一种柔曲性缓释微针贴片及其制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种柔曲性缓释微针贴片及其制备方法。

背景技术：

经皮给药系统是药物通过皮肤给药的一种剂型，这种剂型具有超越口服和注射等一般给药剂型的独特优点。微针是经皮给药的物理促渗方法之一。微针可以改变皮肤的通透性，它可以在皮肤上创造出微米尺寸的通道，从而允许药物分子通过。可溶性微针是将药物与可溶性基质材料共混，微针刺入皮肤后，随着基质材料的溶解或降解而释放药物，同时，待针尖溶解于皮肤后，微针贴片可以揭下来，而不必像传统贴片需要长期贴敷，是一种无痛、安全、自主的给药方式。

近年来，难溶性药物给药系统一直是制剂学研究的重点和难点之一。对于微针贴片，难溶性药物在水中的溶解度较低，为了满足合适的给药剂量，需要相对较高的微针载药量，药物通常考虑用有机溶剂溶解，在制剂优化中需要选择能溶于有机溶剂中的高分子材料，而对于皮内溶解的微针贴剂，同时需要考虑高分子材料的水溶性，可选择的高分子材料范围较窄，同时有机溶剂的残留也会降低制剂的安全性。另外对于微针缓释制剂，现有的技术是先将药物载入微球、脂质体等微粒中，再将载药微粒载入微针基质材料。微球、脂质体制备工艺繁琐，包封率及载药量低，无法满足合适的微针给药剂量；同时微球制备工艺中需考虑有机溶剂的残留。以上几方面从制剂安全性、工艺操作、工艺成本方面均限制了难溶性药物在微针给药制剂方面的发展。

中国专利CN 105079953A中公开了一种丝素蛋白缓释微针，所述的丝素蛋白缓释微针包括基材层和长胶囊状的储药囊。本发明利用丝素蛋白制造的含有毛细储药腔的储药囊存储作用药物，药物被缓慢的释放出毛细储药腔利于皮肤吸收。但该专利的微针制备工艺十分复杂，不适合于药物制剂的大批量生产。

中国专利CN 204158882U中公开了一种纳米粒透皮给药系统，该专利中微针为空心微针，药物是以脂质体、固体脂质纳米粒或微乳的形式储存在微针上层的药物储库层内。药物制剂从储库内释放，通过微针在皮肤上形成的空道，达到深层渗透给药。但该专利所用的微针为非水溶性微针，安全性不高；药物需要制备成脂质体、微乳等制剂，生产工艺繁琐，成本高昂。

文献(Ke C J,Lin Y J,Hu Y C,et al.Multidrug release based on microneedle arrays filled with pH-responsive PLGA hollow microspheres[J].Biomaterials,2012,33(20):5156-5165.)中提供了一种载有PLGA微球的可溶性微针的制备方法。该方法是将制备好的pH响应的PLGA微球负载在可溶性高分子材料中再制备微针，微针作用于皮肤后，针尖溶解在皮内将药物的缓释制剂导入皮内。该方法的有利之处是所制备的PLGA是pH响应的，可根据皮肤表皮层的pH释放药物。但该方法在工艺操作上繁琐，微球制作工艺中可能导致有机溶剂残留，影响安全性，同时这种方法制作的微针载药量低，无法满足大剂量药物的制剂生产。

本发明的目的是解决现有缓释微针贴片的不足，提供一种工艺简单、成本低廉、安全性高和载药量大的可溶性缓释微针贴片的制备方法。该方法可将难溶性药物通过水溶性高分子材料的微针导入皮内，达到长期稳定的微创给药方式。

技术实现要素：

本发明要解决的第一个技术问题是克服现有的缓释微针贴片制剂的不足，提供一种皮内可溶的难溶性药物的缓释微针贴片，从而实现方便、高效、安全的给药目的。

本发明要解决的第二个技术问题是一种皮内可溶的难溶性药物的缓释微针贴片的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用下述技术方案：

