供一种高原料药含量的球晶型冰片固体制剂的制备工艺。为实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：通过球晶技术制粒法，使冰片在架桥剂-良溶剂-不良溶剂三组分液相系统中进行溶剂置换湿式球形聚集制备形成球晶颗粒。将药物活性原料冰片加入良溶剂中，50℃~60℃水浴加热搅拌至完全溶解，继续加入架桥剂搅拌均匀成混合溶液，在推进式搅拌器搅拌条件下将上述混合溶液加入不良溶剂中，持续搅拌60min，10℃~25℃冷却，通过液体架桥剂和搅拌剪切力作用下使冰片在不良溶剂析出结晶，聚结成球形颗粒。优选的，对于球晶技术制粒工艺析出结晶聚集颗粒进行包薄膜衣工艺处理。通过包衣处理获得的颗粒在干燥处理过程中不易吸湿，晶型稳定性高，并可将10℃冷却室温提高到室温25℃冷却，简化了后期对颗粒剂再处理工艺，降低了生产成本。对结晶颗粒通过进一步过滤，水洗，自然晾干干燥处理所获得的冰片球晶型颗粒具有良好的粉体学性质，可用于一种或多种药学上可接受的片剂等固体制剂的直接压片。所述的一种或多种药学上可接受的固体片剂，其特征在于球晶制粒制备冰片颗粒单独或联合阻流剂所压制特定形态的固体剂型，其片形包括但不限于圆形片、椭圆形片、三角形片、异形片等。所述的球晶造粒技术，其特征在于造粒工艺采用湿式球形聚集法或乳化溶剂扩散法，优选湿式球形聚集法。所述的湿式球形聚集法，其特征在于药物结晶析出方式采用溶剂置换法、反应法、盐析法或温度下降法，优选溶剂置换法。所述的球晶造粒技术中架桥剂-良溶剂-不良溶剂三组分液相系统，其特征在于良溶性的溶剂包括但不限于乙醇、丙酮等单独或混合溶剂；不良溶剂包括但不限于水及其水性介质；架桥剂包括但不限于氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、苯等。优选的氯仿-乙醇-水三组分溶剂作为球晶颗粒制备液相系统，其特征在于该溶剂系统按照体积比氯仿1%~5%，乙醇15%~40%，其余为0%~0.5%包薄膜衣材料溶解水性介质。更优选的，所述的溶剂系统按照体积比氯仿1%~3%，乙醇15%~30%，其余为0%~0.25%包薄膜衣材料溶解水性介质。所述的包薄膜衣材料，其特征在于包括但不限于羟丙甲纤维素、聚维酮、丙烯酸树脂、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、聚乙二醇等一种或几种。所述的药物活性原料冰片，其特征在于冰片包括天然右旋冰片(CAS:464-43-7)、天然左旋冰片(CAS:464-45-9)或合成冰片(CAS:507-70-0)成分单用或混合组分，其制备来源包括传统水蒸气重结晶工艺或人工合成工艺所获得特定片状松脆结晶或多晶型。所述其固体制剂压片处方中助流剂，其特征在于包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、PEG-4000、PEG-6000等一种或几种，按重量比不少过1%。本发明与现有技术相比，本发明针对目前市场对冰片新的需求形式和现有含冰片中西药复方制剂的工艺不足，开发出一种工业可行、稳定性好、高冰片含量的球晶型固体颗粒制剂及其制备方法。与现有冰片应用的片状松脆晶型相比，获得的球晶冰片颗粒显著提高粉体学性质，便于直接压片制剂；与现有的球晶制剂技术相比，根据冰片这一一挥发物料的特性引入包薄膜衣材料，将球晶冰片固化包封减少其挥发和晶型转变，提高了颗粒的稳定性，方便后处理程序；与现有冰片中西药复方制剂相比，利用球晶颗粒制备的冰片固体制剂显著提高冰片在处方中冰片的含量，如天然右旋冰片球晶颗粒剂中冰片含量高达96.1%。附图说明图1是天然冰片在氯仿-乙醇-水三组分液相系统中的溶解相图图2是未球晶制备与球晶制备冰片形态扫描电镜对比图图3是球晶制备冰片颗粒粒度分布图具体实施方式以下结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。,本发明提供实施例中涉及的冰片原料采购于浙江天树龙脑林业科技开发有限公司，包括合成冰片（CAS:507-70-0，冰片含量58.8%，批号：20160206），天然右旋冰片（CAS:464-43-7，冰片含量98.3%，批号：20160207），天然左旋冰片（CAS:464-45-9，冰片含量87.7%，批号：20160301）。除另有说明，本发明使用的原料都是市售原料，无需进一步纯化可以直接使用。