本发明属于医药
技术领域：
，具体地说，涉及一种卢立康唑醇质体及其制备方法。
背景技术：
：卢立康唑(luliconazole)最初是由日本农药(NihonNohyaku)柱式会社研发的新型唑类抗真菌制剂，于2005年7月20日在日本上市，商品名为Lulicon，用于治疗皮肤真菌感染。2012年6月27日海南海灵化学制药有限公司引进该药并在国内上市，商品名为路利特。2013年11月14日美国FDA批准Medicis制药公司研制的卢立康唑乳膏上市，用于治疗足癣、股癣等皮肤真菌感染，商品名为Luzu。卢立康唑的中文化学名称：(-)-(E)-4(R)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈；分子式：C14H9Cl2N3S2；分子量：354.28；CAS登记号：187164-19-8。该药主要通过阻断麦角固醇的生物合成，发挥抗真菌作用。大量实验研究结果表明，卢立康唑在体外抗菌活性、真菌动物模型及临床实验中均显示了广谱强效的抗菌作用。醇质体是近年透皮吸收制剂中的研究热点。它是一种新型的柔性脂质体，因其含有高浓度的乙醇(30％-45％)而得名。醇质体为多层囊泡结构，其双分子层流动性较高，易于变形从而可穿透角质层，协助药物渗透至皮肤各层，增加药物在皮肤中的蓄积。它与普通脂质体相比，粒径小，结构稳定，载药量高，皮肤耐受性好，有更好的柔性，易于变形进入皮肤深层，可协助药物渗透，从而显著提高了透皮速率及皮肤滞留药量。醇质体的这些特点能够进一步携带药物进入细胞和微生物，这在经皮给药领域受到了广泛关注。新型药物卢立康唑的醇质体制剂可成为扩大皮肤科抗真菌药物经皮给药的理想选择。“卢立康唑醇质体的研制及局部药效学研究”【林碧雯，博士论文】公开了一种卢立康唑醇质体，并对其稳定性和局部药效学进行了研究。结果表明采用薄膜法技术制备的醇质体，具有包封率高、透皮率好的优点，最优化处方显示，在卵磷脂为5％(w/v)、乙醇为45％(v/v)、超声时间8分钟的处方配比下，卢立康唑醇质体制剂粒径较小、包封率高。且具有刺激性小、稳定性好等特点。药效学结果显示醇质体较脂质体、水醇溶液及即将上市的软膏透皮性能好，体外实验表明卢立康唑醇质体的抗菌性能优于脂质体及水醇溶液。然而，由于卢立康唑药物本身对光照敏感，易破坏，使得上述卢立康唑醇质体在光照5天后就出现药物粘稠现象；且上述卢立康唑醇质体外观上60℃高温影响也较大，有乙醇囊泡经高温不稳定、破裂、挥发现象产生。有鉴于此特提出本发明。技术实现要素：本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种稳定性较好的卢立康唑醇质体，该卢立康唑醇质体在光照及高温实验下依然为乳白色混悬液，稠度适宜，涂展性好，分布均匀细腻。为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：一种卢立康唑醇质体，其组成包括卢立康唑、卵磷脂、无水乙醇和水，其中：所述的卢立康唑醇质体还包括维生素E，其中，所述的维生素E与卢立康唑的质量比为0.1～0.5：1。“卢立康唑醇质体的研制及局部药效学研究”【林碧雯，博士论文】公开了一种卢立康唑醇质体，其组成包括卢立康唑、卵磷脂、无水乙醇和水。然而，由于卢立康唑药物本身对光照敏感，易破坏，使得上述卢立康唑醇质体在光照5天后就出现药物粘稠现象；且上述卢立康唑醇质体外观上60℃高温影响也较大，有乙醇囊泡经高温不稳定、破裂、挥发现象产生。