本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种新型的奥氮平口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
：奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。由EliLilly公司开发的于2000年获得FDA批准，2009年CFDA批准其进口申请，用于精神分裂症及其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状。奥氮平作为一种新型抗精神病药物，具有长期疗效好、副作用小等优点，已得到临床医生的高度认可。目前国外上市剂型有普通片剂、口腔崩解片、肌内注射剂等，国内主要为普通片剂。然而普通片往往由于患者不配合治疗，服药顺应性差等缺点，而对于老人、幼儿等吞咽困难群体，需要更多的护理投入；而肌肉注射价格较高，患者顺应性同样较差。奥氮平口崩片遇唾液能迅速崩解分散成细微颗粒，患者不需用水可快速的将在口腔中崩解溶散的颗粒自主或不自主的随吞咽动作进入消化系统后发挥作用，有效解决了上述普通片和肌肉注射剂等的问题。目前商业化用于制备奥氮平口腔崩解片主要包括原研EliLilly公司采用冷冻干燥技术和TEVA公司利用湿颗粒模制技术制备奥氮平口腔崩解片。但上述两种制备方法工艺复杂、生产成本较高，至今没有在国内大规模发展起来。现有奥氮平口腔崩解片专利多以直接压片技术为主，普遍崩解时间＞20S；其填充剂多选择甘露醇、乳糖或微晶纤维素等，但微晶纤维素颗粒较大，在口腔中有较明显的砂砾感，而针对亚洲高发的乳糖不耐受症患者来说，长期服用含乳糖的奥氮平口腔崩解片，显然不是一个最佳的选择。WO2006115770公开了奥氮平口腔崩解片采用75～95％甘露醇为稀释剂，1～10％的崩解剂及其他辅料，以压模法制备得到崩解时间＜20S，脆碎度＜2％的奥氮平口腔崩解片。甘露醇在口腔中溶解快，口感好，非常适合作为口腔崩解片的稀释剂，但在大规模生产中，处方中甘露醇用量过大往往导致压片过程中粘冲，硬度成型性较差导致所制备的口崩片脆碎度差，进而导致铝包和运输过程中破损严重，最终不方便患者服用。CN101904824公开了奥氮平口腔崩解片采用35～74％甘露醇，10％-40％乳糖为稀释剂，2～10％的崩解剂及其他辅料。该处方采用不同稀释剂，降低了甘露醇的用量，但是崩解时间较长。CN104510717公开了奥氮平口腔崩解片采用20～78％甘露醇，10％-40％微晶纤维素为稀释剂。虽然提高了崩解时间，但是由于处方中含有微晶纤维素，舌面上会有残留，口腔中有砂砾感，人体顺应性较差；且片子成型性较差。因此，仍需开发一种制备工艺简单，易于商业化生产，有较强的硬度以便不会在生产过程或运输过程中遭到破坏的奥氮平口腔崩解片。技术实现要素：为了解决上述技术问题，本发明提供了一种奥氮平口腔崩解片及其制备方法。该奥氮平口腔崩解片服用方便、患者顺应性好，制备方法简单，易放大生产，且生产成本低。本发明由以下技术方案实现：一种新型的奥氮平口腔崩解片，它包含(I)奥氮平颗粒；和(Ⅱ)添加剂。本发明的奥氮平颗粒是由奥氮平、甘露醇、交联聚维酮和聚乙酸乙烯酯的水分散体系经制粒得到。发明人经过大量的实验发现，将甘露醇与崩解剂交联聚维酮经过物理方法制成颗粒后，可显著降低甘露醇粘冲现象，但所制备的颗粒塑性较低。经过发明人大量实验发现，将甘露醇和交联聚维酮的混合物与膜塑性高的聚乙酸乙烯酯的水分散体共制粒后，既可降低甘露醇的粘冲现象，又可提高颗粒的塑性。令发明人惊奇地是，通过将甘露醇、交联聚维酮和聚乙酸乙烯酯的水分散体制备得到的奥氮平颗粒，可显著提高其崩解溶散速度，非常适合作为崩解片的载体材料。为了保证奥氮平和由甘露醇、交联聚维酮和聚乙酸乙烯酯的水分散体制备的颗粒混合均匀，发明人经过大量实验发现将奥氮平作为颗粒组成单元，即将奥氮平、甘露醇、交联聚维酮和聚乙酸乙烯酯的水分散体共同制备成含有奥氮平的颗粒，可有效解决混合均匀性的问题。发明人经过大量实验，最终确定奥氮平颗粒各组份及其比例。优选地，所述交联聚维酮的粒径为50％的粒径低于40μm，90％的粒径低于90μm。优选地，所述聚乙酸乙烯酯的水分散体是由聚乙酸乙烯酯：聚维酮按5～10份：0.05～1份重量比的混合物的水溶液组成，进一步优选5～10份：0.5～1份。优选地，所述聚乙酸乙烯酯的水分散体系是指含聚乙酸乙烯酯和聚维酮的15％～40％的水溶液。