本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种奥沙利铂甘露醇注射液及其制备工艺。
背景技术：
奥沙利铂属于新的铂类抗癌药，其中铂原子与1,2二氨环己烷(DACH)及一个草酸基结合。奥沙利铂是单一对映结构体。顺式-草酸(反式-1-1-1,2-DACH)铂。呈白色或类白色冻干疏松块状物，常用于转移性结直肠癌治疗，或辅助治疗原发性肿瘤完全切除后三期(Dukes C)结肠癌。奥沙利铂与DNA结合迅速，最多需15分钟；而顺铂与DNA的结合分为两个时相，其中包括一个4-8小时后的延迟相。在人体内给药一个小时之后，通过测定白细胞内的加合物，可显示其存在。复制过程中的DNA合成，其后DNA的分离、RNA及细胞蛋白质的合成均被抑制。某些对顺铂耐药的细胞系，奥沙利铂治疗仍有效。奥沙利铂水溶液对热不稳定，常规生产时发现加入原料前必须控制药液温度才能保证药液质量，而奥沙利铂在水溶液中本身溶解度很低，低温下奥沙利铂往往很难溶解完全，导致奥沙利铂含量偏低。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明提供了一种高载药量的奥沙利铂甘露醇注射液及其制备工艺。
本发明所述的一种奥沙利铂甘露醇注射液制备工艺，所述制备工艺具体步骤为：1)在浓配罐中加入处方量30％注射用水和处方量的甘露醇，再加入已润湿的针用活性炭，搅拌煮沸后，继续搅拌至甘露醇全部溶解，降温后经钛棒过滤器脱炭过滤到稀配罐中；打开浓配罐注射用水阀门和喷淋阀，用处方量20～40％注射用水分次冲洗浓配罐，冲洗水全部加入稀配罐；2)补加注射用水至处方量的95％，降温后，用pH值调节剂调节pH值至5.0-6.0，加入处方量的奥沙利铂，搅拌至原料全部溶解后，加入已润湿的针用活性炭，补加注射用水至全量，进行循环30-40分钟；3)灌装、灭菌、包装。
本发明所述的一种奥沙利铂甘露醇注射液制备工艺，所述步骤1)中脱碳前药液温度需降至50-55℃；
本发明所述的一种奥沙利铂甘露醇注射液制备工艺，所述步骤1)中活性炭加入量为注射用水处方量的0.05wt％-0.1wt％。
本发明所述的一种奥沙利铂甘露醇注射液制备工艺，所述步骤2)中奥沙利铂原料加入前需经微粉化处理。
本发明所述的一种奥沙利铂甘露醇注射液制备工艺，所述步骤2)中活性炭加入量为注射用水处方量的0.01wt％-0.03wt％。
本发明所述的一种奥沙利铂甘露醇注射液制备工艺，所述步骤2)中针用活性炭里吸附有3-5wt％的益母草叠烯酸酯A。
本发明所述的一种奥沙利铂甘露醇注射液制备工艺，所述步骤2)中注射用水降温至40-45℃时，再投入奥沙利铂。
本发明所述的一种奥沙利铂甘露醇注射液制备工艺，所述步骤2)中pH值调节剂为1mol/l氢氧化钠溶液。
本发明所述的一种奥沙利铂甘露醇注射液制备工艺，所述制备工艺具体步骤为：1)在浓配罐中加入处方量30％注射用水和处方量的甘露醇，再加入已润湿的0.05wt％-0.1wt％针用活性炭，搅拌煮沸20分钟后，继续搅拌10分钟至甘露醇全部溶解，降温至50-55℃后经钛棒过滤器脱炭过滤到稀配罐中；打开浓配罐注射用水阀门和喷淋阀，用处方量20～40％的冷却到40-45℃的注射用水分3次冲洗浓配罐，冲洗水全部加入稀配罐；2)补加注射用水至处方量的95％，降温至40-45℃时，用1mol/l氢氧化钠溶液调节pH值至5.0-6.0，加入处方量微粉化的奥沙利铂，搅拌30分钟，目视原料全部溶解后，加入已润湿的0.01wt％-0.03wt％针用活性炭，补加注射用水至全量，进行循环30-40分钟；3)灌装，灌装温度控制在40-45℃，115℃灭菌30分钟或者121℃灭菌10分钟，快速喷淋降温，温度降至40℃以下出柜，灯检合格后包装。
本发明所述奥沙利铂甘露醇注射液，所述注射液中的奥沙利铂的最终浓度为0.5mg/ml，甘露醇最终浓度为51mg/ml。
与现有技术相比，本发明所述奥沙利铂甘露醇注射液制备工艺简单，所需设备皆为常规设备，适合药厂生产，而且所得的奥沙利铂甘露醇注射液性质稳定，载药量高。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明所述奥沙利铂甘露醇注射液及其制备工艺做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