本发明人在上述基础上又进一步进行了大量的研究，惊喜地发现当在卢立康唑的制备过程中添加一定量的维生素E后制得的卢立康唑醇质体不仅包封率高，粒径分布均匀，而且稳定性良好，在光照及高温实验下依然为乳白色混悬液，稠度适宜，涂展性好，分布均匀细腻，克服了现有技术的缺陷。优选，所述的维生素E与卢立康唑的质量比为0.3：1。进一步的，所述的卢立康唑与卵磷脂的质量比为1：3～8，优选1：5。进一步的，所述的卢立康唑与水的质量体积比为1g：3～8ml。优选，所述的卢立康唑与水的质量体积比为1g：5.5ml。进一步的，所述的无水乙醇与水的体积比为3～8：4～9。优选，所述的无水乙醇与水的体积比为4.5：5.5。本发明还提供所述的卢立康唑醇质体的制备方法，该方法包括如下步骤：1)将卢立康唑和卵磷脂用适量的三氯甲烷完全溶解，搅拌均匀后得到溶液A；2)将无水乙醇和水混合，形成溶液B；3)将步骤1)所得的溶液A蒸发除去三氯甲烷，然后加入步骤2)所形成的溶液B，再加入维生素E，搅拌至形成均匀的分散液；4)将步骤3)所得的分散液进行超声处理，然后用微孔滤膜整粒，得到所述的卢立康唑醇质体。上述制备方法中，其中，步骤4)中所述的超声处理为超声处理5～10分钟，超声功率为280～320W。优选，步骤4)中所述的超声处理为超声处理8分钟，超声功率为300W。与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明所提供的卢立康唑醇质体包封率高，粒径分布均匀，稳定性良好，在光照及高温实验下依然为乳白色混悬液，稠度适宜，涂展性好，分布均匀细腻，且对皮肤无刺激性反应。具体实施方式为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例11)称取卢立康唑粉末0.1g和卵磷脂0.5g，用适量的三氯甲烷完全溶解，搅拌均匀后得到溶液A；2)量取4.5ml无水乙醇和5.5ml水混合，形成溶液B；3)将步骤1)所得的溶液A蒸发除去三氯甲烷，然后加入步骤2)所形成的溶液B，再加入维生素E0.03g，搅拌至形成均匀的乳白色分散液；4)将步骤3)所得的分散液进行超声处理8分钟，超声功率为300W，然后用微孔滤膜整粒，得到所述的卢立康唑醇质体。激光粒度分析仪测得醇质体粒径为197.35nm，包封率为75.36％。实施例21)称取卢立康唑粉末0.1g和卵磷脂0.3g，用适量的三氯甲烷完全溶解，搅拌均匀后得到溶液A；2)量取3ml无水乙醇和4ml水混合，形成溶液B；3)将步骤1)所得的溶液A蒸发除去三氯甲烷，然后加入步骤2)所形成的溶液B，再加入维生素E0.05g，搅拌至形成均匀的乳白色分散液；4)将步骤3)所得的分散液进行超声处理5分钟，超声功率为280W，然后用微孔滤膜整粒，得到所述的卢立康唑醇质体。激光粒度分析仪测得醇质体粒径为199.85nm，包封率为74.51％。实施例31)称取卢立康唑粉末0.1g和卵磷脂0.8g，用适量的三氯甲烷完全溶解，搅拌均匀后得到溶液A；2)量取8ml无水乙醇和9ml水混合，形成溶液B；3)将步骤1)所得的溶液A蒸发除去三氯甲烷，然后加入步骤2)所形成的溶液B，再加入维生素E0.01g，搅拌至形成均匀的乳白色分散液；4)将步骤3)所得的分散液进行超声处理10分钟，超声功率为320W，然后用微孔滤膜整粒，得到所述的卢立康唑醇质体。激光粒度分析仪测得醇质体粒径为199.91nm，包封率为74.47％。实施例41)称取卢立康唑粉末0.1g和卵磷脂0.4g，用适量的三氯甲烷完全溶解，搅拌均匀后得到溶液A；2)量取6ml无水乙醇和7ml水混合，形成溶液B；3)将步骤1)所得的溶液A蒸发除去三氯甲烷，然后加入步骤2)所形成的溶液B，再加入维生素E0.02g，搅拌至形成均匀的乳白色分散液；4)将步骤3)所得的分散液进行超声处理7分钟，超声功率为310W，然后用微孔滤膜整粒，得到所述的卢立康唑醇质体。