一种葡萄糖注射液的生产方法与流程

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种葡萄糖注射液的生产方法。

背景技术：

葡萄糖注射液，化学名称：D-(+)-吡喃葡萄糖-水合物，化学结构式：分子式：C₆H₁₂O₆˙H₂O，分子式：198.17，辅料：注射用水。本品为无色或几乎无色的澄明液体；味甜。静脉注射葡萄糖直接进入血液循环。葡萄糖在体内完全氧化生成CO₂和水，经肺和肾排出体外，同时产生能量。也可转化成糖原和脂肪贮存。一般正常人体每分钟利用葡萄糖的能力为6mg/kg。补液过快、过多，可致心悸、心律失常，甚至急性左心衰竭。全静脉营养疗法葡萄糖是此疗法最重要的能量供给物质。在非蛋白质热能中，葡萄糖与脂肪供给热量之比为2：1。适应症：1.补充能量和体液；用于各种原因引起的进食不足或大量体液丢失(如呕吐、腹泻等)，全静脉内营养，饥饿性酮症。2.低糖血症；3.高钾血症；4.高渗溶液用作组织脱水剂；5.配制腹膜透析液；6.药物稀释剂；7.静脉法葡萄糖耐量试验；8.供配制GIK(极化液)用。

现有技术中，例如葡萄糖注射液等药品一般是按照国家食品要监督管理局或者药典等指导文件建议的工艺步骤进行生产，如果药品生产企业对已经拿到批文的产品变更生产工艺，需要重新报批，会增加人力物力成本。因此，既然有指导文件的建议，药品生产厂家一般不会随意变更生产工艺。但是随着时代的发展，技术的进步，以及环保节能的要求，对现有技术的改进也在不断进行当中，每一次改进都是对现有技术的不断完善，相应的也是在节约成本。

技术实现要素：

本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种葡萄糖注射液的生产方法。

现有技术中，葡萄糖注射液的浓配、稀配工艺是：

浓配：将称量好的葡萄糖置于有注射用水的浓配罐内，配成40-60％(w/w)浓溶液，加入0.05％(w/v)针用炭，加热，煮沸15-30分钟，加压，脱炭至澄明，转入稀配罐；

稀配：在稀配罐中加注射用水至全量，循环至澄明，调节pH值3.8-5.0，测葡萄糖含量为标示量98.0-104.0％，合格后，待过滤；取样， 检查药液性状、含量、pH值，合格后，经0.45um孔径折叠滤芯串联0.45um孔径折叠滤芯过滤，合格后待灌装。

本发明所述一种葡萄糖注射液的生产方法，包括如下步骤：

1)称量：准备原辅料；

2)浓配：将称量好的葡萄糖置于有注射用水的浓配罐内，配成40-60％(w/w)浓溶液，加入药用盐酸和0.05％(w/v)针用炭并控制pH在3.8-4.0，加热，煮沸15-30分钟，加压，脱炭至澄明，转入稀配罐；

3)稀配：在稀配罐中加注射用水至全量，循环至澄明，调节pH值4.1-4.3，测葡萄糖含量为标示量98.0-104.0％，合格后，待过滤；取样，检查药液性状、含量、pH值，合格后，经0.45um孔径折叠滤芯串联0.45um孔径折叠滤芯过滤，合格后待灌装；

4)洗灌封：将聚丙烯塑料粒子注塑后焊环、吹瓶；打开负离子风道，压缩空气洗瓶压力0.8-1.0MPa、冷却水压力0.3-0.6MPa；开启封口机加热板电源，预热3分钟使加热温度均匀，于振荡器内加入聚丙烯组合盖；调试洗瓶压缩空气压力符合要求后上瓶、洗瓶；药液经0.22μm滤器过滤后灌装，设定灌装速度在150-200瓶/分钟，启动灌装机，检查药液可见异物和装量，合格后开始生产；

5)灭菌：将步骤4)得到的待灭菌产品推进水浴式灭菌柜，设定控制温度117℃、灭菌温度115℃、灭菌时间30分钟、出柜温度55℃、灭菌压力220-245Kpa、F。值≥8；

