栓塞微导管的制作方法

本发明在其一些实施例中涉及用于将物质(例如，包括栓塞材料和/或造影增强材料的输注剂)递送至靶向身体部位(例如，位于心血管系统内)的微导管和方法，并且具体地涉及一种栓塞微导管、其在进行局部栓塞手术中以及递送输注剂(例如，具有造影增强材料的栓塞珠粒)的用途。本发明的一些实施例适用于：(i)在小血管中朝向靶向身体部位递送包括栓塞材料和/或造影增强材料的输注剂，以及(ii)在供养(例如，癌性)靶向身体部位的小血管中进行局部栓塞，从而在小血管中形成栓子，同时防止或最小化非靶向栓塞(与造影增强材料相关)。本发明的一些实施例还涉及用于过滤非靶向输注剂(例如，栓塞材料和/或造影增强材料)的装置和方法。

背景技术：

栓塞的目的是防止血液流向身体的某个区域，这样可以有效地收缩肿瘤或阻塞动脉瘤，通常作为血管内手术而执行。需要通过导丝和导管进入有问题的器官。可以通过数字减影血管造影术(dsa)对提供所讨论的病理的正确动脉或静脉的位置进行定位，然后使用产生的图像作为正确血管的进入地图。可以通过使用线圈、颗粒、泡沫、塞子、微球或珠粒来制造人造栓子。一旦成功引入人造栓子，则采取另一套dsa图像来确认成功部署。

经动脉栓塞治疗、肿瘤栓塞或经导管动脉栓塞(tae)包括经由导管将栓塞材料(其可以包括化学治疗剂或/和放射治疗剂)直接施用于通常与靶向身体部位(如器官(例如，肝脏))相关联的肿瘤。通常使用靶向肿瘤的微导管来执行这些技术，同时试图避免栓塞材料向健康器官分散。

通常出于不同的原因而使用微导管进行肿瘤的栓塞。首先，要求局部栓塞主要影响肿瘤并尽可能少地影响健康组织。与栓塞相关联的问题之一通常被称为“非靶向栓塞”，其中栓塞材料前行到直接供养靶肿瘤或靶区域的小血管以外的小血管。这样可能损害这些区域的健康组织，常常导致严重的并发症。可能的情况包括具有肝脏栓塞的胃溃疡，以及栓塞材料沿着微导管返流到达胃壁的情况，可能导致局部缺血和溃疡。另外一个现象(这种现象是多见的，特别是在晚期肝癌中)是通过动脉分流的非靶向栓塞。

通常经由放置在血管(如腹腔或肝动脉)的近侧部分内的管腔较大的导管而使微导管通过，然后微导管朝向肿瘤在其中前进，直到达到栓塞的有效距离。使用诊断导管作为微导管的递送介质是有利的，例如通过不用较大直径的护套来代替诊断导管，因此节省了大量时间。诊断导管的内腔非常小，通常为0.035英寸，最大为0.038英寸，使得微导管的外直径应为约1mm或更小。

微导管通常用于栓塞手术的另一个原因是将血液直接送到器官和肿瘤的供养血管的大小。为了尽可能接近肿瘤，栓塞导管进入较小的、有时是曲折的血管。不能使用较大的且通常较硬的导管进入这些血管。而且，在操作时身体中的血管容易痉挛，引起无效的栓塞物质递送，因此优选柔性微型导管以避免这样的情况。

技术实现要素：

本发明在其一些实施例中涉及用于将物质(例如，包括栓塞材料和/或造影增强材料的输注剂)递送至靶向身体部位(例如，位于心血管系统内)的微导管和方法，并且具体地涉及一种栓塞微导管、其在进行局部栓塞手术中以及递送输注剂(例如，具有造影增强材料的栓塞珠粒)的用途。本发明的一些实施例适用于：(i)在小血管中朝向靶向身体部位递送包括栓塞材料和/或造影增强材料的输注剂，以及(ii)在供养(例如，癌性)靶向身体部位的小血管中进行局部栓塞，从而在小血管中形成栓子，同时防止或最小化非靶向栓塞(与造影增强材料相关)。本发明的一些实施例还涉及用于过滤非靶向输注剂(例如，栓塞材料和/或造影增强材料)的装置和方法。

根据本发明的一些实施例的一方面，提供了一种用于在小血管中朝向靶向身体部位递送输注剂的栓塞微导管，所述微导管包括：单个管腔，所述单个管腔被具有外直径的管状壁包围并且两端开放；所述管状壁的近侧部分可连接至压力源并可连接至被构造成用于容纳输注液中的输注剂的输注混悬剂的储器，并且所述管状壁的远侧部分以尖端为末端；所述管状壁的远侧部分包括输注剂流中断段，所述输注剂流中断段可经由所述管腔施用并被构造成，在施用时，在将所述输注混悬剂从所述储器连续递送至所述尖端的过程中，使所述输注剂的入流逆行流在所述管状壁远侧部分的与其相邻的周边周围通过中断。使用仅具有单个管腔的微导管将输注混悬剂与中断的逆行流一起进行递送(可选地选择性地或作为对环境变化的反应(例如，周围压力升高大于一定程度)可有利地例如用于使微导管结构保持尽可能小，因此使其适合于穿过较大尺寸的导管或/和进入小血管。

根据本发明的一些实施例，所述流中断段被构造成减少所述输注剂的所述入流逆行流的速度，以转移或阻止所述输注剂的所述入流逆行流，以在所述输注剂的所述入流逆行流中引起湍流或涡流，或/和增大其周围的局部压力。

根据本发明的一些实施例，所述流中断段被构造成通过将所述输注液的一部分逆对着所述逆行流注射而引起所述中断，所述流中断段包括在所述流中断段周围或/和沿着所述流中断段分布的多个开口，每个所述开口的形状或/和大小被设为允许所述输注混悬剂的所述输注液由此通过而阻止所述输注混悬剂的输注剂由此通过。

根据本发明的一些实施例，所述开口中的至少一个开口包括具有间隙的狭缝，所述间隙具有的最大横截面尺寸小于所述输注剂的最小直径。根据本发明的一些实施例，所述开口中的至少一个开口包括孔，所述孔具有的最大横截面尺寸小于所述输注剂的最小直径。

根据本发明的一些实施例，最大横截面尺寸等于或小于约100微米、或可选地等于或小于约30微米。根据本发明的一些实施例，所述孔位于相对于所述管腔的长轴线或/和相对于与其相邻的横截面处的其径向轴线成角度的通道的端部处。

根据本发明的一些实施例，微导管包括所述孔中的至少两个，所述至少两个孔成角度地位于不同的方向上，从而使得紧邻所述孔中的第一孔的第一股所述输注液至少部分地与紧邻所述孔中的第二孔的第二股所述输注液相交。

根据本发明的一些实施例，所述流中断段包括比所述管状壁远侧部分的其他段的材料更坚固的材料。根据本发明的一些实施例，所述流中断段由金属材料、硬质聚合材料或其组合制成。

根据本发明的一些实施例，所述流中断段包括多个突起部，所述多个突起部从所述流中断段分支出来并在所述流中断段周围或/和沿所述流中断段分布。根据本发明的一些实施例，所述突起部是柔性的。根据本发明的一些实施例，当所述流中断段在紧密配合的外管内向远侧通过时，沿所述管状壁远侧部分向近侧弯曲成直线形式。根据本发明的一些实施例，当处于松弛构型时，所述突起部朝向尖端向远侧卷曲。根据本发明的一些实施例，所述突起部呈螺纹、尖齿或凸起的形式。

根据本发明的一些实施例，所述流中断段包括比所述管状壁远侧部分的其他段的材料更薄的材料。根据本发明的一些实施例，所述流中断段包括比所述管状壁远侧部分的其他段的材料更柔性的材料。根据本发明的一些实施例，所述微导管被构造成单个整体结构，其中，所述管状壁包括作为单个构件的所述流中断段，并且与所述流中断段在结构上是连续的。

根据本发明的一些实施例，所述管状壁外直径等于或小于约1mm。根据本发明的一些实施例，所述管状壁被构造成用于插入源自腹腔动脉或肝动脉的小血管中。根据本发明的一些实施例，所述管状壁被构造成用于将所述输注剂递送至所述靶向身体部位，所述靶向身体部位是肿瘤或癌组织。

根据本发明的一些实施例，所述流中断段被成形为：在输注剂远离所述靶向身体部位并朝向所述管状壁远侧部分的所述尖端流动时，在与其接近的远侧诱发湍流。根据本发明的一些实施例，所述管状壁远侧部分尖端包括流中断段。

根据本发明的一些实施例，所述流中断段对压力敏感并且被构造成：仅当所述管状壁远侧部分内的压力等于预定压力时，才中断所述输注剂的所述入流逆行流。

根据本发明的一些实施例，所述微导管进一步包括阀机构，所述阀机构被构造成：当所述管状壁远侧部分内的压力小于所述预定压力时覆盖设在所述流中断段处的侧开口，而当所述管状壁远侧部分内的压力大于所述预定压力时露出所述侧开口。

根据本发明的一些实施例，所述流中断段被构造成：在从第一平均直径伸展到大于所述管状壁外直径的第二平均直径和回缩到所述第一平均直径之前、期间和之后将所述输注混悬剂从所述储器连续递送至所述尖端的过程中，当所述管状壁远侧部分内的压力等于所述预定压力时进行所述伸展，而当所述管状壁远侧部分内的所述压力小于所述预定压力时进行所述回缩。