一种柔曲性缓释微针贴片，包括微针、基底和被衬，微针和基底组成微针阵列，其中微针的基质材料或微针阵列的基质材料中含有晶体形态药物，所述晶体形态药物在水中溶解度小于100μg/ml；优选的，所述晶体形态药物在pH4-9范围内的水溶液中溶解度小于100μg/ml。

所述微针贴片分为两种，即一种为只有微针针体含有晶体形态药物，另外一种为微针阵列含有晶体形态药物，即微针和基底都含有晶体形态药物。

本发明中，在pH4-9范围内的水溶液中溶解度小于100μg/ml的晶体形态药物为难溶于水的药物，所述药物包括但不限于：依托孕烯、炔雌醇、左炔诺孕酮、炔诺孕酮、黄体酮、雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔诺酮、青蒿素类衍生物、甘草次酸、长春西汀、雷公藤内酯、酮洛芬、紫杉醇、多烯紫杉醇、三尖杉宁碱、喜树碱类药物、索拉非尼、奥沙普秦、芦丁、芹菜素、橙皮苷或利多卡因、氟哌啶醇、氨砜噻吨、氯氮平、奥氮平、匹莫齐特、齐拉西酮、安定、氯氟卓乙酯、阿普唑仑、舍曲林、多奈哌齐、司来吉兰、培高利特、三己芬迪、溴麦角环肽、苯托品、去甲西泮、依替唑仑、氯噻西泮、西曲瑞克、伊曲康唑、泊沙康唑、吲哚美辛、前列地尔、他克莫司、苯丁酸氮芥、阿那曲唑、雷替曲塞、表柔比星、来曲唑、甲氟喹、伯氨喹、奥昔布宁、托特罗定、烯丙雌醇、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和/或雷洛昔芬。

优选地，微针的基质材料或微针阵列的基质材料与晶体形态药物的质量比为3∶1-1000∶1。

优选地，所述的微针的基质材料选自羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯酮(PVP)、透明质酸钠、硫酸软骨素、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、羧甲基甲壳素、聚乙烯醇、水溶性丝素蛋白、胶原蛋白和明胶中的一种或多种。

优选地，所述基底的基质材料选自羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯酮(PVP)、透明质酸钠、硫酸软骨素、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、羧甲基甲壳素、聚乙烯醇、水溶性丝素蛋白、胶原蛋白和明胶中的一种或多种。

所述微针的基质材料或所述基底的基质材料可以是直链型也可以是交联型高分子材料。

优选地，所述羧甲基纤维素分子量为10-2000kDa；所述羟丙基纤维素分子量为10-2000kDa；所述羟乙基纤维素分子量为10-2000kDa；所述聚乙烯吡咯烷酮分子量为30-2000KDa；所述透明质酸钠分子量为10-2000KDa；所述硫酸软骨素分子量为50-1000kDa；所述壳聚糖分子量为20-2000KDa；所述羧甲基壳聚糖分子量为10-800KDa；所述羧甲基甲壳素分子量为10-2000KDa；所述聚乙烯醇分子量为10-1000KDa；所述水溶性丝素蛋白分子量为10-500KDa；所述胶原蛋白分子量为10-200KDa；和/或所述明胶分子量为10-1000KDa。

优选地，所述皮内给药微针贴片的微针长度为0.1mm-1mm。

优选地，所述被衬为压敏胶被衬。

本发明提供一种柔曲性缓释微针贴片的制备方法。

该微针贴片的制备包括如下步骤：

制备微针基质材料水溶液：将晶体形态药物均匀分散于基质材料水溶液中，形成乳液，作为微针注模液；

制备基底基质材料水溶液，作为基底注模液；

将所述微针注模液注入微针模具中制备微针，将所述微针注模液或基底注模液注入微针模具中制备基底；

干燥，贴上被衬；以及

微针脱模。

可以看出，制备的微针贴片分为两种，一种是载药一体微针贴片，另一种是载药分层微针贴片。载药一体微针贴片的基底与微针针体都采用微针注膜液制备。载药分层针微针贴片的微针针体采用微针注膜液制备，而基底采用基底注膜液制备。

