一种多甲氧基黄酮、组合物及其制剂用于预防或治疗糖尿病的用途的制作方法

本发明属于医药领域，涉及天然产物的新用途，具体涉及一种多甲氧基黄酮、组合物及其制剂用于预防或治疗糖尿病的用途。

背景技术：

糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷(I型糖尿病)或胰岛素抵抗(II型糖尿病)以高血糖为特征的内分泌代谢疾病，现已成为仅次于心血管疾病和癌症的第三大危害人类健康的疾病。2015年，国际糖尿病联盟(IDF)发布的报告称全世界约有4.15亿成年人患有糖尿病，预计约有5百万人因糖尿病而死亡。目前治疗II型糖尿病主要采用饮食、运动疗法、磺脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷抑制剂、胰岛素等，但由于对糖尿病病理、病因研究至今还没有实质性的突破，病人在长期服用西药的同时，不断出现心血管病变、肾脏病变、神经病变等并发症。因此研发有效治疗糖尿病的新型药物具有重要的临床意义。

多甲氧基黄酮(PolymethoxylatedFlavones，PMFs)是一类含有多个甲氧基、低极性、具有平面结构的有强烈生物活性的黄酮类成分，是在苯基色原酮结构上的3,4,5,6,7,8,2',3',4',5',6'等位置处连有4个或4个以上甲氧基，主要来源于芸香科柑橘属，存在于陈皮、青皮、橘红、佛手、枳实等药材中。3,5,6,7,8,3',4'-七甲氧基黄酮(HMF)就是其中一种，其分子式为C₂₂H₂₄O₉，相对分子质量为432.43，CAS号为1178-24-1，化学结构如下：

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种多甲氧基黄酮、组合物及其制剂用于预防或治疗糖尿病的用途，所述多甲氧基黄酮为3,5,6,7,8,3',4'-七甲氧基黄酮(HMF)。

上述目的是通过如下技术方案实现的：

一种用于预防或治疗糖尿病的药物，活性成分包括多甲氧基黄酮。

优选地，所述多甲氧基黄酮为3,5,6,7,8,3',4'-七甲氧基黄酮。

优选地，所述活性成分还包括远志口山酮，为多甲氧基黄酮与远志口山酮的组合物。

一种用于预防或治疗糖尿病的药物制剂，包括上述活性成分，还包括药学上可以接受的载体或赋形剂，制成药学上可以接受的剂型。

优选地，所述药学上可以接受的载体或赋形剂包括一种或多种固体、半固体或液体辅料。

优选地，所述药学上可以接受的剂型包括片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、微丸剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、浸膏剂、煎膏剂、口服液体制剂。

本发明的有益效果：

本发明证实，3,5,6,7,8,3',4'-七甲氧基黄酮能够有效改善高脂饮食诱导的糖尿病模型的禁食血糖水平升高，改善以糖耐量减退和胰岛素敏感性降低为主要特征的II型糖尿病，可以用于治疗和预防糖尿病。

附图说明

图1为禁食血糖水平；

图2为注射胰岛素后血糖水平曲线；

图3为注射胰岛素后血糖水平定量分析结果(曲线下面积AUC)；

图4为口服葡萄糖后血糖水平曲线；

图5为口服葡萄糖后血糖水平定量分析结果(曲线下面积AUC)。

具体实施方式

下面结合附图和实施例具体介绍本发明的技术方案。

实验方法：

1、动物模型的建立

取C57BL/6雄性小鼠60只，体重18-20g，6周龄。小鼠适应一周后随机分组为：正常饲料组(Normal chow diet，NCD)，高脂饮食组(High fat diet，HFD)，3,5,6,7,8,3',4'-七甲氧基黄酮低剂量组(HMF-L)和3,5,6,7,8,3',4'-七甲氧基黄酮高剂量组(HMF-H)，除正常饲料组外其他组均采用高脂饮食。HFD饲料配方为：1.25％胆固醇、20％猪油、5％蔗糖、0.5％胆酸、维生素调至正常水平。造模开始给药，实验周期为6周，NCD和HFD给予同体积的0.5％CMC-Na溶液。

2、给药剂量和给药方式：HFD诱导实验中，小鼠采用灌胃的给药方式进行。造模开始给药，NCD和HFD给予同体积的0.5％CMC-Na溶液，共给药六周。HMF-L组给药剂量为25mg/g/d，HMF-H组给药剂量为50mg/g/d。HMF用0.5CMC-Na溶液配置成混悬液。

