本发明涉及一种由作为活性成分的磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和作为辅料的水组成药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：：由磷酸二氢钾、磷酸氢二钾组成的注射药物组合物，主要用于完全胃肠外营养疗法中作为磷的补充剂，如中等以上手术或其他创伤需禁食5天以上病人的磷补充剂，如各种手术及创伤病人、心脑血管、肝病等多种慢性病病人；亦可用于某些疾病所至低磷血症。孔祥汶(混合磷酸盐注射液中磷酸氢二钠和磷酸二氢钾的分别测定，南京医学院学报1988年第8卷第2期，173-174页)报道棍合磷酸盐注射液又名磷酸钠注射液,载于“首都医院制剂汇编”及“制剂手册”中,其处方为磷酸氢二钠(相当于无水品5.759)与磷酸二氢钾(无水品1.309)，加射水至100.0ml制成。本品用于静脉营养补充磷及治疗钙、钾、磷代谢紊乱，维生素丁过量引起的高血钙症。申请号为CN201010208559.5的发明涉及一种复合磷酸氢钾注射液的生产方法，依次包括配料、脱色、灌封、灭菌、检漏、灯检、烫瓶、印字以及包装步骤，所述生产方法还包括在所述灌封步骤之后、所述的包装步骤之前，对所述注射液进行至少一次加热-冷却处理，所述加热-冷却处理是指首先将注射液升温至40℃～100℃，接着任其自然冷却至环境温度。本发明所得注射液即使遇到骤冷的环境或在低温储存环境下也不会有结晶析出，保证了产品的质量和使用性能。但该专利仅仅从工艺上解决析晶问题，并没有从根本上解决问题。申请号为201210331492.3的发明公开了一种供注射用的复合磷酸氢钾药物组合物，该复合磷酸氢钾注射液由磷酸二氢钾、磷酸氢二钾三水合物、依地酸钙钠组成，每支含有磷酸二氢钾435.4-870.8mg，磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计487.7-975.4mg，依地酸钙钠1-2mg，注射用水加至2L-4L。其制备方法为：取处方量注射用水70％，温度在70-80℃，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的磷酸二氢钾及磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用4％氢氧化钠溶液及10％磷酸溶液调节pH值范围在5.5-6.5；向加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得复合磷酸氢钾注射液。该复合磷酸氢钾药物组合物对光稳定性好，不会产生结晶、澄明度，稳定性好，该发明对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。在文献中从未发现降低氧含量对于稳定性具有一定的影响。技术实现要素：：通过长期的试验，我们惊奇的发现，每1000ml中由作为活性成分的217-218g磷酸二氢钾、319-320g磷酸氢二钾和作为辅料的水组成的药物组合物，当组合物中的氧含量在2mg/L以下时，对光稳定性好，遇到骤冷的环境或在低温储存环境下也不会有结晶析出。一种药物组合物，每1000ml中由作为活性成分的217-218g磷酸二氢钾、319-320g磷酸氢二钾和作为辅料的水组成，其特征是组合物中的氧含量在2mg/L以下。上述药物组合物的制备方法，其特征是将组合物总体积60％以上的水放入容器中，加入磷酸二氢钾、磷酸氢二钾全溶后，降温至5-10℃，然后升温至80-90℃，然后降温至常温，再称取0.3％药用炭加入容器中，搅匀，脱炭过滤，补加水至全量，搅拌均匀，通入氮气后灌装。上述的制备方法，其特征是将补加水至全量后再将药液经0.22μm滤芯过滤。上述的制备方法，其特征是灌装后在120～125℃条件下保持15分钟进行灭菌。上述的制备方法，其特征在于通入氮气后使组合物中的氧含量在2mg/L以下。上述的药物组合物，其特征在于给药途径为通过注射进入体内。本发明中磷酸氢二钾、磷酸二氢钾可以是相应的水合物，但相应的水合物均以其中的磷酸氢二钾、磷酸二氢钾计算。具体实施方式实施例1处方：成分实施例1-1实施例1-2实施例1-3磷酸二氢钾(g)217021772180磷酸氢二钾(g)319031953200注射用水加至(ml)100001000010000氧含量(mg/L)1.531.031.95制备方法：将总体积60％以上的水放入容器中，加入处方量的磷酸二氢钾、磷酸氢二钾全溶后，降温至5-10℃，然后升温至80-90℃，然后降温至常温，再称取0.3％药用炭加入容器中，搅匀，脱炭过滤，补加水至全量，再将药液经0.22μm滤芯过滤，搅拌均匀，通入氮气使组合物中的氧含量在2mg/L以下后灌装。灌装后在120～125℃条件下保持15分钟进行灭菌。对照实施例1处方：成分对照实施例1-1对照实施例1-2对照实施例1-3磷酸二氢钾(g)217021772180磷酸氢二钾(g)319031953200注射用水加至(ml)100001000010000氧含量(mg/L)3.712.197.52制备方法：将总体积60％以上的水放入容器中，加入处方量的磷酸二氢钾、磷酸氢二钾全溶后，降温至5-10℃，然后升温至80-90℃，然后降温至常温，再称取0.3％药用炭加入容器中，搅匀，脱炭过滤，补加水至全量，再将药液经0.22μm滤芯过滤，搅拌均匀，对照实施例1-1和1-2通入氮气，对照实施例1-3不通入氮气，灌装。灌装后在120～125℃条件下保持15分钟进行灭菌。对照实施例2处方：成分对照实施例2-1对照实施例2-2对照实施例2-3磷酸二氢钾(g)200021002300磷酸氢二钾(g)300033003500注射用水加至(ml)100001000010000氧含量(mg/L)1.811.231.87制备方法：将总体积60％以上的水放入容器中，加入处方量的磷酸二氢钾、磷酸氢二钾全溶后，再称取0.3％药用炭加入容器中，搅匀，脱炭过滤，补加水至全量，再将药液经0.22μm滤芯过滤，搅拌均匀，通入氮气，灌装。灌装后在120～125℃条件下保持15分钟进行灭菌。试验实施例1稳定性对比实验按照实施例1、对照实施例1、2的方法分别制得各20批。随机将每10批分为1组，分别进行高温、光照实验，目测观察实验结果。1.1高温实验：将样品分别于60℃恒温干燥箱中放置30天，观察样品颜色和透明度，结果如下。.2光照实验：将样品分别于60℃恒温干燥箱中放置30天，光照射30d(强度3000lx)，观察样品颜色和透明度，结果如下。当前第1页1 2 3