晶体形态药物的粒径与缓释效果有关。可以理解，不同晶体形态药物的缓释对粒径要求不同，可以根据对晶体形态药物缓释速度的要求来选择相应的晶体形态药物的粒径。优选所述晶体形态药物的粒径小于30μm，更优选所述晶体形态药物的粒径为20μm以下，使其能够有足够的量注入微针模具的针孔内，得到具有所需浓度的晶体形态药物的微针。当原料药晶体粒径大于30μm时，可以将晶体形态药物研磨、粉碎后过筛，得到粒径均匀的晶体形态药物。

优选地，所述微针基质材料与晶体形态药物的质量比在3∶1-1000∶1，一方面选择合适的质量比以保证微针机械强度及皮肤穿刺性，另一方面本领域技术人员可以根据适应症和临床给药量等要求，选择合适的基质材料与晶体形态药物的质量比。

可以根据微针的基质材料和基底的基质材料的粘度选择基质材料水溶液的重量浓度，以便得到具有良好流动性且可精确控制加液量的基质材料水溶液。优选地，所述微针基质材料水溶液的质量浓度为1-40wt％；所述基底基质材料水溶液的质量浓度为1-40wt％。

优选地，用加压法或抽真空法使微针注模液加入到模具微孔中，从而避免制作中微针内气泡的产生，保证微针的穿刺能力。若采用施加压力的方法，优选地，所施加的压力为0.2-0.6MPa，施加压力时间为1min-20min。若采用抽真空的方法，优选地，真空度要达到0.05-0.1MPa，抽真空的时间为3min-2h。

当微针和基底都含有药物时，可以加压法或抽真空法使微针注模液加入到模具微孔中，一次制备完成微针和基底，获得微针阵列。

本发明的有益效果如下：

现有技术中，药物以分子形式分散在微针基质中。由于药物难溶于水，当药物溶解在有机溶剂中再加入水溶性高分子材料组成微针基质材料时，药物在水溶性高分子材料中易产生沉淀，而且有机溶剂的存在也有可能导致水溶性高分子材料的沉淀，不容易分散，无法形成微针制剂。根据本发明的微针贴片及其制备方法，直接将难溶于水的药物以晶体微粒形式均匀分散在水溶性高分子材料中，制备皮内可溶解的微针贴片制剂，微针贴片中晶体形态的药物颗粒的溶解性容易控制，有利于药物的分散和缓释，借助皮肤的控释作用以及通过提供符合粒径要求的药物晶体可以达到药物缓释目的。另外，本发明工艺条件中仅用水作为分散溶剂，条件温和，避免了有机溶剂的使用残留，制剂安全性提高；微针制备工艺中还避免了将药物包裹在微球脂质体中等繁琐工艺，工艺简单，成本降低，且大大提高了微针贴片的载药量。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。

图1示出微针贴片的结构，其中1a为微针贴片各部分的结构；1b为一体载药微针贴片的结构；1c为分层载药微针贴片的结构。

图2示出微针贴片在体视显微镜下的照片。

图3示出微针贴片在显微镜下的侧视图。

图4示出微针贴片的皮肤穿刺能力。

图5示出微针贴片体外释放的累计释药百分率曲线。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

实施例1：皮内给药缓释微针贴片的制备

1)称取分子量200KDa的羧甲基纤维素0.5g，加入4.5ml水，配制质量分数为10％的羧甲基纤维素水溶液。

2)将紫杉醇的晶体形态原料药研磨后过筛，得粒径为10μm左右的药物晶体。称取筛好的药物晶体100mg加入上述羧甲基纤维素水溶液中，磁力搅拌(1500rpm，12h)，制得基质材料与药物质量比为5:1的微针乳液(即微针注模液)。