3、血糖测定：在相应的时间点，小鼠尾尖釆血，采用欧姆龙以及欧姆龙血糖试纸进行血糖值测定。

实验结果：

禁食血糖水平高于7.0mM是世卫组织规定的糖尿病诊断标准之一，如图1所示，造模后高脂组的血糖高达8.55mM，说明糖尿病造模成功，给药后HMF-L组和HMF-H组，血糖分别降至7.12和6.99mM,与HFD相比具有统计差异(P＜0.05)。胰岛素抵抗是II型糖尿病的主要特征，即糖耐量减退，胰岛素敏感性降低，为了进一步确认HMF对糖尿病改善作用，分别进行了胰岛素耐量(Insulin tolerance test，ITT)和口服糖耐量(Oral glucose tolerance test，OGTT)，并对其相应的曲线线下面积(Area under the curve，AUC)进行测定。

给药4周后，进行胰岛素耐受测定，小鼠禁食6h后，给予小鼠腹腔注射胰岛素0.75IU/kg，腹腔注射0、30、60、90、120、150min，尾尖采血测定小鼠血糖，并计算ITT线下面积。胰岛素耐量试验是反映机体对胰岛素敏感性的实验，II型糖尿病的主要特征为胰岛素抵抗，对胰岛素敏感性降低，即注射相同胰岛素相同时间内血糖高于正常机体，如图2所示，给予相同的胰岛素后HFD组血糖下降速度明显减慢，在30、60、90、120、150min禁食血糖水平显著高于正常组，提示HFD造模后出现了明显的胰岛素抵抗，HMF给药后有效逆转了这一异常现象，AUC结果显示，HMF-H的逆转作用显著(P＜0.05)。以上结果表明HMF能有效治疗以胰岛抵抗为特征的II型糖尿病。为进一步证实这一结果，我们采用GraphPad Prism软件计算相应曲线线下面积(AUC)用于定量分析，如图3所示，造模后HFD组ITT的AUC约升高至NCD的两倍，造模后胰岛素敏感性显著降低，而HMF-H相比HFD组显著降低，并具有统计学差异(P＜0.05)，说明给药干预后显著提高了胰岛的敏感性。

给药5周后，进行葡萄糖耐量测定。糖耐量试验是一种口服葡萄糖负荷试验，用以了解机体对进食葡萄糖后的血糖调节能力，是目前公认的诊断糖尿病的金标准。通过糖耐量试验，有利于糖代谢异常的早期发现。在血糖增高但尚未达到糖尿病诊断标准时，为明确是否患糖尿病，可以采用OGTT进行鉴别诊断。正常情况下，机体有一套维持血糖的机制，口服葡萄糖，血糖短暂升高后迅速恢复正常，即糖耐量正常，相应的口服糖耐量曲线线下面积较小，糖尿病患者糖的利用障碍，口服葡萄糖后血糖迅速升高，血糖下降速度较慢，即糖耐量减退相应的线下面积较大，该实验中糖耐量减退。如图4所示，给予禁食过夜的小鼠相同当量的葡萄糖后，HFD组禁食血糖水平在15、30、60、90、120min均高于正常组，显示造模后出现了明显的糖耐受减退，HMF-L和HMF-H干预有效的逆转了这一结果，为了更好的说明这一现象，我们对其相应的曲线线下面积(AUC)进行测定，结果显示，与NCD组相比，HFD组的AUC升高了64％，HMF-L和HMF-H组具有量效依赖性的逆转了这一升高(图5)，说明HMF有效的改善了糖耐量减退，即改善了II型糖尿病的主要特征胰岛抵抗。

图1-图5中，符号代表的意义为：与NCD比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与HFD比较，n.s.无显著性差异，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。

综上所述，HMF能够有效改善高脂饮食诱导的糖尿病模型的禁食血糖水平升高，改善以糖耐量减退和胰岛素敏感性降低为主要特征的II型糖尿病。

实验中还发现，远志口山酮可以增强HMF预防和治疗糖尿病作用，按照上述实验方法使用HMF低剂量组中一半剂量的HMF与远志口山酮(给药剂量为HMF给药剂量的0.1倍)组合使用就可以使血糖恢复至NCD组的水平，ITT曲线下面积AUC为370，OGTT曲线下面积为810，均与NCD组无显著性差异(P＞0.05)。单独给与上述剂量的远志口山酮时，血糖与HFD组无显著性差异(P＞0.05)，ITT和OGTT曲线下面积AUC分别为750、1290。

上述实施例的作用仅在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。