优选地，所述交联聚维酮与聚乙酸乙烯酯水分散体的重量比为1：0.5～5，优选1：0.5～2。所述聚乙酸乙烯酯水分散体的重量以聚乙酸乙烯酯和聚维酮干重计算。本发明的奥氮平颗粒各组分百分比如下：优选地，奥氮平颗粒各组分百分比如下：经本发明所制备的奥氮平颗粒可任选地与稀释剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂中的一种或几种组合压片，得到奥氮平口崩片。所述稀释剂可选自甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、海藻糖、还原淀粉糖等；崩解剂可选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等；矫味剂可选自阿司帕坦、三氯蔗糖、香精等；润滑剂可选自硬脂酸富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、二氧化硅、聚乙二醇等。优选地，奥氮平口腔崩解片，其处方组成如下：更优选地，奥氮平口腔崩解片，其处方组成如下：本发明奥氮平口腔崩解片，可采用干法直压或干法制粒工艺，其工艺过程简单，易放大生产，且生产成本低，周期短，经本法制备的奥氮平口腔崩解片，其体外崩解速度快，口腔中崩解速度＜20S，且片剂成型性好，脆碎度好，生产过程或运输过程中片剂不会受到损坏。另外，本发明奥氮平口腔崩解片稳定性较好，并在40℃保存3个月，样品最大单杂及总杂几乎无增长。另一方面，本发明还包括奥氮平颗粒和奥氮平口崩片的制备方法。优选地，所述奥氮平颗粒的制备包括如下步骤：(a)按比例称取聚乙酸乙烯酯和聚维酮配制成15％～40％(w/w)聚乙酸乙烯酯水分散体；(b)将处方量的奥氮平和交联聚维酮加入上述水分散体中搅拌均匀；(c)将上述水分散体喷涂至甘露醇表面、干燥即得。优选地，所述奥氮平口腔崩解片的制备方法，包括如下步骤：(a)制备奥氮平颗粒；(b)将崩解剂、稀释剂过筛，按重量比分别称取并加入奥氮平颗粒中，混匀；(c)加入处方量的润滑剂至上述颗粒中混匀，后压片，即得；(d)任选的，向步骤b的混合物中加入处方量的润滑剂或矫味剂。优选地，所述奥氮平口腔崩解片的制备方法，包括如下步骤：(a)制备奥氮平颗粒；(b)将崩解剂、稀释剂过筛，按重量比分别称取并加入奥氮平颗粒中，混匀，干法制粒；(c)加入处方量的润滑剂至上述颗粒中混匀，压片，即得；(d)任选的，向步骤b的混合物中加入处方量的润滑剂或矫味剂。更优选地，奥氮平颗粒的干燥是在流化床或离心造粒机中进行。具体实施方式为了更好地说明本发明及其所取得的效果，下面将结合具体实施例来做进一步说明，但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。实施例1制备：聚乙酸乙烯酯和聚维酮K30溶解至15ml纯化水中搅拌5min；加入奥氮平和交联聚维酮至上述溶液中搅拌均匀；将甘露醇放入微丸包衣机中，将上述含药溶液喷至甘露醇表面，经雾化、干燥得奥氮平颗粒；中控奥氮平颗粒含量；将低取代羟丙纤维素LH-11过30～40目筛、称取加入奥氮平颗粒中混匀；加入处方量的硬脂酸镁至上述颗粒中混匀；根据奥氮平中控含量，压制不同规格的奥氮平口腔崩解片。用下列成分重量与实施例1基本相同的方法得到特别适用于药用奥氮平口腔崩解片：实施例2制备：聚乙酸乙烯酯和聚维酮K30溶解至20ml纯化水中搅拌5min；加入奥氮平和交联聚维酮至上述溶液中搅拌均匀；将甘露醇放入微丸包衣机中，将上述含药溶液喷至甘露醇表面，经雾化、干燥得奥氮平颗粒；中控奥氮平颗粒含量；将低取代羟丙纤维素LH-11过30～40目筛，分别称取并加入奥氮平颗粒中混匀；加入处方量的硬脂酸镁至上述颗粒中混匀；根据奥氮平中控含量，压制不同规格的奥氮平口腔崩解片。实施例3制备：聚乙酸乙烯酯和聚维酮K90溶解至7ml纯化水中搅拌5min；加入奥氮平和交联聚维酮至上述溶液中搅拌均匀；将甘露醇放入微丸包衣机中，将上述含药溶液喷至甘露醇表面，经雾化、干燥得奥氮平颗粒；中控奥氮平颗粒含量；将阿斯帕坦过80～100目筛，交联羧甲基纤维素钠过30～40目筛，分别称取并加入奥氮平颗粒中混匀；加入处方量的硬脂酸富马酸钠至上述颗粒中混匀；根据奥氮平中控含量，压制不同规格的奥氮平口腔崩解片。