3)将80μl的微针乳液加入到微针模具中，通过抽真空的方式，使微针乳液进入微针针孔中。

4)将上述加好微针乳液的微针模具置于25℃、20％的湿度条件下干燥4小时，制得微针阵列。

5)在干燥后的微针阵列的基底背面贴上压敏胶被衬。

6)脱模。

所制得的微针贴片如图1b所示，所述微针贴片中微针的密度为400针/平方厘米，微针长度0.65mm。

实施例2：皮内给药缓释微针贴片的制备

1)称取PVP K30 2g，加入4ml水，配制质量分数为33％的聚乙烯吡咯酮水溶液。

2)将依托孕烯的晶体形态原料药研磨后过筛，得粒径为15μm左右的药物晶体。称取筛好的药物晶体100mg加入上述PVP K30的水溶液中，磁力搅拌(2000rpm，6h)，制得基质材料与药物质量比为20:1的微针乳液(微针注模液)。

3)将150μl的微针乳液加入到微针模具中，通过加压的方式，使微针乳液进入微针针孔中。微针贴片100针/平方厘米，针长度0.50mm。

4)将上述加好微针乳液的微针模具置于25℃、30％的湿度条件下干燥6小时。

5)在干燥后的微针基底背面贴上压敏胶被衬。

6)脱模。

所制得的微针贴片如图1b所示，微针贴片400针/平方厘米，针长度0.30mm。

实施例3：皮内给药缓释微针贴片的制备

1)称取分子量为1500KDa的透明质酸钠0.5g，加入9.5ml水，配制质量分数为5％的透明质酸钠水溶液。

2)将蒿甲醚的晶体形态原料药研磨后过筛，得粒径为20μm的晶体形态药物。称取筛好的晶体形态药物50mg加入透明质酸的水溶液中，磁力搅拌(1000rpm，12h)，制得基质材料与药物质量比为10:1的微针乳液。

3)将100μl的微针乳液加入到微针模具中，通过抽真空的方式，使微针乳液进入微针针孔中。微针贴片169针/平方厘米，针长度0.85mm。

4)将上述加好微针乳液的微针模具置于15℃、20％湿度条件下干燥4小时。

5)在干燥后的微针基底背面贴上压敏胶被衬。

6)脱模。

所制得的微针贴片如图1b所示，微针贴片400针/平方厘米，针长度0.30mm。

实施例4：皮内给药缓释微针贴片的制备

1)称取分子量为200KDa的羧甲基纤维素0.5g，加入4.5ml水，配制质量分数为10％的羧甲基纤维素水溶液。

2)将左炔诺孕酮的晶体形态原料药研磨后过筛，得粒径为5μm的晶体形态药物。称取筛好的晶体形态药物100mg加入上述羧甲基纤维素水溶液中，磁力搅拌(1500rpm，12h)，制得基质材料与药物质量比为5:1的微针乳液，作为含药微针注模液。

3)将85μl的含药微针注模液加入到微针模具中，通过抽真空的方式，使微针乳液进入微针针孔中。

4)称取羧甲基纤维素0.1g，加入0.9ml水，配制质量分数为10％的羧甲基纤维素水溶液，作为基底注模液。

5)将上述基底注模液50μl进一步加入到上述已经加入含药微针注模液的微针模具中，并抽真空，避免气泡的产生。

6)将上述加好微针乳液的微针模具置于25℃、30％的湿度条件下干燥6小时。

7)在干燥后的微针基底背面贴上压敏胶被衬。

8)脱模。

所制得的微针贴片如图1c所示，微针贴片400针/平方厘米，针长度0.30mm。

实施例5：皮内给药缓释微针贴片的制备

1)称取分子量为200KDa的羧甲基纤维素0.5g，加入4.5ml水，配制质量分数为10％的羧甲基纤维素水溶液。

2)将左炔诺孕酮的晶体形态原料药研磨后过筛，得粒径为15μm的晶体形态药物。称取筛好的晶体形态药物25mg加入上述羧甲基纤维素的水溶液中，磁力搅拌(2000rpm，6h)，制得基质材料与药物质量比为20:1的微针乳液。

