一种双层乳化液滴、载药微球及其制备方法和装置与流程

技术特征：

1.一种双层乳化液滴的制备装置，其特征在于，该装置由第一级微通道和第二级微通道串联组成；

所述的第一级微通道为十字型微通道、T型微通道、Y型微通道或共流型微通道；

所述的第二级微通道包括A类或B类两种类型的微通道；

所述的A类第二级微通道包括共轴连接的离散相流体通道、连续相流体通道和收集通道，离散相流体通道和收集通道套接在连续相流体通道中，离散相流体通道靠近收集通道的一端呈锥形，离散相流体通道沿中心轴平分为单层乳化微液滴通入通道和催化剂或固化剂通道；

所述的B类第二级微通道包括单层乳化微液滴通入通道、催化剂或固化剂通道、收集通道和连续相流体通道，单层乳化微液滴通入通道、催化剂或固化剂通道和收集通道组成Y型连通结构，所述的连续相流体通道设置在单层乳化微液滴通入通道、催化剂或固化剂通道和收集通道的交汇处并且与收集通道垂直连通。

2.根据权利要求1所述的双层乳化液滴的制备装置，其特征在于，所述的十字型微通道包括呈十字型结构连通的中间相流体通道、内相流体通道和收集通道；

所述的T型微通道包括呈T型结构连通的中间相流体通道、内相流体通道和收集通道；

所述的Y型微通道包括呈Y型结构连通的中间相流体通道、内相流体通道和收集通道；

所述的共流型微通道包括共轴连接的中间相流体通道、内相流体通道和收集通道，内相流体通道和收集通道套接在中间相流体通道内，内相流体通道呈梯形并且靠近收集通道的一端为小直径端。

3.根据权利要求1所述的双层乳化液滴的制备装置，其特征在于，第一级微通道和第二级微通道串联后，第一级微通道中的收集通道和第二级微通道中的单层乳化微液滴通入通道连通。

4.根据权利要求1所述的双层乳化液滴的制备装置，其特征在于，所述的第一级微通道和第二级微通道的通道直径为20‐1000微米，优选50‐500微米。

5.一种利用权利要求1‐4任一项所述装置制得的双层乳化液滴，其特征在于，该液滴是由内相流体和中间相流体在第一级微通道中形成单层乳化液滴，单层乳化液滴再与催化剂或固化剂溶液、连续相流体在第二级微通道的出口处形成双层乳化液滴。

6.根据权利要求5所述的双层乳化液滴，其特征在于，所述的内相流体为含有药物的生物相容性高分子聚合物溶液；所述的高分子聚合物为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乙二醇，高分子聚合物溶液的溶剂为二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺，高分子聚合物溶液的质量分数为0.1‐10％。

7.根据权利要求5所述的双层乳化液滴，其特征在于，所述的中间相流体为生物相容性高分子聚合物水溶液和/或交联剂水溶液，高分子聚合物为海藻酸钠、聚乙烯醇、壳聚糖、淀粉或明胶，高分子聚合物水溶液的质量分数为0.1‐10％；交联剂为戊二醛、乙二醛或甲醛，交联剂水溶液的质量分数0.5‐80％；

优选的，所述的催化剂为质子酸或生物酶水溶液，所述的质子酸为有机酸或无机酸，所述的生物酶为能够催化蛋白质分子之间或之内的交联、蛋白质和氨基酸之间的连接的酶；

优选的，所述的固化剂为二价的可溶于水的钙、钡离子水溶液；

优选的，所述的连续相流体为与水不互溶的有机溶剂，连续相流体中含有或不含有表面活性剂；所述的表面活性剂为水溶性或油溶性表面活性剂，所述水溶性表面活性剂选择非离子型表面活性剂；所述油溶性表面活性剂选择EM90，Span 80或DC749；所述的有机溶剂为C12‐18液态烷烃、硅油、石蜡之一或组合。

8.一种载药微球，其特征在于，该微球是在生物相容性高分子聚合物微球内包裹有含药物的内核。

9.根据权利要求8所述的载药微球，其特征在于，所述含药物的内核是与生物相容性高分子聚合物混合在一起的亲水或亲油类药物；

优选的，所述载药微球粒径为100～1000μm，尺寸偏差小于5％；

优选的，所述生物相容性高分子聚合物为海藻酸钠、聚乙烯醇、壳聚糖、淀粉、明胶、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或/和聚乙二醇。

10.一种利用权利要求1‐4任一项所述装置制备权利要求8或9所述的载药微球的方法，包括步骤如下：

(1)离散相流体和连续相流体的制备

分别配制离散相流体和连续相流体；

所述离散相流体由内相流体、中间相流体、及催化剂或固化剂水溶液共同组成：

所述内相流体为含有药物的生物相容性高分子聚合物溶液，所述的高分子聚合物为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乙二醇，高分子聚合物溶液的溶剂为二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺，高分子聚合物溶液的质量分数为0.1‐8％；

所述中间相流体为生物相容性高分子聚合物水溶液和/或交联剂水溶液，高分子聚合物为海藻酸钠、聚乙烯醇、壳聚糖、淀粉或/和明胶，高分子聚合物水溶液的质量分数为0.1‐10％；交联剂为戊二醛、乙二醛或甲醛，交联剂水溶液的质量分数0.5‐80％；

所述的催化剂为质子酸或生物酶水溶液，所述的质子酸为有机酸或无机酸；所述的生物酶为能够催化蛋白质分子之间或之内的交联、蛋白质和氨基酸之间的连接的酶，生物酶水溶液的质量分数优选0.1‐0.3％；

所述的固化剂为二价的可溶于水的钙、钡离子水溶液；

所述连续相流体为与水不互溶的有机溶剂，连续相流体中含有或不含有表面活性剂；所述有机溶剂为C12‐18液态烷烃、硅油、石蜡之一或组合；

(2)形成双层乳化液滴

将内相流体和中间相流体分别通入第一级微通道的内相流体通道和中间相流体通道，在内相流体通道和中间相流体通道的交汇处形成单层乳化液滴，通过第一级微通道的收集通道收集单层乳化液滴；

在第二级微通道中，将单层乳化液滴通入单层乳化液滴通道，将催化剂或固化剂溶液通入催化剂或固化剂通道，将连续相流体通入连续相流体通道，单层乳化液滴、催化剂或固化剂、连续相流体在交汇处形成双层乳化液滴，通过第二级微通道的收集通道收集得到双层乳化液滴；

(3)同步固化

在形成双层乳化液滴的同时，催化剂或固化剂在第二级微通道内与中间相流体中的高分子聚合物充分混合，双层乳化液滴得以同步固化形成微球，再于20‐80℃温度下静置0.5‐24小时，保证微球完全交联固化，得到载药微球；

(4)微球分离

将步骤(3)交联固化后的反应液过滤，收集固体颗粒，依次用有机溶剂、水洗涤，干燥后得到载药微球产品。