根据本发明的一些实施例，所述管状壁的大小被设为不受阻碍地插入在将所述管状壁置入其中时具有第一平均周围压力的小血管中，并且被构造成用于当所述管状壁远侧部分内的所述压力是小于所述预定扩张压力且大于所述第一平均周围压力的第一内压时经过所述管腔和所述尖端来递送所述输注混悬剂，其中，所述流中断段被构造成使得在升高到小血管内的等于或大于所述第一内压的第二平均周围压力时，并且在所述输注混悬剂在所述尖端与所述靶向身体部位之间积聚时，所述管状壁远侧部分内的压力增大到等于或大于所述预定扩张压力的第二内压，由此所述流中断段伸展到所述第二平均直径。

根据本发明的一些实施例，所述微导管被构造成使得在所选的第三内压大于所述第一内压且小于所述第二内压的情况下，所述流中断段相对于所述第二平均周围压力响应于心缩期而伸展并响应于心舒期而回缩。根据本发明的一些实施例，预定压力大于50mmhg。

根据本发明的一些实施例，所述流中断段被构造成从所述第一平均直径扩张到最大平均直径，所述最大平均直径大于与所述靶向身体部位直接血液连通的所述小血管的内直径。根据本发明的一些实施例，所述流中断段被构造成扩张到最大平均直径，所述最大平均直径小于与所述靶向身体部位直接血液连通的所述小血管的内直径。

根据本发明的一些实施例，所述流中断段包括对于所述输注液可渗透、并且对于所述输注剂不可渗透的材料，使得当所述流中断段伸展到所述第二平均直径时，所述不可渗透的材料允许所述输注液在其中流过而防止输注剂由此通过并流过。

根据本发明的一些实施例，所述流中断段包括具有至少一个开口的子段，所述至少一个开口的大小被设为当所述流中断段至少部分伸展时允许所述输注剂由此通过。根据本发明的一些实施例，所述至少一个开口被构造成当所述流中断段处于所述第一平均直径时阻塞和防止所述输注剂从其中流过。根据本发明的一些实施例，所述至少一个开口至少部分地指向所述管状壁的远侧方向或/和指向所述尖端。

根据本发明的一些实施例一个方面，提供了一种用于在供养癌性靶向身体部位的小血管中进行局部栓塞的方法，所述方法包括：提供栓塞微导管，所述栓塞微导管包括具有外直径的管状壁，该管状壁包围沿着该管状壁延伸的单个管腔并且包括以向具有远侧出口的管腔开放的尖端为末端的远侧部分，所述管状壁远侧部分包括包括输注剂流中断段，该输注剂流中断段可经由该管腔施用并被构造成在将输注液中的输注剂的输注混悬剂连续递送通过管腔至尖端的过程中使输注剂的入流逆行流在远侧部分的周边周围的通行中断；使用成像技术来定位靶向身体部位和小血管；紧靠小血管的或通向其下游的小血管的中间血管的近侧入口提供导管，所述导管包括通向所述小血管的中空通路并且具有等于或小于约1mm的内直径；使微导管穿过中空通路进入小血管，由此小血管在将管状壁放置在其中时达到第一平均周围压力；将输注混悬剂递送通过管腔和远侧出口到达靶向身体部位；使输注混悬剂在微导管尖端与靶向身体部位之间积聚，其特征在于小血管内的压力增大至第二平均周围压力；并且在将输注混悬剂连续递送通过管腔到达尖端的过程中，通过减少、阻塞或/和引起输注剂的入流逆行流的湍流而允许或/和施用输注剂流中断段，以使输注剂的入流逆行流在其中的通过中断。

根据本发明的一些实施例，在所述方法中，所述流中断段包括在所述流中断段周围或/和沿着所述流中断段分布的多个开口，每个所述开口的形状或/和大小被设为允许所述输注混悬剂的输注液由此通过而阻止所述混悬剂的珠粒形式的输注剂由此通过，其中，所述递送包括：将一定量的输注液输注通过侧开口，同时阻止珠粒通过侧开口，由此在允许的过程中，输注液的输注量会实现输注剂的入流逆行流的中断。

根据本发明的一些实施例，在所述方法中，输注剂流中断段对压力敏感，其中，所述方法进一步包括：对管腔进行加压，以使管状壁远侧部分内的压力变得等于或超过预定压力，由此流中断段在将输注混悬剂通过管腔连续输送到尖端的过程中向外伸展并实现输注剂的入流逆行流的由此通过的中断。

根据本发明的一些实施例，在所述方法中，加压引起所述流中断段减少、阻塞或/和引起输注剂的入流逆行流的湍流，由此增大其周围的局部压力。根据本发明的一些实施例，在所述方法中，进行加压直至输注剂封闭小血管或/和直到在管状壁远侧部分与靶向身体部位之间产生所选的压力差。

根据本发明的一些实施例，所述方法包括重复积聚和加压中的至少一者，直到在尖端与靶向身体部位之间形成所选大小的栓塞。

根据本发明的一些实施例，在所述方法中，所述定位包括通过导管的中空通路向小血管递送造影增强材料。

根据本发明的一些实施例一个方面，提供了一种用于在供养癌性靶向身体部位的小血管中进行局部栓塞的方法，所述方法包括：提供栓塞微导管，所述栓塞微导管包括具有外直径的管状壁，该管状壁包围沿着该管状壁延伸的单个管腔并且包括以向具有远侧出口的管腔开放的尖端为末端的远侧部分，所述管状壁远侧部分包括输注剂流中断段，所述输注剂流中断段可经由所述管腔施用并被构造成在将输注液中的输注剂的输注混悬剂连续递送通过管腔至尖端的过程中使输注剂的入流逆行流在其中的通过中断；将微导管通入小血管中，直到微导管的尖端位于与靶向身体部位相距选定距离处；经由远侧出口朝向靶向身体部位递送输注混悬剂；在将输注混悬剂连续递送通过管腔到达尖端的过程中，通过减少、阻塞或/和引起输注剂的入流逆行流的湍流而允许或/和施用输注剂流中断段，以使输注剂的入流逆行流在其中的通过中断；选择小血管上游的血管部分，并使用成像技术监测血管部分；经由所述监测，检测血管部分中存在输注液的指示；并且响应于检测到的指示，停止输注混悬剂的递送。

根据本发明的一些实施例，在所述方法中，血管部分的选择包括确定在源自远侧出口并到达血管部分的输注混悬剂跟随血流从小血管朝向血管部分返流之前距具有源自侧开口并流入血管部分的最小有效成像量输注液的小血管所需的距离。

根据本发明的一些实施例，在所述方法中，所需的距离为至少约10mm。根据本发明的一些实施例，在所述方法中，输注液包括造影增强剂。根据本发明的一些实施例，在所述方法中，在血流从小血管朝向血管部分返流之后发生输注。根据本发明的一些实施例，在所述方法中，在递送输注混悬剂的过程中发生输注。

除非另外限定，本文所用的所有科学或/和技术术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同意义。虽然与本文所描述的相似或等同的方法和材料可用于本发明的实施例的实践或测试中，但是下面描述的是示例性方法或/和材料。在冲突的情况下，本发明说明书，包括定义，将占据主导。此外，这些材料、方法和实例仅是说明性的，并且不意在是必然限制性的。

附图说明

在此参考附图，仅通过举例来描述本发明的一些实施例。现在详细地具体参考附图，应当强调的是通过举例并且出于本发明的实施例的说明性讨论的目的显示细节。在这点上，结合附图进行的说明使得对本领域的技术人员来说，可以如何实践本发明的实施例将是显而易见的。

在附图中：

图1a-1g是表示根据本发明的一些实施例、实现用于在供养靶向身体部位的小血管中进行局部栓塞的方法的示例性实施例的可能情况的示意性侧剖视图；

图2a-2b是根据本发明的一些实施例的、在逆行流发生之前(图2a)和之后(图2b)的输注剂(例如，栓塞材料和/或造影增强材料)的递送过程中微导管的示例性实施例的示意性侧剖视图；

图3是根据本发明的一些实施例的、具有狭缝形式的开口的输注剂流中断段的示例性实施例的示意性俯视图；

图4a-4b是根据本发明的一些实施例的在逆行流发生之前(图4a)和之后(图4b)的输注剂(例如，栓塞材料和/或造影增强材料)的递送过程中包括多个突起部的微导管的示例性实施例的示意性侧剖视图；

图5a-5d是根据本发明的一些实施例的、输注剂流中断段的不同示例性突起部的示例性实施例的示意性部分侧剖视图；

图6a-6d是根据本发明的一些实施例的、在不同情况下的微导管的示例性实施例的示意性侧剖视图，具体地是强调包括在微导管管状壁远侧部分中的示例性输注剂流中断段；

图7a-7c是根据本发明的一些实施例的、在不同情况下的微导管的示例性实施例的示意性侧剖视图，具体地是强调包括在微导管管状壁远侧部分中的示例性输注剂流中断段；

图8a-8b是根据本发明的一些实施例的、在其致动之前(图8a)和之后(图8b)的包括覆盖机构的输注剂流中断段的一部分的示例性实施例的示意性部分侧剖视图；

图9a-9b是根据本发明的一些实施例的示例性微导管的远端的示例性实施例的示意性侧剖视图，具体地强调被构造成覆盖(图9a)和露出(图9b)输注剂流中断段上的侧开口的阀机构的示例性实施例；并且

图10a-10b是示出根据本发明的一些实施例的、实现用于在供养靶向身体部位的小血管中进行局部栓塞的方法的示例性实施例的可能情况的示意性侧剖视图，具体地强调检测小血管上游的血管部分中存在输注液的指示。