本发明提供实施例中涉及的仪器设备包括但不限于：AG285型电子天平（METTLERTOLEDO），JJ-1型磁力电动搅拌器（江苏金坛市医疗仪器厂），MiliQ型纯水仪（美国MiliQ公司），TraceDSQ型GC/MS（美国Finnigan公司），安捷伦DB-5MS气相毛细管色谱柱（30m*0.25μm*0.25μm），KYKY-EM3200扫描电子显微镜（北京中科科仪技术发展有限责任公司），HH-2恒温水浴锅（江苏金坛环宇科学仪器厂），ZP-5型旋转压片机（广州晨雕机械设备有限公司），标准分样筛，量角器，JHY-1002型霍尔流速计（河北德科机械科技有限公司），78-X型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器厂）。工艺设计考虑尽可能减少辅料的用量，采用溶剂置换湿式球形聚集法进行天然冰片球晶制粒。在前期预实验阶段初步评估四个液相三溶剂系统：①氯仿-乙醇-水；②苯-乙醇-水；③四氯化碳-乙醇-水；④氯仿-丙酮-水。综合考虑工业成本、沸点、安全性等方面因素，优选氯仿-乙醇-水三溶剂液相系统进行球晶造粒工艺优化。在氯仿-乙醇-水三组分液相系统中：良溶剂为乙醇，是对药物具有良好溶解性的溶剂；不良溶剂为水，是对药物溶解性差的溶剂；架桥剂为氯仿，是对药物具有良好亲和力和溶解性，而与不良溶剂不相混溶的溶剂。室温下，考察天然冰片在该溶剂系统中的溶解相图，见附图1。由附图1可见阴影区域部分，当三种溶剂比例适当时，少量的氯仿作为结晶的架桥剂，用于游离析出天然冰片聚结形成结晶颗粒。在互溶区（M）结晶不能聚结。在相分离区（S），虽然有游离的氯仿存在，但由于架桥剂的量过多，结晶不能固化回收得到颗粒。通过正交试验法分别对其液相组成方案进行3因素3水平（L934）进行优选考察，以晶型、粒径分布为综合评价指标。根据优选的制备工艺方案进行4因素3水平（L934）进行优选考察，以粒径分布、休止角为综合评价指标。试验各样品均按照中国药典2015年版对相关理化性状项目进行检验为合格，均无粗糙感及颜色不均匀、结块、油水分离等现象。正交试验因素水平见表1，表2。表1液相系统组成3因素3水平表序号123因素乙醇HPMC溶液氯仿水平115%0%1%水平230%0.25%3%水平340%0.5%5%表2球晶制备工艺4因素3水平表序号1234因素搅拌速度搅拌时间溶解温度冷却温度水平1300r/min20min50℃10℃水平2400r/min40min60℃25℃水平3500r/min60min70℃40℃经过正交试验确定氯仿、搅拌速度、搅拌时间、乙醇、HPMC溶液、冷却温度、溶解温度对球晶制备工艺影响依次减小。实施例1天然右旋冰片球晶制粒依据正交试验影响因素，对所述天然右旋冰片球晶制粒液相系统和制备工艺进一步优化。将1g天然右旋冰片加入盛有15ml分析纯乙醇的密封圆底烧瓶中，水浴加热至60℃，推进式搅拌器搅拌至天然右旋冰片完全溶解获得溶液A；继续将0.6ml氯仿加入溶液A获得混合溶液B，停止水浴加热；缓慢加入30ml纯水获得混合溶液C，冷却至10℃，并以500r/min转速条件下持续搅拌60min获得天然右旋冰片球状结晶颗粒。对结晶颗粒过滤，水洗，真空鼓风干燥后密封贮藏备用，为样品1。经过GC/MS测定冰片含量95.3%。实施例2天然右旋冰片球晶制粒依据正交试验影响因素，对所述天然右旋冰片球晶制粒液相系统和制备工艺进一步优化。将1g天然右旋冰片加入盛有20ml分析纯乙醇的密封圆底烧瓶中，水浴加热至50℃，推进式搅拌器搅拌至天然右旋冰片完全溶解获得溶液A；继续将1.5ml氯仿加入溶液A获得混合溶液B，停止水浴加热；缓慢加入35ml含0.25%羟丙基甲基纤维素（HPMC）水溶液获得混合溶液C，冷却至25℃，并以400r/min转速条件下持续搅拌60min获得天然右旋冰片球状结晶颗粒。对结晶颗粒过滤，水洗，自然晾干干燥后密封贮藏备用，为样品2。经过GC/MS测定冰片含量96.1%。实施例3天然左旋冰片球晶制粒依据正交试验影响因素，对所述天然左旋冰片球晶制粒液相系统和制备工艺进一步优化。将1g天然左旋冰片加入盛有20ml分析纯乙醇的密封圆底烧瓶中，水浴加热至50℃，推进式搅拌器搅拌至天然左旋冰片完全溶解获得溶液A；继续将1.5ml氯仿加入溶液A获得混合溶液B，停止水浴加热；缓慢加入35ml含0.25%羟丙基甲基纤维素（HPMC）水溶液获得混合溶液C，冷却至25℃，并以400r/min转速条件下持续搅拌60min获得天然左旋冰片球状结晶颗粒。