3)将40μl的微针乳液加入到微针模具中，通过抽真空的方式，使微针乳液进入微针针孔中。

4)称取羧甲基纤维素0.1g，加入0.9ml水，配制质量分数为10％的羧甲基纤维素水溶液，作为基底注模液。

5)将上述微针基底注模液80μl进一步加入到上述已经加入含药微针注模液的微针模具中，并抽真空，避免气泡的产生。

6)将上述加好微针乳液的微针模具置于25℃、30％的湿度条件下干燥6小时。

7)在干燥后的微针基底背面贴上压敏胶被衬。

8)脱模。

所制得的微针贴片如图1c所示，微针贴片400针/平方厘米，针长度0.65mm。

实施例6：缓释微针贴片皮肤穿刺性实验

将实施例1中制作好的微针贴片，作用于新鲜猪皮上，用手指按压1min，使用1％浓度的台盼蓝染色20min，使用棉签拭去多余的台盼蓝，然后观察皮肤上是否有针孔，如图3所示为台盼蓝染色猪皮的照片，可以明显的看到微针针孔。

实施例7：缓释微针贴片体外释放实验

实施例2中制作好的微针贴片作为实验组微针贴片。

用溶剂溶解法制备分子态分散的微针贴片，作为对照组。制备工艺如下：称取依托孕烯100mg，加4ml乙醇溶解。另取PVP K30 2g，加入到上述药物溶液中，搅拌溶解，作为微针注模液。取上述微针注模液100μl加入到同实验组相同的微针模具中，通过加压的方法使微针注模液进入到微针针孔中。将上述加好微针注模液的微针模具置于25℃、30％的湿度条件下干燥6小时。

体外释放实验：实验组和对照组微针贴片置于透析袋中，为维持平衡，透析袋内加1ml体积分数为30％的PEG400-PBS接收液(PEG400在PEG400与PBS溶液中的体积分数)，将此透析袋放置在烧杯内，以50ml体积分数为30％的PEG400-PBS溶液为接收介质。实验条件为，37±0.5℃恒温水浴，磁力搅拌600rpm。分别于预定的时间点2h、4h、6h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h、192h、216h、240h取样(每个时间点取出接收液50ml，并立即补充等量等温新鲜接收液)。取出的样品经过0.45μm的滤膜过滤。样品通过高效液相色谱仪测定所含依托孕烯的浓度。液相色谱条件：柱温40℃，流速1ml/min，检测波长205nm，进样量10μl，流动相为乙腈：水＝55:45。两组微针贴片体外释放的累积释药百分率曲线见图5。

对照组的微针贴片在制备过程中，依托孕烯溶解于乙醇中，药物以分子形式加入微针基质中，由于分子沉淀而聚集，药物分子的聚集体颗粒大小不易控制，使得缓释作用不容易控制。不同于对照组，根据本发明的微针贴片，晶体形态药物的微粒均匀分散在微针基质中，避免了上述问题，可对药物起到良好的分散和缓释作用。由两组微针贴片的体外释放累积释药曲线可以看出(见图5)，药物以晶体形式分散在微针基质中的微针贴片相比于以分子形式分散在微针基质中的微针贴片有明显的缓释效果。根据本发明的微针贴片，药物以晶体形式分散在微针基质材料的水溶液，由此制备的微针贴片还避免了有机溶剂的残留，安全性提高。

实施例8-16：

实施例8-16的制备方法如实施例1，其中实施例8-16中个组分的具体参数及微针贴片成针情况见如表1。

表1：实施例8-16各组分参数

将实施例8-14、16制备的微针贴片的体外缓释实验，实验方法同实施例7，试验结果显示，实施例8-14、16制备的微针贴片都具有良好的缓释效果。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。