具体实施方式

本发明在其一些实施例中涉及用于将物质(例如，包括栓塞材料和/或造影增强材料的输注剂)递送至靶向身体部位(例如，位于心血管系统内)的微导管和方法，并且具体地涉及一种栓塞微导管、其在进行局部栓塞手术中以及递送输注剂(例如，具有造影增强材料的栓塞珠粒)的用途。本发明的一些实施例适用于：(i)在小血管中朝向靶向身体部位递送包括栓塞材料和/或造影增强材料的输注剂，以及(ii)在供养(例如，癌性)靶向身体部位的小血管中进行局部栓塞，从而在小血管中形成栓子，同时防止或最小化非靶向栓塞(与造影增强材料相关)。本发明的一些实施例还涉及用于过滤非靶向输注剂(例如，栓塞材料和/或造影增强材料)的装置和方法。

应当理解，本发明并不限于本文所述的特定方法、方案和试剂等，因为它们可以根据本领域技术人员的认识而变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并不意图限制本发明的范围。可以在示例性栓塞手术的背景下对以下示例性实施例进行描述，以便于描述和理解。然而，本发明并不限于具体描述的装置和方法，并且可以适用于各种临床应用而不脱离本发明的整体范围。

使用当前的微型导管用于递送输注剂(例如，包括栓塞材料，通常具有造影增强材料)的限制是它们不能在不施加过大压力的情况下将栓塞材料“推入”更深进入肿瘤。过量注射或强力注射通常会导致输注剂的回流或/和分散，可能导致非靶向栓塞(与造影增强材料相关)。栓塞材料的这种在强力注射的过程中回流或/和分散还可能与导管的无意中的重新定位有关。

鉴于与当前栓塞技术相关的前述的和其他的限制，需要开发和实践用于将输注剂(例如，包括栓塞材料和/或造影增强材料)的改进的或/和新的技术(装置和方法)递送至离靶向身体部位很近的小血管中，同时防止或减少输注剂(栓塞材料或/和造影增强材料)从小血管回流或返流。

本文所用的术语“输注剂”是指混悬在用于形成输注混悬剂的混悬剂液中的物质。将输注混悬剂供应到或提供在导管的储器中，并且(如通过注射)输注到受试者的血管中。

在示例性实施例中，输注剂包括栓塞(栓子)材料或/和造影剂(如造影增强材料或造影增强剂)或由其组成。在示例性实施例中，输注剂包括栓塞(栓子)材料或由其构成，其中，除了具有栓塞性质之外，栓塞材料还具有射线不透性或/和射线照相特性。在示例性实施例中，所述输注剂包括造影增强材料或由其组成，其中，除了具有射线不透性和/或射线照相特性之外，造影增强材料还具有栓塞特性。在示例性实施例中，输注剂可以由任何类型或种类和任何量其他材料构成或具有适合于输注到受试者的血管中的任何类型或种类的特性。

在示例性实施例中，输注混悬剂(包括混悬在输注液体中的输注剂)可以组成和配制成适合于栓塞型治疗，例如动脉内栓塞治疗。在一些这样的实施例中，输注混悬剂可以包括用于温和栓塞的栓子珠粒形式的混悬输注剂。可选地、可替代地或另外地，输注混悬剂可以包括用于化疗栓塞的、与化学治疗剂和栓子珠粒或/和化学药物洗脱珠粒(例如，载有多柔比星的聚乙烯醇微球、载有多柔比星的高吸水性聚合物微球或载有顺铂的明胶微球)混合的脂醇形式的混悬输注剂。可选地、可替代地或另外地，输注混悬剂可以包括用于放疗栓塞的放射性珠粒形式的混悬输注剂。

在示例性实施例中，栓塞材料可以包括液体栓塞剂(例如，柯惠公司(covidien)的onyx^tm、正丁醇-2-氰基丙烯酸酯或乙碘油)、硬化剂(例如，乙醇、乙醇胺油酸酯或十四烷基硫酸钠)或颗粒状栓塞剂(例如，止血性可吸收明胶、聚乙烯醇(pva)、丙烯酸明胶微球或玻璃)中的至少一种。栓塞材料可以包括不透射线的珠粒和/和药物洗脱珠粒。

在示例性实施例中，混悬剂液包括例如用盐水等稀释到一定程度的造影增强材料(试剂)。在一些情况下，医师可以将粘性造影增强材料(试剂)与包括盐水和栓塞珠粒(颗粒)或/和化学治疗珠粒(颗粒)的栓塞材料混合在一起，例如体积比为50:50，从而产生稀释至选定程度的珠粒和造影增强材料(试剂)的流体混悬剂。在一个示例性实施例中，混悬剂包括药物洗脱珠粒(deb)、化学治疗材料(例如，多柔比星)以及造影增强材料。在示例性实施例中，造影增强材料(试剂)可以是或包括各种不同类型或种类的造影剂，例如，visipaque^tm(碘克沙醇)或omnipaque^tm(碘海醇)、以及许多其他合适类型和种类的造影剂。

以非限制性方式，输注混悬剂、输注剂和输注液的许多其他可能的组合物和制剂可适用于实施本发明的实施例。

本发明的一些实施例的一个方面涉及一种用于在小血管中朝向靶向身体部位递送输注剂的栓塞微导管。微导管包括由具有外直径的管状壁包围并且两端开放的单个管腔。使用仅具有单个管腔的微导管将输注混悬剂与中断的逆行流一起进行递送(可选地选择性地或作为对环境变化的反应(例如，周围压力升高大于一定程度)可有利地例如用于使微导管结构保持尽可能小，因此使其适合于穿过较大尺寸的导管或/和进入小血管。

所述管状壁的近侧部分可连接至压力源并可连接至被构造成用于容纳输注液中的输注剂(例如，包括栓塞材料和/或造影增强材料以及可能的其他材料)的输注混悬剂的储器，并且所述管状壁的远侧部分以尖端为末端。管状壁远侧部分包括输注剂流中断段，所述输注剂流中断段可经由管腔施用并且被构造成：当施用时，当管状壁远侧部分内的压力等于预定扩张压力时从第一平均直径伸展到大于管状壁外直径的第二平均直径，并且当管状壁远侧部分内的压力小于预定扩张压力时回缩至第一平均直径。在一些实施例中，输注剂流中断段允许在伸展或/和回缩之前、期间和之后将输注混悬剂从储器连续递送到尖端。在一些实施例中，微导管的输注剂流中断段根据周围压力的变化或/和与微导管腔内的内压相关而相对于管状壁外直径进行扩张和回缩。在一些实施例中，微导管具体地被构造成用于在小血管(如用于供养癌性靶向身体部位的小血管)中进行局部栓塞。

现在参考附图，图1a-1f示意性地展示了表示实现用于在供养(例如，癌性的)靶向身体部位tbp的小血管sbv中进行局部栓塞的方法的示例性实施例的可能情况的不同侧剖视图。靶向身体部位tbp可能是完整的器官，或如所示，是器官的一部分，如器官org。如图1a所示，可能的第一步骤或预备步骤可以包括使用成像技术(例如，x射线照相术，如荧光透视)定位靶向身体部位tbp和小血管sbv。例如，如所示，可以将诊断导管10引入通向与小血管sbv相互连接的中间血管ibv的大血管lbv中，其远侧开口11被定向为大致朝向中间血管ibv的近侧入口。

造影增强材料(试剂)cm可以通过诊断导管10和开口11递送至中间血管ibv和小血管sbv中，以便利于此解剖结构的有效成像，从而允许确定不同的治疗参数，如所选择的途径或/和栓塞式微导管的定位，用于精确地、局部地选择性闭塞选定的直接供养靶向身体部位tbp的小血管，甚至是整个血管床vb内的微循环血管。在示例性实施例中，造影增强材料(试剂)cm可以是或包括各种不同类型或种类的造影剂，例如，visipaque^tm(碘克沙醇)或omnipaque^tm(碘海醇)，以及许多其他合适类型和种类的造影剂。

一旦接近小血管sbv的近侧入口，诊断导管10或任何其他导管就可以用于递送栓塞微导管。在开口11处通向中间血管ibv的中空通路(未示出)可以具有等于或小于约1mm的内直径，如在类似过程中使用的诊断导管中常见的那样。如图1b所示，微导管12(穿过中空通路)进入中间血管ibv和小血管sbv，在微导管12的远侧尖端与靶向身体部位tbp之间的小血管sbv中引起第一平均周围压力pam1(即p(tbp)＝pam1)。在示例性实施例中，包括微导管12的远侧出口13的尖端被定位在距靶向身体部位tbp的选定距离x处。

在示例性实施例中，微导管12包括由具有外直径的管状壁14包围并且两端开放的单个管腔。管状壁14的近侧部分15可连接(例如，图1b和图1c，示出为被连接)至压力源16和储器17，所述储器被构造成用于容纳由例如珠粒形式的输注剂(例如，栓塞材料和/或造影增强材料)18组成的输注混悬剂。管状壁14的以尖端和远侧出口13为末端的远侧部分19包括输注剂流中断段20，所述输注剂流中断段被构造成使在远侧方向(即，在从远侧部分19朝向近侧部分15的大致方向)上在管状壁14外侧流动的混悬在输注液(例如，是或包括造影增强剂)中和/或混悬在血液中的输注剂18的逆行流的通过中断。在一些实施例中，输注剂流中断段20包括分布在所述输注剂流中断段周围或/和沿着所述输注剂流中断段的多个侧开口，每个开口的形状或/和尺寸可以设为允许输注液由此通过、并且阻挡输注剂(例如，珠粒形式)由此通过。这种开口可以是孔或/和狭缝的形式，或以本领域已知的任何其他相关形式或形状。在一些这样的实施例中，通过远侧出口13递送输注剂18包括将一定量的输注液通过侧开口进行输注，同时阻挡输注剂(例如，珠粒)由此通过。