对结晶颗粒过滤，水洗，自然晾干干燥后密封贮藏备用，为样品3。经过GC/MS测定冰片含量84.2%。实施例4合成冰片球晶制粒依据正交试验影响因素，对所述合成冰片球晶制粒液相系统和制备工艺进一步优化。将1g合成冰片加入盛有20ml分析纯乙醇的密封圆底烧瓶中，水浴加热至50℃，推进式搅拌器搅拌至合成冰片完全溶解获得溶液A；继续将1.2ml氯仿加入溶液A获得混合溶液B，停止水浴加热；缓慢加入35ml含0.25%羟丙基甲基纤维素（HPMC）水溶液获得混合溶液C，冷却至25℃，并以400r/min转速条件下持续搅拌60min获得合成冰片球状结晶颗粒。对结晶颗粒过滤，水洗，自然晾干干燥后密封贮藏备用，为样品4。经过GC/MS测定冰片含量50.7%。实施例5球晶制粒粉体学性质考察（1）晶型与粒度分布晶型：取未加工冰片与实施例2所制备的冰片球晶颗粒适量，通过扫描电镜（Scanningelectronmicroscopy，SEM）观察颗粒表面结晶形态，结果见附图2。由图可知，未加工冰片为片状松脆结晶，表面粗糙不平整，流动性差。实施例2所制备结晶聚集体为球状，表面较为光滑平整，有机试剂挥发后形成微小孔道，球形滚动摩擦减小其流动阻力，流动性提高。实施例2相比实施例1在制备结晶颗粒过程中加入HPMC作为包衣成膜材料不仅增加结晶颗粒的稳定性减少冰片干燥过程中的冰片的挥发，而且可以减少物料吸湿带来的晶型转变。粒度分布：粒度分布对直接压片也有影响，粒度分布过宽、粒径大小差异过大则影响药物的填充性。取实施例1至4冰片球晶颗粒适量，置载玻片上，光学显微镜下观察，随即选取视野，分别记录250个微球的粒径，进行统计并绘制其粒径分布直方图，见附图3。结果表明，所得球晶颗粒的粒径分布为80um~800um之间，而聚集体主要分布在160um~480um之间，较为集中，为物料的填充性提供保证。（2）粉体学性质考察在室温20℃~25℃，相对湿度60%~65%的条件下，取实施例1至4制备球晶制粒及未修饰原料冰片测试粉体学指标。休止角：取出口直径为1cm的玻璃漏斗垂直固定在铁杆支架上，另取直径为7cm培养皿置漏斗下，将玻璃漏斗出口对准平皿中心点，与平皿垂直距离为5cm，取供试品加入漏斗中任其自然流出，直至堆积至平皿边缘溢出为止。测出颗粒形成圆锥体的顶点到平皿的垂直高度H，取测得平均值按下公式计算休止角：α=arctg（H/3.5）。卡氏指数：取直径为1cm的玻璃漏斗自然流入100ml量筒中，轻轻刮平自然堆积的供试品表面，使供试品与量筒100ml刻度线平齐，然后将量筒置ZS-2E振实仪（脚垫）上固定，预置振动速率为（300±1）次/min，振动行程为（3±0.3）mm，启动形式，测试结束后记录供试品下沉后的刻度，称重，取测得平均值按下公式计算松密度、振实密度和卡氏指数。ρ0=W/V0；ρf=W/Vf；C=（ρf-ρ0）/ρf×100%其中，ρ0系松密度，ρf系振实密度，W系供试品重，V0系松散状态体积，Vf系振实状态体积；C系卡氏指数。流出速率：采用霍尔流速计（漏斗口径5.0mm）进行测试。堵住漏斗下孔，将供试品轻轻倒入漏斗，用刮板刮去漏斗上部多余供试品，开启漏斗下孔并同时计时，待供试品流完立即停止计时，记录漏斗中全部供试品流完所需时间（精确到0.1s），称重，取测试结果的算术平均值，计算流出速率。粉体学性质结果见表3。数据显示经过球晶制备颗粒后，冰片的流动性等粉体学得到显著提高。表3粉体学性质对比（n=5）实施例6冰片球晶颗粒片剂制备及评价为考察本发明专利制备球晶型冰片的直压性能，选用实施例1至4制备冰片球晶颗粒过筛，ZP-5型旋转压片机直接压片，并测定其片重差异、硬度、脆碎度、加热挥发残留率等基本性能指标，结果见表4。表4冰片球晶颗粒直接压片的各项基本性能指标项目样品1样品2样品2*样品3样品4球晶冰片/g495495500495495滑石粉/g55055片剂直径/mm1212121212平均片重/g0.50010.50070.50000.50010.5004片重差异/g0.00130.00190.00070.00200.0016脆碎度/%0.35±0.010.30±0.010.39±0.010.34±0.010.33±0.01抗张强度/MPa1.88±0.021.87±0.021.88±0.021.79±0.021.80±0.02挥发残留/%6.2%6.0%1.1%6.5%7.2%注：样品2*为实施例2制备样品，制备处方不添加滑石粉作为助流剂。当前第1页1 2 3