在灭菌柜排水口增加0.45μm过滤装置，加强灭菌柜清洗处理，每天清洗灭菌柜排水口过滤装置，每周采用2％NaOH溶液循环清洗灭菌柜，空载灭菌1次；

6)灯检：对灭菌后在线移交的产品按“直、横、倒、捏”四步法逐瓶于灯检操作台上检查产品外观的变形、污染、漏液、装量、焊环情况和可见异物；

7)包装、入库：对灯检在线移交的产品逐瓶贴标，装箱入库。

本发明中，所用原辅料的配比量按照现有技术规定。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1、本发明通过pH值对葡萄糖注射液的可见异物的影响研究，显示浓配时加入盐酸，pH值控制在3.8-4.0的范围，这样可以有效的推动葡萄糖粉中的糊精进行充分的水解，在糊精充分水解后，就可以使得含有蛋白质的凝聚可以有效的被活性炭吸附，这样可以使得葡萄糖注射液中的杂质得到有效的清除，使得葡萄糖注射液产品更加的透明和澄澈。稀配时pH值控制在4.1-4.3之间，葡萄糖注射液的可见异物大为减少，质量更为稳定，参见附表一：不同pH值对葡萄糖注射液的可见异物的影响，以及葡萄糖注射液产品收率对比。

2、塑瓶(聚丙烯瓶)输液的性能特点主要为稳定性好、瓶密封性好、 无脱落物、质轻、抗冲击力强、输液产品在生产过程中受污染的机率减少、节约能源、一次性使用既卫生又方便等。但在塑瓶输液产品生产过程中亦出现了不少的问题，特别是灭菌后易出现瓶体内药液变浑浊现象。经灯检检测，瓶体内药液变浑浊占30％左右，且瓶体内药液变浑浊的瓶体主要集中在灭菌车的最上层和最下层，严重影响产品的成品率。

这些问题的产生，主要是因为现有技术中，灭菌步骤存在不足，灭菌柜的排水口没有过滤装置，对灭菌柜的清洗也是简单常规的冲洗，导致灭菌柜内有聚丙烯膜屑残留。申请人经过大量研究发现，灭菌后瓶体内药液变浑浊是由于灭菌柜内残留聚丙烯膜屑引起的，聚丙烯粒料(含有多种添加剂，尤其抗氧剂)在多次高温加热工序后，本身不太稳定，115℃灭菌过程中瓶体处在软化过程中，聚丙烯结合键不稳定，膜屑在多次加热过程中变黄或变质，随着灭菌用水喷淋在瓶体外表面。部分涨缩严重的产品在灭菌过程中容易和经多次高温后的黄色膜屑接触起反应引起瓶体脱落，表现为瓶体外附着黄色物质，瓶体内部导致脱落浑浊，现象非常明显。

本发明通过以下措施：①降低瓶胚、瓶子在生产过程中的外力损伤，减少瓶体内外部膜屑、纤维附着；②增加灭菌柜排水口过滤装置，减少膜屑在灭菌管道和换热器内积存；③加强灭菌柜清洗处理，减少多次高温高热后变黄膜屑的附着，每天清洗灭菌柜排水口过滤装置，每周采用2％NaOH溶液循环清洗灭菌柜，空载灭菌1次。

以上措施执行后对聚丙烯输液瓶装葡萄糖注射液瓶体内药液浑浊的问题得到解决，瓶体内药液浑浊的比率由15-20％降为0.1％以下。

附图说明

图1是2014年改进工艺前葡萄糖注射液产品收率情况示意图；

图2是2015年改进工艺后葡萄糖注射液产品收率情况示意图。

具体实施方式

下面以实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。

实施例1：

一种葡萄糖注射液的生产方法，包括如下步骤：

1)称量：准备原辅料；

2)浓配：将称量好的葡萄糖置于有注射用水的浓配罐内，配成60％(w/w)浓溶液，加入药用盐酸和0.05％(w/v)针用炭并控制pH在3.8，加热，煮沸15-30分钟，加压，脱炭至澄明，转入稀配罐；