在示例性实施例中，另外地或可替代地，输注剂流中断段20对压力敏感，并且被构造成当管状壁远侧部分19内的压力等于或超过预定扩张压力pp时从第一平均直径伸展或/和扩张(例如经由图1e部分地展示)到大于管状壁14的外直径的第二平均直径。在示例性实施例中，另外地，输注剂流中断段20被构造成当管状壁14远侧部分19内的压力小于预定扩张压力pp时回缩到第一平均直径。在一些实施例中，输注剂流中断段20允许在其伸展或/和回缩之前、期间和之后将输注剂18从储器17连续递送至远侧出口13。

在一些实施例中，预定扩张压力pp大于约50mmhg，或大于约80mmhg，或大于约100mmhg，或大于约120mmhg，或更高的或更低的值或中间值。

输注剂18可以包括液体栓塞剂(例如，柯惠公司(covidien)的onyx^tm、正丁醇-2-氰基丙烯酸酯或乙碘油)、硬化剂(例如，乙醇、乙醇胺油酸酯或十四烷基硫酸钠)或颗粒状栓塞剂(例如，止血性可吸收明胶、聚乙烯醇(pva)、丙烯酸明胶微球或玻璃)中的至少一种。输注剂18可以包括不透射线的珠粒和/和药物洗脱珠粒。在示例性实施例中，输注剂18是具有的平均粒度(长度或直径)在约25微米(μm)至约1500微米(μm)范围内的颗粒形式(例如，非球形颗粒或微球)。在示例性实施例中，输注剂18具有在约10％至约40％范围内的压缩性。例如，聚乙烯醇(pva)型输注剂具有在约20％至约30％的范围内的压缩性。

如图1c所示，然后将输注剂18通过远侧出口13递送到靶向身体部位tbp。可以施用压力源16，以便在管状壁14远侧部分19内产生小于预定扩张压力pp且大于第一平均周围压力pam1的第一内压pi1(即，p(19)＝pi1)，由此从储器17朝向靶向身体部位tbp递送混悬在输注(输注剂载体)液中并由其携带的输注剂(例如，包括栓塞材料和/或造影增强材料)18的输注混悬剂。如图1d所示，例如如果p(19)>p(tbp)，递送的输注剂18可以继续在微导管尖端与靶向身体部位tbp之间积聚，至少直到使压力p(tbp)增大至更接近第一内压pi1的较大的第二平均周围压力pam2。在升高压力p(tbp)时，可能发生输注剂或/和输注液或/和血液的某种逆行流动。然后通过流中断段20在其中引起湍流和涡流而停止、减少、阻塞或/和中断栓塞材料的逆行流动。在流中断段20包括侧开口的一些实施例中，平行递送的输注液的输注量或代替的通过远侧出口13的输注剂递送将会增大局部压力并中断输注剂18的入流逆行流。

图1e示出了在流中断段20被激活(扩张)以中断输注剂(例如，包括栓塞材料和/或造影增强材料)的逆行流动的情况下的特定情况。如所示，加压微导管管腔使得远侧部分压力p(19)变得等于或超过预定扩张压力pp，迫使压力敏感段20伸展直到闭塞小血管sbv(在此它可能达到最大平均直径)或/和直到达到在管状壁远侧部分19与靶向身体部位tbp之间形成的所选压力差ps(即，p(tbp)-p(19)＝ps)。在一些实施例中，最大平均直径等于或大于约1mm，或等于或高于约2mm，或等于或高于约4mm，或等于或高于约6mm，或更高的或更低的值或中间值。

虽然输注剂流中断段20可以具有不同的大小或形式，但可以继续进行输注剂18的递送。所选压力差ps可以是负的，如图1f所示，因此可以根据需要进行输注剂18的进一步的递送和积聚，同时输注剂流中断段20保持基本上回缩。可以重复上述任何步骤(例如，积聚和加压)，直到在尖端13与靶向身体部位tbp之间形成选定大小的栓子emb，如图1g所示。

图2a-2b示意性地示出了在逆行流动发生之前(图2a)和之后(图2b)递送输注剂31的过程中的示例性微导管30的示例性实施例的侧剖视图。微导管30的大小和构型设为在小血管中朝向靶向身体部位32递送输注剂31。微导管30包括由具有外直径的管状壁34包围并且两端开放的单个管腔33。在一些实施例中，管状壁34的大小被设为不受阻碍地插入小血管中，如腹腔动脉或肝动脉。在一些实施例中，微导管30的外直径等于或小于约2mm，或等于或小于约1mm。在一些实施例中，微导管30具有等于市售微导管的直径的外直径，如2.1法制导管或2.7法制导管或2.9法制导管。

管状壁34的近侧部分可连接至压力源和被构造成用于容纳输注剂(例如，栓塞材料和/或造影增强材料)31的输注混悬剂的储器。输注剂31可以包括液体栓塞剂(例如，柯惠公司(covidien)的onyx^tm、正丁醇-2-氰基丙烯酸酯或乙碘油)、硬化剂(例如，乙醇、乙醇胺油酸酯或十四烷基硫酸钠)或颗粒状栓塞剂(例如，止血性可吸收明胶、聚乙烯醇(pva)、丙烯酸明胶微球或玻璃)中的至少一种。在示例性实施例中，输注剂31是具有的平均粒度(长度或直径)在约25微米(μm)至约1500微米(μm)范围内的颗粒形式(例如，非球形颗粒或微球)。在示例性实施例中，输注剂31具有在约10％至约40％范围内的压缩性。例如，聚乙烯醇(pva)型输注剂具有在约20％至约30％的范围内的压缩性。

管状壁的远侧部分以尖端35为末端，封闭了远侧出口36。管状壁34远侧部分包括输注剂流中断段37，所述输注剂流中断段被构造成用于在将输注剂31从储器到尖端35连续递送并通过远侧出口36离开的过程中使管状壁34周围的输注剂的入流逆行(在总体远侧方向上)流38的通过中断。如图2b所示，流中断段37被构造成例如减少或阻挡输注剂31的入流逆行流38，由此增大其周围的局部压力或/和产生局部湍流或涡流。在一些实施例中，例如由注射的或以其他方式从微导管排出的输注液产生湍流或涡流，其中，从输注液中部分或全部过滤输注剂31。

流中断段37包括分布在所述流中断段周围或/和沿所述流中断段分布的多个开口39，每个开口的形状或/和大小设为使得输注液(如粘性流体)40由此通过并阻挡输注剂31由此通过。在示例性实施例中，输注液40包括用盐水等稀释到一定程度的造影增强材料(试剂)。在一些情况下，医师可以将粘性造影增强材料(如造影增强材料或试剂)与栓塞材料(例如，包括盐水和栓塞珠)例如以体积比为50:50混合在一起，从而产生稀释到选定程度的栓塞珠和造影增强材料或试剂的输注混悬剂。在一个示例性实施例中，输注混悬剂包括药物洗脱珠(deb)、化学治疗材料(例如，多柔比星)以及造影增强材料。在示例性实施例中，造影增强材料(试剂)(如图1a中所示的造影增强材料(试剂)cm)可以是或包括各种不同类型或种类的造影剂，例如，visipaque^tm(碘克沙醇)或omnipaque^tm(碘海醇)、以及许多其他合适的类型和种类的造影剂。

一个或多个开口39包括横截面尺寸小于输注剂(例如，栓塞材料)的最小直径(例如，珠粒直径)的孔。这种横截面尺寸例如小于约500微米(μm)，或等于或小于约100微米(μm)，或等于或小于约40微米(μm)。在示例性实施例中，横截面尺寸在约20微米(μm)至约30微米(μm)之间的范围内，例如约28微米(μm)。例如，如图所示，每个孔都位于相对于管腔33的长轴线或/和相对于与其相邻的横截面处的其径向轴线成角度(其中，所述角度是在约0度至约90度之间的示例性范围)的通道的端部处。在示例性实施例中，至少两个孔成角度地位于不同的方向上，使得紧邻第一孔的第一股输注混悬剂至少部分地与紧邻第二孔的第二股输注混悬剂相交。开口39或孔可以是任何可能的形式，例如具有圆形的或矩形的横截面，或者是爆破狭缝(即，仅在选定的压力或力下打开)或常开的狭缝。在这样的示例性实施例中，开口39或孔的最小横截面尺寸小于输注剂(例如，栓塞材料(例如，珠粒形式))的最小直径。

在一些实施例中，管腔33被构造成递送输注液40和输注剂31(例如，珠粒形式)的混悬剂。在一些实施例中，远侧出口36的形状或/和大小被设为使输注液40和输注剂(珠粒)31的输注混悬剂由此通过，并且至少一个侧开口39的形状或/和大小被设为在每个开口中的孔的横截面尺寸小于输注剂(珠粒)的最小直径的情况下使输注液40由此通过、并阻止输注剂(珠粒)31由此通过。

在一些实施例中，至少一个侧开口39的形状或/和大小被设为在输注混悬剂流动通过远侧出口36的过程中使输注液40由此通过、并阻止输注剂(珠粒)31由此通过。在一些实施例中，至少一个侧开口39的形状或/和大小被设为在阻止或中断输注混悬剂流动通过远侧出口36的过程中使输注液40由此通过、并阻止输注剂(珠粒)31由此通过。