制备：1)在浓配罐中加入30L注射用水和5.1kg甘露醇，再加入已润湿的0.05kg针用活性炭，搅拌煮沸20分钟后，继续搅拌10分钟至甘露醇全部溶解，降温至50℃后经钛棒过滤器脱炭过滤到稀配罐中。打开浓配罐注射用水阀门和喷淋阀，用20L冷却到40℃的注射用水分3次冲洗浓配罐，冲洗水全部加入稀配罐；2)补加注射用水至95L，降温至40℃时，用1mol/l氢氧化钠溶液调节pH值至5.4，加入微粉化处理的50g奥沙利铂，搅拌30分钟，目视原料溶解后，加入已润湿的0.01kg针用活性炭，补加注射用水至全量，进行循环40分钟；3)灌装，灌装温度控制在40℃，115℃灭菌30分钟，快速喷淋降温，温度降至40℃以下出柜，灯检合格后包装。
实施例2
制备：1)在浓配罐中加入30L注射用水和5.1kg甘露醇，再加入已润湿的0.05kg针用活性炭，搅拌煮沸20分钟后，继续搅拌10分钟至甘露醇全部溶解，降温至50℃后经钛棒过滤器脱炭过滤到稀配罐中。打开浓配罐注射用水阀门和喷淋阀，用20L冷却到40℃的注射用水分3次冲洗浓配罐，冲洗水全部加入稀配罐；2)补加注射用水至95L，降温至40℃时，用1mol/l氢氧化钠溶液调节pH值至5.4，加入微粉化处理的50g奥沙利铂，搅拌30分钟，目视原料溶解后，加入0.01kg已润湿的吸附有占其质量4％的益母草叠烯酸酯A的针用活性炭，补加注射用水至全量，进行循环40分钟；3)灌装，灌装温度控制在40℃，115℃灭菌30分钟，快速喷淋降温，温度降至40℃以下出柜，灯检合格后包装。
实施例3
制备：1)在浓配罐中加入30L注射用水和2.5kg甘露醇，再加入已润湿的0.1kg针用活性炭，搅拌煮沸20分钟后，继续搅拌10分钟至甘露醇全部溶解，降温至55℃后经钛棒过滤器脱炭过滤到稀配罐中。打开浓配罐注射用水阀门和喷淋阀，用20L冷却到45℃的注射用水分3次冲洗浓配罐，冲洗水全部加入稀配罐；2)补加注射用水至95L，降温至45℃时，用1mol/l氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，加入微粉化处理的50g奥沙利铂，搅拌30分钟，目视原料溶解后，加入0.03kg已润湿的针用活性炭，补加注射用水至全量，进行循环30分钟；3)灌装，灌装温度控制在45℃，115℃灭菌30分钟，快速喷淋降温，温度降至40℃以下出柜，灯检合格后包装。
实施例4
制备：1)在浓配罐中加入30L注射用水和2.1kg甘露醇，再加入已润湿的0.08kg针用活性炭，搅拌煮沸20分钟后，继续搅拌10分钟至甘露醇全部溶解，降温至52℃后经钛棒过滤器脱炭过滤到稀配罐中。打开浓配罐注射用水阀门和喷淋阀，用20L冷却到42℃的注射用水分3次冲洗浓配罐，冲洗水全部加入稀配罐；2)补加注射用水至95L，降温至42℃时，用1mol/l氢氧化钠溶液调节pH值至5.4，加入微粉化处理的50g奥沙利铂，搅拌30分钟，目视原料溶解后，加入0.02kg已润湿的针用活性炭，补加注射用水至全量，进行循环35分钟；3)灌装，灌装温度控制在40℃，121℃灭菌10分钟，快速喷淋降温，温度降至40℃以下出柜，灯检合格后包装。
实施例5
制备：1)在浓配罐中加入30L注射用水和3.1kg甘露醇，再加入已润湿的0.01kg针用活性炭，搅拌煮沸20分钟后，继续搅拌10分钟至甘露醇全部溶解，降温至55℃后经钛棒过滤器脱炭过滤到稀配罐中。打开浓配罐注射用水阀门和喷淋阀，用20L冷却到45℃的注射用水分3次冲洗浓配罐，冲洗水全部加入稀配罐；2)补加注射用水至95L，降温至45℃时，用1mol/l氢氧化钠溶液调节pH值至5.4，加入微粉化处理的50g奥沙利铂，搅拌30分钟，目视原料溶解后，加入0.01kg已润湿的针用活性炭，补加注射用水至全量，进行循环40分钟；3)灌装，灌装温度控制在40℃，121℃灭菌10分钟，快速喷淋降温，温度降至40℃以下出柜，灯检合格后包装。
稳定性试验：对实施例1-5进行加速实验，方法为：温度在40±2℃、湿度75±5％的条件下，对实施例进行考察，时间为6个月，分别于0、1、3、6月取样，检测指标主要为不溶性微粒、可见异物、含量及有关物质。结果见表1。
表1实施例1-5稳定性实验结果。
以上结果表明：按照实施例1-5制得的成品，经过6个月的考察，制剂的不溶性微粒、可见异物、含量及有关物质与0时相比，基本无明显变化，产品质量较稳定，说明本发明制剂的稳定性良好。