激光粒度分析仪测得醇质体粒径为198.83nm，包封率为74.53％。比较例1)称取卢立康唑粉末0.1g和卵磷脂0.5g，用适量的三氯甲烷完全溶解，搅拌均匀后得到溶液A；2)量取4.5ml无水乙醇和5.5ml水，混合形成溶液B；3)将步骤1)所得的溶液A蒸发除去三氯甲烷，然后加入步骤2)所形成的溶液B，搅拌至形成均匀的乳白色分散液；4)将步骤3)所得的分散液进行超声处理8分钟，超声功率为300W，然后用微孔滤膜整粒，得到所述的卢立康唑醇质体。激光粒度分析仪测得醇质体粒径为267.95nm，包封率为69.43％。试验例1、稳定性试验本试验例考察了本发明和比较例制得的卢立康唑醇质体的稳定性试验。1、光照实验分别按照实施例1和比较例的方法连续制备一批卢立康唑醇质体，分别取所制备的同批次卢立康唑醇质体，分别加入10ml容量瓶，封口膜密封。放置在澄明度检测仪下进行光照实验，在第0天，第5天，第10天用HPLC法测定药物含量(mg)，并观察外观变化情况。结果见表1：表1、卢立康唑醇质体光照实验后含量测定(n＝5，)2、高温实验分别按照实施例1和比较例的方法连续制备一批卢立康唑醇质体，分别取所制备的同批次卢立康唑醇质体，分别加入10ml容量瓶，封口膜密封。放置在恒温箱内进行60℃高温实验，在第0天，第5天，第10天用HPLC法测定药物含量(mg)，并观察外观变化情况。结果见表2：表2、卢立康唑醇质体光照实验后含量测定(n＝5，)从上述实验结果可以看出，本发明的添加了维生素E制得的卢立康唑醇质体在光照及高温实验下依然为乳白色混悬液，稠度适宜，涂展性好，分布均匀细腻。可见其醇质体稳定性较好。对本发明其它实施例所制得的卢立康唑醇质体也进行了上述试验，其获得的结果相似。试验例2皮肤刺激性实验是评价药物耐受性及安全性的一项重要指标。本试验例考察了本发明和比较例制得的卢立康唑醇质体在皮肤红斑测试及皮肤病理结构上的变化。1、实验材料1.1实验仪器显微镜(BH2日本OLYMPUS)儿童理发器(日本松下)1.2药品与试剂卢立康唑醇质体(按照实施例1的方法制得的)卢立康唑醇质体(按照比较例的方法制得的)1.3实验动物SD大鼠4只，雄性，体重250-300g，(军事医学科学院实验动物中心，SPF级，动物合格证号：SCXK-(军)2012-0004)2、实验方法和结果2.1方法将大鼠实验前24小时背部剃毛，背部无毛发皮肤分为两个区域，分别用滤纸携带不同药物剂型(实施例1制得的卢立康唑醇质体、比较例制得的卢立康唑醇质体)固定于鼠背部皮肤。24小时揭去，用温水清洁，24、48小时看结果。48小时取下不同区域皮肤行病理检查，并取正常鼠背部皮肤作对照。2.2评价方法将每只大鼠背部实验结果按下表进行刺激反应评分，计算平均分值按表3、表4进行评价。表3、皮肤刺激反应评分表表4、皮肤刺激反应评价指标强度分值无刺激性0-0.49轻度刺激性0.5-2.99重度刺激性3.0-5.99强刺激>6.02.3实验结果本发明及比较例的卢立康唑醇质体给药后皮肤刺激结果见表5：表5、皮肤刺激性结果对本发明其它实施例所制得的卢立康唑醇质体也进行了上述试验，其获得的结果相似。以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本发明的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。当前第1页1 2 3