在一些实施例中，所有开口39的总的开放横截面等于或大于管腔33和远侧出口36的最小横截面。

在一些实施例中，正常体温下的输注液40的平均粘度是至少约0.8mpa·s或至少约5mpa·s或至少约10mpa·s或至少约20mpa·s。在示例性实施例中，在到达管腔33中的管状壁34远侧部分之前，将输注液40预热到例如高于约37℃的温度。在示例性实施例中，输注液40包括另一种可输注液(例如，葡萄糖水)或与其混合，例如也可以与输注液40一起预热或分开预热。

在一些实施例中，最远的远侧开口39位于约0mm至约20mm之间的范围内，或者在约0mm至约10mm的范围内，或者在约0mm至约5mm的范围内，靠近远侧出口36。

图3示意性地展示了具有狭缝形式的开口的输注剂流中断段55(包括在示例性微导管50中)的示例性实施例的俯视图。微导管50的大小和构型被设为在小血管中朝向靶向身体部位递送输注剂，例如包括栓塞材料(例如，珠粒形式)。微导管50包括管状壁52，管状壁具有以尖端53为末端的远侧部分，封闭了远侧出口54。管状壁52远侧部分包括输注剂流中断段55，所述输注剂流中断段被构造成例如在通过远侧出口54连续递送输注剂的过程中使输注剂的入流逆行流在其中通过中断。流中断段55被构造成阻塞或/并引起输注剂的入流逆行流中的湍流，由此增加其周围的局部压力。

流中断段55包括分布在所述流中断段周围或/和沿所述流中断段分布的多个开口56，每个开口包括横截面尺寸(例如，宽度)小于输注剂的最小直径的具有间隙的狭缝。在示例性实施例中，此间隙的另一横截面尺寸(例如，长度)基本上大于输注剂的最小直径。在一些实施例中，每个开口的形状或/和大小被设为使输注液由此通过、并阻止输注剂由此通过。

在一些实施例中，流中断段55包括比管状壁52远侧部分的其他段的材料更坚固的材料。在示例性实施例中，流中断段55由金属材料、硬质聚合材料或其组合制成。在示例性实施例中，流中断段55涂覆有不透射线的材料，如具涂覆有亲水性涂层。在示例性实施例中，流中断段55构造有金属线圈，例如充有固体结构或/并附接至一层固体结构。

图4a-4b示意性地展示了在逆行流发生之前(图4a)和之后(图4b)递送输注剂(例如，栓塞材料)的过程中的包括多个突起部的微导管60的示例性实施例的侧剖视图。微导管60的大小和构型被设为在小血管中朝向靶向身体部位递送输注剂，例如栓塞材料(例如，珠粒形式)。微导管60包括管状壁61，管状壁61具有以尖端62为末端的远侧部分，封闭了远侧出口63。在一些实施例中，管状壁61的大小被设为不受阻碍地插入小血管中，如腹腔动脉或肝动脉。在一些实施例中，微导管60的外直径等于或小于约2mm，或等于或小于约1mm。在一些实施例中，微导管60具有等于市售微导管的直径的外直径，如2.1法制导管、2.7法制导管或2.9法制导管。

管状壁61远侧部分包括输注剂流中断段64，所述输注剂流中断段被构造成在通过远侧出口63连续递送输注剂的过程中使输注剂的入流逆行流的通过中断。流中断段64被构造成在与其相邻的管状壁61远侧部分周围在远侧方向上减少、阻塞或/和引起输注剂的入流逆行流的湍流或涡流，并且可选地增加其周围的局部压力。

流中断段64包括多个突起部65，这些突起部从所述流中断段分支出来并在所述流中断段周围或/和沿所述流中断段分布。在示例性实施例中，当流中断段64在紧密配合的外管中向远侧通过时，突起部65是柔性的或/和被构造成沿管状壁61远侧部分向近侧弯曲成直线形式。在示例性实施例中，当处于松弛构型时，如在不存在逆流的情况下，突起部65朝向顶端62向远侧卷曲。

图5a-5d示意性地展示了输注剂流中断段的不同示例性突起部的示例性实施例的部分侧剖视图。图5a示出了至少当处于松弛构型时向远侧成角度的螺纹形式的突起部66，图5b示出了至少在松弛构型时向近侧成角度的螺纹形式的突起部67，图5c示出了尖齿形式的突起部68，并且图5d示出了凸起形式的突起69，例如是由于在下中断段上缠绕的线圈而引起的。

现在参考图6a-6d，其示意性地展示了在不同情况下的微导管70的示例性实施例的示意性侧剖视图，具体地是强调包括在微导管管状壁远侧部分中的示例性输注剂流中断段。微导管70包括由具有外直径73的管状壁72包围并且两端开放的单个管腔71。在一些实施例中，管状壁72的大小被设为不受阻碍地插入小血管73中，如腹腔动脉或肝动脉。在一些实施例中，外直径73等于或小于约2mm，或等于或小于约1mm。在一些实施例中，微导管70具有等于市售微导管的直径的外直径，如2.1法制导管、2.7法制导管或2.9法制导管。

在一些实施例中，管状壁72被构造成将输注液中的输注剂(例如，栓塞材料和/或造影增强材料)的混悬剂递送到靶向身体部位(如肿瘤或癌组织)。管状壁72的近侧部分74可连接至压力源75，并连接至被构造成用于容纳输注剂(例如，栓塞材料)77的混悬剂的储器76。输注剂77可以包括液体栓塞剂(例如，柯惠公司(covidien)的onyx^tm、正丁醇-2-氰基丙烯酸酯或乙碘油)、硬化剂(例如，乙醇、乙醇胺油酸酯或十四烷基硫酸钠)或颗粒状栓塞剂(例如，止血性可吸收明胶、聚乙烯醇、或丙烯酸明胶微球)中的至少一种。

远侧部分78包括输注剂流中断段80，所述输注剂流中断段被构造成，当管状壁72远侧部分78内的压力p(78)等于或超过预定扩张压力pdt时，从第一平均直径81(如图6a、图6b和图6d所示)伸展到大于管状壁72外直径73的第二平均直径，例如达到最大平均直径82(图6c)。在一些实施例中，预定扩张压力pdt大于约50mmhg，或大于约80mmhg，或大于约100mmhg，或大于约120mmhg，或更高的或更低的值或中间值。在一些实施例中，最大平均直径82等于或高于约1mm，或等于或高于约2mm，或等于或高于约4mm，或等于或高于约6mm，或更高的或更低的值或中间值。

在一些实施例中，管状壁72的其他部分在体内过程中的适用压力下不发生膨胀，尽管在其他实施例中，可以沿着或/和围绕管状壁72提供具有与输注剂流中断段80相同的或不同的扩张和敏感性参数的其他输注剂流中断段。在示例性实施例中，当压力p(78)小于预定扩张压力pdt时，输注剂流中断段80进一步被构造成回缩到第一平均直径81。在示例性实施例中，第一平均直径81基本上等于外直径73(如图所示)，或者比其小。

管状壁72的远侧部分78以尖端79为末端。在示例性实施例中，尖端79被构造成用于在远离注射剂流中断段80的远侧方向上抑制流速或/和局部地增加远侧部分78中的压力p(78)。相应地，为了这个目的，尖端79可以相应地成形(例如，例如逐渐地变窄，如图所示，或成为孔口)。在示例性实施例中，尖端79被构造成至少在压力p(78)的选定范围内保持内部压力p(78)与周围压力p(84)之间的压力差。在一些实施例中，泄压机构(例如爆破口(例如爆破狭缝))可以设有与尖端79相邻或/和与输注剂流中断段80相邻的微导管70，允许远侧部分78中的压力p(78)增大到高于最大允许值的情况下的即刻压降。

在一些实施例中，输注剂流中断段80允许在其伸展或/和回缩之前、期间或/和之后将输注剂77从储器76连续递送至尖端79。

在一些实施例中，输注剂流中断段80包括由(多种)材料制成的外壁，例如，比管状壁72的其他壁部分的(多种)材料更薄或/和更柔性。材料可以是不同的类型，包括金属、塑料、弹性材料、弹性材料、超弹性材料或刚性材料。在一些实施例中，微导管70被构造成单个整体结构，其中，管状壁72包括作为单个构件的输注剂流中断段80，并且与输注剂流中断段在结构上是续接的。在替代实施例中，输注剂流中断段80至少部分地被制成单独部件，并且随后与整个外壁72组装以形成单个微导管本体。

在一些实施例中，管状壁72被构造成用于从储器76穿过管腔71和尖端79朝向与小血管83直接血液连通的靶向身体部位(以此实例中由壁84表示)递送输注剂(例如，栓塞材料和/或造影增强材料)77的输注混悬剂。当管状壁72远侧部分78内的内部压力p(78)在将管状壁72插在小血管83中时小于预定扩张压力pdt且大于管状壁72远侧部分78与靶向身体部位/壁面84之间形成的第一平均周围压力时，发生输注剂递送。

输注剂流中断段80被构造成使得当小血管83内的第二平均周围压力升高而等于或大于初始内部压力p(78)时，在输注剂77在尖端79与靶向身体部位/壁84之间积聚时，压力p(78)可增大到等于或大于预定扩张压力ptd的第二内压，由此输注剂流中断段80伸展到第二平均直径。在一些实施例中，在闭塞小血管83之后或/到和直在管状壁远侧部分78与靶向身体部位/壁84之间形成所选的压力差p(s)时，停止伸展。在一些实施例中，微导管70被构造成使得在所选的第三内压大于所述第一内压且小于所述第二内压的情况下，输注剂流中断段80相对于所述第二平均周围压力响应于心缩期而伸展并响应于心舒期而回缩。