实施例4制备：聚乙酸乙烯酯和聚维酮K90溶解至19ml纯化水中搅拌5min；加入奥氮平和交联聚维酮至上述溶液中搅拌均匀；将甘露醇放入微丸包衣机中，将上述含药溶液喷至甘露醇表面，经雾化、干燥得奥氮平颗粒；中控奥氮平颗粒含量；将交联共聚维酮过30～40目筛，分别称取并加入奥氮平颗粒中混匀；加入处方量的硬脂酸富马酸钠至上述颗粒中混匀；根据奥氮平中控含量，压制不同规格的奥氮平口腔崩解片。实施例5制备：聚乙酸乙烯酯和聚维酮K30溶解至10ml纯化水中搅拌5min；加入奥氮平和交联聚维酮至上述溶液中搅拌均匀；将甘露醇放入微丸包衣机中，将上述含药溶液喷至甘露醇表面，经雾化、干燥得奥氮平颗粒；中控奥氮平颗粒含量；将香精过80～100目筛，低取代羟丙纤维素LH-11过30～40目筛、预交化淀粉过60～100目筛，分别称取并加入奥氮平颗粒中混匀；干法制粒；加入处方量的二氧化硅至上述颗粒中混匀；根据奥氮平中控含量，压制不同规格的奥氮平口腔崩解片。实施例6制备：聚乙酸乙烯酯和聚维酮K90溶解至25ml纯化水中搅拌10min；加入奥氮平和交联聚维酮至上述溶液中搅拌均匀；将甘露醇放入微丸包衣机中，将上述含药溶液喷至甘露醇表面，经雾化、干燥得奥氮平颗粒；中控奥氮平颗粒含量；将羧甲基纤维素钠过30～40目筛、山梨醇过60～100目筛，分别称取并加入奥氮平颗粒中混匀；加入处方量的聚乙二醇和二氧化硅至上述颗粒中混匀；根据奥氮平中控含量，压制不同规格的奥氮平口腔崩解片。实施例7制备：聚乙酸乙烯酯和聚维酮K90溶解至30ml纯化水中搅拌10min；加入奥氮平和交联聚维酮至上述溶液中搅拌均匀；将甘露醇放入微丸包衣机中，将上述含药溶液喷至甘露醇表面，经雾化、干燥得奥氮平颗粒；中控奥氮平颗粒含量；将阿帕斯坦过80～100目筛，交联羧甲基纤维素钠过30～40目筛，硬脂酸富马酸钠2g分别称取并加入奥氮平颗粒中混匀；加入剩余处方量的硬脂酸富马酸钠至上述颗粒中混匀；根据奥氮平中控含量，压制不同规格的奥氮平口腔崩解片。实施例8制备：聚乙酸乙烯酯和聚维酮K30溶解至15ml纯化水中搅拌5min；加入奥氮平和交联聚维酮至上述溶液中搅拌均匀；将甘露醇放入微丸包衣机中，将上述含药溶液喷至甘露醇表面，经雾化、干燥得奥氮平颗粒；中控奥氮平颗粒含量；将交联聚维酮过30～40目筛、甘露醇过60～100目筛，分别称取并加入奥氮平颗粒中混匀；加入处方量的二氧化硅至上述颗粒中混匀；根据奥氮平中控含量，压制不同规格的奥氮平口腔崩解片。对比例：按照CN101904824实施例1所公开的奥氮平口崩片处方和制备工艺，发明人进行对比试验，处方如下：制备方法：将香精、阿斯巴坦、主药分别过80目筛，香精、阿斯巴坦和主药混合均匀；交联聚乙烯吡咯烷酮过100目筛，甘露醇和乳糖分别过40目筛，按量分别依次加入混有香精、阿斯巴坦的主药中混匀，再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，直接压片，即得。试验例1崩解度实验体外崩解①：采用直径1.5cm的玻璃试管，加入预热至37℃的水(2ml)，将药品投入其中，静置，计算药片从接触水面到完成崩解所需时间，崩解后的药品应完全通过2号筛(可用少量水冲洗)；体外崩解②：采用2010版中国药典二部附录崩解时限检查法。结果实施例1～8体外崩解均≤8S。试验例2脆碎度检查对实施例1～实施例8和对比例进行脆碎度检查。样品脆碎度实施例10.05％实施例20.04％实施例30.06％实施例40.06％实施例50.11％实施例60.03％实施例70.04％实施例80.12％对比例0.29％试验例3人体顺应性检查将药片置于健康志愿者舌上中前部，可容许舌面适当上下运动，记录药片崩解时间、药片味道、舌面有无沙砾感、舌面有无残留等。结果实施例1、3、7患者顺应性较好。试验例4溶出度实验溶出方法：溶出度测定法(中国药典2015年版第四部通则0931第二法)，考察上述样品在0.1NHcL中的溶出度，结果实施例和对比例5min溶出均＞95％。样品5min溶出实施例198％实施例2101％实施例398％实施例4100％实施例597％实施例698％实施例799％实施例897％对比例96％试验例5稳定性试验将上述样品1-8放在透明的玻璃瓶中，紧密地密封，并在40℃保存3个月，在样品保存之前和保存之后的3个月，检验对比最大单杂和总杂。用流动相的混合溶剂提取片剂，通过HPLC测定最大单杂和总杂。结果样品稳定性良好，放置三个月后，最大单杂及总杂几乎无增长。当前第1页1 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