3)稀配：在稀配罐中加注射用水至全量，循环至澄明，调节pH值4.3，测葡萄糖含量为标示量98.0-104.0％，合格后，待过滤；取样，检查药液性状、含量、pH值，合格后，经0.45um孔径折叠滤芯串联0.45um孔径折 叠滤芯过滤，合格后待灌装；

4)洗灌封：将聚丙烯塑料粒子注塑后焊环、吹瓶；打开负离子风道，压缩空气洗瓶压力0.8-1.0MPa、冷却水压力0.3-0.6MPa；开启封口机加热板电源，预热3分钟使加热温度均匀，于振荡器内加入聚丙烯组合盖；调试洗瓶压缩空气压力符合要求后上瓶、洗瓶；药液经0.22μm滤器过滤后灌装，设定灌装速度在200瓶/分钟，启动灌装机，检查药液可见异物和装量，合格后开始生产；

5)灭菌：将步骤4)得到的待灭菌产品推进水浴式灭菌柜，设定控制温度117℃、灭菌温度115℃、灭菌时间30分钟、出柜温度55℃、灭菌压力220-245Kpa、F。值≥8；

在灭菌柜排水口增加0.45μm过滤装置，加强灭菌柜清洗处理，每天清洗灭菌柜排水口过滤装置，每周采用2％NaOH溶液循环清洗灭菌柜，空载灭菌1次；

6)灯检：对灭菌后在线移交的产品按“直、横、倒、捏”四步法逐瓶于灯检操作台上检查产品外观的变形、污染、漏液、装量、焊环情况和可见异物；

7)包装、入库：对灯检在线移交的产品逐瓶贴标，装箱入库。

实施例2：

一种葡萄糖注射液的生产方法，包括如下步骤：

1)称量：准备原辅料；

2)浓配：将称量好的葡萄糖置于有注射用水的浓配罐内，配成40％(w/w)浓溶液，加入药用盐酸和0.05％(w/v)针用炭并控制pH在4.0，加热，煮沸15-30分钟，加压，脱炭至澄明，转入稀配罐；

3)稀配：在稀配罐中加注射用水至全量，循环至澄明，调节pH值4.1，测葡萄糖含量为标示量98.0-104.0％，合格后，待过滤；取样，检查药液性状、含量、pH值，合格后，经0.45um孔径折叠滤芯串联0.45um孔径折叠滤芯过滤，合格后待灌装；

4)洗灌封：将聚丙烯塑料粒子注塑后焊环、吹瓶；打开负离子风道，压缩空气洗瓶压力0.8-1.0MPa、冷却水压力0.3-0.6MPa；开启封口机加热板电源，预热3分钟使加热温度均匀，于振荡器内加入聚丙烯组合盖；调试洗瓶压缩空气压力符合要求后上瓶、洗瓶；药液经0.22μm滤器过滤后灌装，设定灌装速度在150瓶/分钟，启动灌装机，检查药液可见异物和装量，合格后开始生产；

5)灭菌：将步骤4)得到的待灭菌产品推进水浴式灭菌柜，设定灭菌温度115℃、恒温时间35分钟、F。值≥12和冷却温度40℃；

在灭菌柜排水口增加0.45μm过滤装置，加强灭菌柜清洗处理，每天清洗灭菌柜排水口过滤装置，每周采用2％NaOH溶液循环清洗灭菌柜，空 载灭菌1次；

6)灯检：对灭菌后在线移交的产品按“直、横、倒、捏”四步法逐瓶于灯检操作台上检查产品外观的变形、污染、漏液、装量、焊环情况和可见异物；

7)包装、入库：对灯检在线移交的产品逐瓶贴标，装箱入库。

附表一：不同pH值对葡萄糖注射液的可见异物的影响

葡萄糖注射液产品收率对比

参见图1(改进工艺前)、图2(改进工艺后)，2014年(改进工艺前)葡萄糖注射液平均收率为91.57％，2015年(改进工艺后)葡萄糖注射液平均收率为96.80％，成品合格率提高5.23％。