在一些实施例中，输注剂流中断段80被构造成从第一平均直径81扩张到大于小血管83的内直径的最大第二平均直径。在替代实施例中，输注剂流中断段80被构造成扩张到小于小血管83的内直径的最大第二平均直径。

在一些实施例中，如图6c所示，输注剂流中断段80被成形为：一旦扩张至最大平均直径82或/和扩张至大小在外直径73与最大平均直径82之间的直径，则由于输注剂77远离靶向身体部位84并朝向尖端79流动(例如，经由回流)而在与其接近的远侧引起湍流。

在一些实施例中，由与管状壁72的其余部分的材料相同的材料制成输注剂流中断段。在示例性实施例中，输注剂流中断段80由输注剂77不能透过的材料制成，使得当输注剂流中断段80伸展到第二平均直径时，不渗透材料防止输注剂77由此通过和流动(例如，经由回流)。

图6a示出了当压力差p(84)-p(78)为负值而远侧部分78中的压力p(78)基本上低于预定扩张压力pdt时在输注剂初始递送阶段的微导管70。图6b示出了远侧部分78中处于较高压力p(78)、但仍然低于预定扩张压力pdt的微导管70，因此尽管压力差可以是负值、但在量级上较小、为零、甚至为正值，但是输注剂流中断段80仍然可以保持第一平均直径81。在图6c中，压力差p(84)-p(78)为正，同时压力源75将压力p(78)在量级上升高至超过预定扩张压力pdt，使得输注剂流中断段80伸展到最大平均直径82，例如防止输注剂77由此回流，同时引起可能减小压力差p(84)-p(78)的局部湍流。图6d示出了在远侧部分78中的压力p(78)小于预定扩张压力pdt的所选的压力差p(s)下的微导管70，因此输注剂流中断段80回缩到第一平均直径81。

在一些实施例中，可以在用于在供养癌性靶向身体部位的小血管中进行局部栓塞的方法中使用微导管70。在一些实施例中。在示例性实施例中，所述方法可以包括以下步骤中的至少一个步骤(不一定按相同的顺序)。

>提供栓塞微导管(例如，微导管70)，所述栓塞微导管包括具有外直径的管状壁，所述管状壁包围沿着所述管状壁延伸的单个管腔并且包括以向具有远侧出口的管腔开放的尖端为末端的远侧部分，所述管状壁远侧部分包括输注剂流中断段，所述输注剂流中断段可经由所述管腔施用并被构造成在将输注液中的输注剂的输注混悬剂连续递送通过管腔至尖端的过程中使输注剂的入流逆行流在远侧部分的周边周围的通过中断。

>使用成像技术来定位靶向身体部位和小血管。

>紧靠小血管的近侧入口提供导管，所述导管包括通向小血管的中空通路，并且具有等于或小于约1mm的内直径。

>使微导管70穿过中空通路并进入小血管，直到尖端79处于距靶向身体部位的选定的距离。

>施用压力源75，由此将输注剂(例如，栓塞材料和/或造影增强材料)77从储器76递送到靶向身体部位。

>使输注剂77在微导管尖端79与靶向身体部位之间积聚。

>对管腔71进行加压，使得管状壁远侧部分78内的压力p(78)变得等于或超过预定扩张压力pdt，由此输注剂流中断段80伸展，直到闭塞小血管或/和直到在管状壁远侧部分与靶向身体部位之间形成所选的压力差p(s)。

现在参考图7a-7c，其示意性地展示了在不同情况下的微导管90的示例性实施例的示意性侧剖视图，具体地是强调包括在微导管管状壁远侧部分中的示例性输注剂流中断段。微导管90包括由具有外直径93的管状壁92包围并且两端开放的单个管腔91。在一些实施例中，管状壁92的大小被设为不受阻碍地插入小血管103中，如腹腔动脉或肝动脉。在一些实施例中，外直径93等于或小于约2mm，或等于或小于约1mm。在一些实施例中，微导管90被测量为2.7法制导管。

在一些实施例中，管状壁92被构造成将输注剂递送到靶向身体部位(如肿瘤或癌组织)。管状壁92的近侧部分可连接至被构造成用于容纳和递送输注剂97的储器和压力源(例如，如图1b、图1c、图2a-2d所示)。输注剂97可以包括液体栓塞剂(例如，柯惠公司(covidien)的onyx^tm、正丁醇-2-氰基丙烯酸酯或乙碘油)、硬化剂(例如，乙醇、乙醇胺油酸酯或十四烷基硫酸钠)或颗粒状栓塞剂(例如，止血性可吸收明胶、聚乙烯醇、或丙烯酸明胶微球)中的至少一种。

远侧部分98包括输注剂流中断段100，所述输注剂流中断段被构造成，当管状壁92远侧部分98内的压力p(98)等于或超过预定扩张压力pdt时，从第一平均直径101(图7a)伸展到大于管状壁92外直径93的第二平均直径，例如达到最大平均直径102(图7b和图7c)。在一些实施例中，预定扩张压力pdt大于约50mmhg，或大于约80mmhg，或大于约100mmhg，或大于约120mmhg，或更高的或更低的值或中间值。在一些实施例中，最大平均直径102等于或大于约1mm，或等于或大于约2mm，或等于或大于4mm，或等于或大于约6mm，或更高的或更低的值或中间值。在一些实施例中，管状壁92的其他部分在体内过程中的适用压力下不发生膨胀，尽管在其他实施例中，可以沿着或/和围绕管状壁92提供具有与输注剂流中断段100相同的或不同的扩张和敏感性参数的其他输注剂流中断段。在示例性实施例中，当压力p(98)小于预定扩张压力pdt时，输注剂流中断段100进一步被构造成回缩到第一平均直径101。在示例性实施例中，第一平均直径101基本上等于外直径93(如图所示)，或者比其小或比其大。

管状壁92的远侧部分98以尖端99为末端。在示例性实施例中，尖端99被成形(例如，缩窄)，以便至少在压力p(98)的选定范围内保持内部压力p(98)与周围压力p(104)之间的压力差。在一些实施例中，并且如所示，输注剂流中断段100包括尖端99。

在一些实施例中，泄压机构(例如，用于排出液体的爆破口)可以设有与尖端99相邻或/和与输注剂流中断段100相邻的微导管90，允许在远侧部分98中的压力p(98)增大到高于最大允许值的情况下的即刻压降。在一些实施例中，并且如图7c所示，输注剂流中断段100包括子段，所述子段具有至少一个开口(例如，开口94)，其大小被设为当至少部分地伸展输注剂流中断段100时或例如在输注剂流中断段100完全伸展之后允许输注剂97由此通过。输注剂流中断段100可以被构造成使得至少一个开口94被阻塞(如通过覆盖或弹性闭合件95，如图7b所示)以在输注剂流中断段100为第一平均直径101或例如为较大的直径(如最大平均直径102)、但低于预定爆破压力pbst时防止输注剂97由此流过。在示例性实施例中，爆破压力pbst基本上高于预定扩张压力pdt，例如至少约20mmhg，或至少约50mmhg，或更高的或更低的值或中间值。在一些实施例中，并且如图7c所示，输注剂流中断段100被构造成使得至少一个开口94至少在打开时部分地指向管状壁92的远侧方向或/和朝向尖端99(即无阻塞的)。

在一些实施例中，输注剂流中断段100允许在其伸展或/和回缩之前、期间或/和之后将输注剂97从储器连续递送至尖端99。在一些这样的实施例中，当部分开口94无阻塞时，可以将输注剂97与递送通过尖端99平行地递送通过这些部分开口。

在一些实施例中，输注剂流中断段100包括例如比管状壁92的其他壁部分更薄或/更柔性的外壁。在一些实施例中，微导管90被构造成单个整体结构，其中，管状壁92包括作为单个构件的输注剂流中断段100，并且与输注剂流中断段在结构上是续接的。在替代实施例中，输注剂流中断段100至少部分地被制成单独部件，并且随后与整个外壁92组装以形成单个微导管本体。

在一些实施例中，管状壁92被构造成用于从储器经过管腔91和尖端99(并且例如经过至少一个开口94)朝向与小血管103直接血液连通的靶向身体部位(在此实例中由壁104表示)递送输注剂97。当管状壁92远侧部分98内的内部压力p(98)在将管状壁92插在小血管103中时小于预定扩张压力pdt且大于管状壁92远侧部分98与靶向身体部位/壁面104之间形成的第一平均周围压力时，发生输注剂递送。

输注剂流中断段100被构造成使得当小血管103内的第二平均周围压力升高而等于或大于初始内部压力p(98)时，在输注剂97在尖端99与靶向身体部位/壁104之间积聚时，压力p(98)可增大到等于或大于预定扩张压力ptd的第二内压，由此输注剂流中断段100伸展(例如，如图7b所示)。在一些实施例中，在闭塞小血管103之后或/到和直在管状壁远侧部分98与靶向身体部位/壁104之间形成所选的压力差时，停止伸展。在一些实施例中，微导管90被构造成使得在所选的第三内压大于所述第一内压且小于所述第二内压的情况下，输注剂流中断段100相对于所述第二平均周围压力响应于心缩期而伸展并响应于心舒期而回缩。

在一些实施例中，输注剂流中断段100被构造成从第一平均直径101扩张到大于小血管103的内直径的最大第二平均直径。在替代实施例中，输注剂流中断段100被构造成扩张到小于小血管103的内直径的最大第二平均直径。

在一些实施例中，输注剂流中断段100的形状设为：一旦扩张至最大平均直径102或/和扩张至大小在外直径93与最大平均直径102之间的直径，则由于输注剂97远离靶向身体部位104并朝向尖端99流动(例如，经由回流)而在与其接近的远侧引湍流。

图8a-8b示意性地展示了在其致动之前(图8a)和之后(图8b)的包括阀机构112的一部分输注剂流中断段111(在示例性微导管110中)的示例性实施例的部分侧剖视图。微导管110可以是大小和构型设为用于在小血管中朝向靶向身体部位递送输注剂(例如，栓塞材料和/或造影增强材料)113(例如，珠粒形式)的栓塞式微导管。微导管110包括由具有外直径的管状壁115包围并且两端开放的管腔114。在一些实施例中，管状壁115的大小被设为不受阻碍地插入小血管中，如腹腔动脉或肝动脉。在一些实施例中，微导管110的外直径等于或小于约2mm、或等于或小于约1mm。在一些实施例中，微导管110具有等于市售微导管的直径的外直径，如2.1法制导管、2.7法制导管或2.9法制导管。

输注剂113可以包括液体栓塞剂(例如，柯惠公司(covidien)的onyx^tm、正丁醇-2-氰基丙烯酸酯或乙碘油)、硬化剂(例如，乙醇、乙醇胺油酸酯或十四烷基硫酸钠)或颗粒状栓塞剂(例如，止血性可吸收明胶、聚乙烯醇(pva)、丙烯酸明胶微球或玻璃)中的至少一种。在示例性实施例中，输注剂113是具有的平均粒度(长度或直径)在约25微米(μm)至约1500微米(μ)范围内的颗粒形式(例如，非球形颗粒或微球)。在示例性实施例中，输注剂113具有在约10％至约40％范围内的压缩性。例如，聚乙烯醇(pva)型输注剂具有在约20％至约30％的范围内的压缩性。

输注剂流中断段111被构造成在通过微导管110的远侧出口连续递送输注剂113的过程中使输注剂的入流逆行流119在与其相邻的远端处的管状壁115的外周边周围的通过中断。流中断段111被构造成减少、阻塞或/和引起输注剂的入流逆行流119的湍流或涡流，可选地增加其周围的局部压力。

流中断段111包括分布在所述流中断段周围或/和沿所述流中断段分布的多个(侧面)开口116，每个开口的形状或/和大小设为使得输注液117由此通过并阻止输注剂113由此通过。

在示例性实施例中，输注液117例如包括如经盐水稀释到一定程度的造影增强剂。在一些情况下，医师可以将粘性造影增强材料与栓塞材料(例如，包括盐水和栓塞珠粒)例如以体积比为50:50混合在一起，从而产生稀释到选定程度的栓塞珠粒和造影增强介质的粘性流体输注混悬剂。在示例性实施例中，造影增强材料(试剂)(如图1a中所示的造影增强材料(试剂)cm)可以是或包括各种不同类型或种类的造影剂，例如，visipaque^tm(碘克沙醇)或omnipaque^tm(碘海醇)、以及许多其他合适的类型和种类的造影剂。

一个或多个开口116包括横截面尺寸小于输注剂栓塞材料的最小直径(例如，珠粒直径)的孔。这种横截面尺寸例如小于约500微米(μm)，或等于或小于约100微米(μm)，或等于或小于约40微米(μm)。在示例性实施例中，横截面尺寸在约20微米(μm)至约30微米(μm)之间的范围内，例如约28微米(μm)。例如，如图所示，每个孔都位于相对于管腔114的长轴线或/和相对于与其相邻的横截面处的其径向轴线成角度的通道的端部处。在示例性实施例中，至少两个孔成角度地位于不同的方向上，使得紧邻第一孔的第一股输注混悬剂至少部分地与紧邻第二孔的第二股输注混悬剂相交。

在一些实施例中，管腔114被构造成递送输注液117和输注剂113(例如，珠粒形式)的混悬剂。在一些实施例中，微导管110的远侧出口的形状或/和大小被设为允许输注液117和珠粒113的混悬剂由此通过，并且侧开口116中的至少一个开口的形状或/和大小被设为允许输注液117由此通过、并且阻止大部分或全部珠粒113由此通过，例如，在此至少一个开口中的孔的至少一个横截面尺寸(例如，长度、宽度、直径)小于珠粒的最小直径。

在一些实施例中，每个侧开口116的形状或/和大小被设为在输注混悬剂流动通过远侧出口的过程中允许输注液117由此通过，而阻止珠粒113由此通过。在一些其他实施例中，每个侧开口116的形状或/和大小被设为在阻止或中断输注混悬剂流过远侧出口的过程中使输注液117由此通过、并阻止输注剂(珠粒)113由此通过。

在一些实施例中，所有开口116的总的开放横截面等于或大于管腔114和远侧出口的最小横截面。

在一些实施例中，正常体温下的输注液117的平均粘度是至少约0.8mpa·s或至少约5mpa·s或至少约10mpa·s或至少约20mpa·s。在示例性实施例中，在到达管腔114中的管状壁115远侧部分之前，将输注液117预热到例如高于约37℃的温度。

在一些实施例中，最远的远侧开口116位于约0mm至约20mm之间的范围内，或者在约0mm至约10mm的范围内，或者在约0mm至约5mm的范围内，靠近远侧出口。

阀机构112被构造成当管状壁115远侧部分内的压力小于预定压力时覆盖侧开口116，并且当管状壁远侧部分内的压力大于预定压力时露出侧开口116。可以在远侧出口处使用孔口或变窄(例如，如图6a-6d所示)来建立内部压力。在一些实施例中，阀机构112包括盖118，所述盖被构造成覆盖多个侧开口116并防止流体由此通过，并且构造成当管状壁115段浸入近侧流动流体中时露出多个侧开口116，诸如例如当发生逆行流时在小血管中提供。管状壁段115可以包括在多个侧开口116与盖118之间的空间，其大小被设为在没有珠粒113的情况下积聚预定最大量的输注液117。这种预定最大量可以在约0ml至约1ml之间的范围内。在示例性实施例中，预定最大量为至少约1ml、或至少约5ml、或至少约10ml。

盖118可以由例如超弹性金属合金(例如，镍钛诺或不锈钢)等金属制成，或由例如刚性的或半刚性的聚合物(例如，ptfe、eptfe、聚酯、fep、氨基甲酸酯、pebax或pellethane)制成。在一些实施例中，当盖118处于关闭位置时，盖118可以将整个微导管直径增加约0.5mm与约1mm之间的量，例如约0.8mm。在一些实施例中，当盖118处于打开位置时，盖118可以将整个微导管直径增加约1mm与约10mm之间的量，例如约5mm。在示例性实施例中，盖118的长度在约1mm至约5m之间的范围内。在示例性实施例中，盖118的厚度在约20微米与约500微米之间的范围内。在示例性实施例中，盖118经由以下至少一项附接至管状壁115：外层的激光切割铰合、胶合、熔化和热收缩。

图9a-9b示例性地展示了示例性微导管120的远端的示例性实施例的示意性侧剖视图，具体地示出了被构造成覆盖(图9a)和露出(图9b)设置在输注剂流中断段123处的侧开口122的阀机构的示例性实施例。微导管120可以是大小和构型设为用于在小血管中朝向靶向身体部位递送输注剂124(例如，珠粒形式)的栓塞式微导管。微导管120包括由具有外直径的管状壁126包围并且两端开放的管腔125。在一些实施例中，管状壁126的大小被设为不受阻碍地插入小血管中，如腹腔动脉或肝动脉。在一些实施例中，微导管120的外直径等于或小于约2mm、或等于或小于约1mm。在一些实施例中，微导管120具有等于市售微导管的直径的外直径，如2.1法制导管、2.7法制导管或2.9法制导管。

输注剂124可以包括液体栓塞剂(例如，柯惠公司(covidien)的onyx^tm、正丁醇-2-氰基丙烯酸酯或乙碘油)、硬化剂(例如，乙醇、乙醇胺油酸酯或十四烷基硫酸钠)或颗粒状栓塞剂(例如，止血性可吸收明胶、聚乙烯醇、或丙烯酸明胶微球)中的至少一种。在示例性实施例中，输注剂124是平均尺寸(长度或直径)在约30微米(微)至约1500微米(微)范围内的颗粒形式(例如，非球形颗粒或微球)。在示例性实施例中，输注剂124具有在约10％至约40％范围内的压缩性。例如，聚乙烯醇(pva)型输注剂具有在约20％至约30％的范围内的压缩性。

输注剂流中断段123被构造成在通过微导管120的远侧出口连续递送输注剂124的过程中中断输注剂的入流逆行流127由此通过。流中断段123被构造成阻塞或/并引起输注剂的入流逆行流127的湍流，从而增大其周围的局部压力。

(侧面)开口122分布在流中断段123周围或/和沿流中断段123分布，每个开口的形状或/和大小设为允许输注液128由此通过、并阻止输注剂124由此通过。

在示例性实施例中，输注液128例如包括如经盐水稀释到一定程度的造影增强剂。在一些情况下，医师可以将粘性造影增强材料与包括盐水和栓塞珠粒的栓塞材料例如以体积比为50:50混合在一起，从而产生稀释到选定程度的栓塞珠粒和造影增强介质的粘性流体输注混悬剂。在示例性实施例中，造影增强材料(试剂)(如图1a中所示的造影增强材料(试剂)cm)可以是或包括各种不同类型或种类的造影剂，例如，visipaque^tm(碘克沙醇)或omnipaque^tm(碘海醇)、以及许多其他合适的类型和种类的造影剂。

一个或多个开口122包括横截面尺寸小于输注剂的最小直径(例如珠粒直径)的孔。这种横截面尺寸例如小于约500微米(μm)，或等于或小于约100微米(μm)，或等于或小于约40微米(μm)。在示例性实施例中，横截面尺寸在约20微米(μm)至约30微米(μm)之间的范围内，例如约28微米(μm)。例如，如图所示，每个孔都位于相对于管腔125的长轴线或/和相对于与其相邻的横截面处的其径向轴线成角度的通道的端部处。在示例性实施例中，至少两个孔成角度地位于不同的方向上，使得紧邻第一孔的第一股输注液至少部分地与紧邻第二孔的第二股输注液相交。

在一些实施例中，管腔125被构造成递送输注液128和输注剂124(例如，珠粒形式)的混悬剂。在一些实施例中，微导管120的远侧出口129的形状或/和大小被设为允许输注液128和珠粒124的输注混悬剂由此通过，并且每个侧开口122的形状或/和大小被设为在每个开口中的孔的横截面尺寸小于输注剂(珠粒)的最小直径的情况下允许输注液128由此通过、而阻止珠粒124由此通过。

在一些实施例中，每个侧开口122的形状或/和大小被设为在混悬剂流动通过远侧出口129的过程中允许输注液128由此通过，而阻止珠粒124由此通过。在一些其他实施例中，每个侧开口122的形状或/和大小被设为在阻止或中断输注混悬剂流过远侧出口129的过程中使输注液128由此通过、而阻止输注剂(珠粒)124由此通过。

在一些实施例中，所有侧开口122的总的开放横截面等于或大于管腔125和远侧出口129的最小横截面。

在一些实施例中，正常体温下的输注液128的平均粘度是至少约0.8mpa·s或至少约5mpa·s或至少约10mpa·s或至少约20mpa·s。在示例性实施例中，在到达管腔125中的管状壁126远侧部分之前，将输注液128预热到例如高于约37℃的温度。

在一些实施例中，最远的远侧开口122位于约0mm至约20mm之间的范围内，或者在约0mm至约10mm的范围内，或者在约0mm至约5mm的范围内，靠近远侧出口。

阀机构121被构造成当管状壁126远侧部分内的压力小于预定压力时覆盖侧开口122，并且当管状壁远侧部分内的压力大于预定压力时露出侧开口122。可以在远侧出口129处使用孔口或变窄(例如，如图6a-6d所示)来建立内部压力。阀机构121可以包括例如连接至张力弹簧的正常情况下撤回的弹出盖130，被构造成在小于预定压力的内部压力下完全撤回到管状壁126中(图9a)，并且在超过预定压力的内部压力下至少部分地伸出。阀机构121还可以被构造成用于延伸盖130，以便使远侧出口129离开侧开口122。

图10a-10b示意性地展示了表示实现用于在供养(例如，癌性的)靶向身体部位tbp的小血管sbv中进行局部栓塞的方法的示例性实施例的可能情况的侧剖视图。这样的示例性实施例包括检测在小血管sbv上游的血管部分bvp中存在输注液的指示。可以在此方法中使用的被构造成用于在小血管sbv中定位和递送输注剂(例如，栓塞材料和/或造影增强材料)的微导管170包括被构造成递送输注液171和输注剂172(例如，珠粒形式)的输注混悬剂的管腔，所述管腔被具有外直径的管状壁173包围并且两端开放。在一些实施例中，输注液171包括造影增强剂，因此可以在x射线成像下进行检测。管状壁173的远侧部分以尖端174为末端，封闭了远侧出口175。具有总开放横截面的至少一个侧开口176例如在接近远侧出口175的一段管状壁173周围或/和沿着所述一段管状壁定位或/和分布。远侧出口175的形状或/和大小被设为允许输注液171和珠粒172的输注混悬剂由此通过，并且每个侧开口176的形状或/和大小被设为允许输注液171由此通过、并阻止珠粒172由此通过。

微导管170进入小血管sbv，直到尖端174处于距靶向身体部位tbp选定距离处。然后可以经由远侧出口175朝向靶向身体部位tbp递送输注液171和珠粒172的输注混悬剂。如图10a所示，在输注悬液递送之前、之后或同时，通过侧开口176输注一定量的输注液171，而阻止珠粒172由此通过。

在一些实施例中，在从小血管sbv朝向血管部分bvp的血流返流之后发生输注(图10b)。选择小血管sbv上游的血管部分bvp，然后使用成像技术进行监测。在一些实施例中，x射线(例如荧光透视)、超声或/和多普勒技术被用于监测，因而相应地也可以基于易于应用任何这些技术或/和其可行性来选择血管部分bvp。经由监测，医师可以设法检测在血管部分bvp中存在输注液171的指示，相应地，他可以停止输注混悬剂的任何进一步的递送。

在示例性实施例中，血管部分bvp与小血管sbv的距离由在源自远侧出口175的混悬剂在血流从小血管sbv朝向血管部分bvp返流之后到达血管部分bvp之前流入血管部分bvp的源自侧开口176的输注液171量的最小有效成像量来确定。所需距离可以高达约10mm、或至少约10mm、或至少约20mm、或至少约50mm。

如本文所用的以单数语法形式书写的以下每个术语，“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”是指“至少一个”或“一个或多个”。本文使用短语“一个或多个”不会改变“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”的意图。因此，除非本文另有明确定义或陈述，或除非本文另有明确规定，如本文所使用的，术语“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”也可以指并且包括多个所述实体或对象。例如，本文所使用的短语“一个单位”、“一个设备”、“一个组件”、“一个机构”、“一个部件”、“一个元件”和“一个步骤或过程”也可以分别涉及并且包括多个单元、多个装置、多个组件、多个机构、多个部件、多个元件和多个步骤或过程。

如本文所用的以下术语中的每一个：“包括(includes)”，“包括(including)”，“具有(has)”，“具有(having)”，“包含(comprises)”和“包括(comprising)”以及它们的语言/语法变体、衍生物或/和缀合物是指“包括但不限于”，并且被视为指定所述(多个)组件、(多个)特性、(多个)特征、(多个)参数、(多个)整数或(多个)步骤，并且不排除添加一个或多个附加组件、特征、特征、参数、整数、步骤或其组群。这些术语中的每一者都被认为等同于短语‘基本上由...组成’。

如本文所用的，‘由...组成(consistingof)’和‘由...组成(consistsof)’是指‘包括并限于’。

本文所用的短语‘基本上由...组成’是指所述实体或项目(系统、系统单元、系统子单元、设备、组件、子组件、机构、结构、部件、元件或外围设备、实用程序、附件或材料、方法或过程、步骤或程序、子步骤或子程序)，其是所公开的发明的全部或部分示例性实施例，或/并且其用于实现所公开的发明的示例性实施例可以包括作为系统单元、系统子单元、设备、组件、子组件、机构、结构、构件或元件的至少一个附加的‘特性或特征’，或者外围设备、实用程序、附件或材料、步骤或程序、子步骤或子程序)，但是仅是在每个这样的附加的‘特性或特征’没有实质地改变要求保护的实体或项目的基本新颖性和创造性特征或特殊技术特性时。

本文所用的术语‘方法’是指用于完成给定任务的步骤、程序、方式、手段或/和技术，包括但不限于已知的或容易地由所公开的发明的相关领域的从业者从已知步骤、程序、方式、手段或/和技术开发的那些步骤、程序、方式、手段或/和技术。

在本公开内容中，参数、特性、特征、对象或维度的数值可以根据数字范围格式来陈述或描述。如本文所使用的这种数字范围格式展示了本发明的一些示例性实施例的实现，并且不会非限制性地限制本发明的示例性实施例的范围。因此，所陈述的或描述的数值范围也涉及并涵盖在所述或所述数值范围内的所有可能的子范围和各个数值(其中数值可以表示为完整数、整数或分数)。例如，‘1至6’的所陈述的或描述的数值范围也涉及并涵盖所有可能的子范围，如‘从1到3’、‘从1到4’、‘从1到5’、‘从2到4’、‘从2到6’、‘从3到6’等，以及单个数值，如‘1’、‘1.3’、‘2’、‘2.8’、‘3.5’、‘4’、‘4.6’、‘5’、‘5.2’和‘6’在所陈述的或描述的‘从1到6’的数值范围内。这适用于所陈述的或描述的数值范围的数值宽度、范围或大小。

此外，为了说明或描述数字范围，短语‘在约第一数值至约第二数值之间的范围内’被认为等同于并且指的是与短语‘在从约第一数值至约第二数值的范围内’相同的含义，并且因而这两个含义等同的短语可互换使用。

本文所用的术语‘约’是指所述数值的±10％。

应当完全理解，为了清楚起见，在多个单独的实施例的上下文或格式中被示意性地描述和呈现的本发明的某些方面、特征和特性也可以示例性地描述和呈现在任何单个实施例的上下文或格式中的合适的组合或子组合中。相反地，在单个实施例的上下文或格式中以组合或子组合方式示例性地描述和呈现的本发明的各个方面、特征和特性也可以以多个单独实施例的上下文或格式而示例性地描述并呈现。

尽管已结合本发明的特定实施例描述了本发明，但显而易见，本领域的技术人员应所述清楚许多替代方案、修改以及变化。因此，意图涵盖落入所附权利要求书的精神和广泛范围内的所有此类替代方案、修改以及变化。

本说明书中所提及的所有公开、专利以及专利申请在此通过全文引用结合到本说明书中，达到如同每一个单独的公开、专利或专利申请被专门地并且单独地指示通过引用结合在此的相同的程度。此外，本申请中对任何参考文件的引用或识别不应理解为承认所述参考文件是作为本发明的现有技术可获得的。在使用章节标题的意义上，它们不应被解释为必要地限制。