一种双腔袋包装的克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法与流程

本发明属药物制剂领域，涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种双腔袋包装的克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法。

背景技术：

现有技术公开了克林霉素磷酸酯化学名称为:(2s-反式-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酰氨基)-1-硫代-甲基-7-氯-6,7,8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯，其是在林可霉素的结构上修饰后得到的一种广谱抗生素，适用于革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的各种感染性疾病。

目前该产品在国内外主要的制剂形式为:冻干粉针、无菌分装粉针、小容量注射剂等，上述制剂在实践使用中，患者输注至体内之前，必须使用适当的溶剂(如0.9％的氯化钠注射液或5％的葡萄糖注射液)将其溶解或稀释成为浓度低于6mg/ml的溶液，才能进行静脉滴注，而溶解和稀释的过程相对耗时，在某些特殊条件下，如紧急救治或战争条件下等，往往因为配药过程繁琐，不能快速静脉给药，以及受救护装备的现场面积窄以及颠簸等因素影响，不易进行配药操作或易发生配药差错等医疗差错或事故；而且因救护现场中空气和微粒污染，易造成二次污染，以及治疗药物多为玻璃瓶包装，易破碎而无法空投，尤其是战贮中存在治疗药物与载体输液数量、效期匹配等问题的存在，导致救治现场的环境和时间均达不到常规输液配制所需要求。

另外，目前市场销售的冻干粉针、无菌分装粉针均采用西林瓶包装，以丁基胶塞密封，在药品储运过程中，当药粉与胶塞接触后，胶塞中添加剂成份存在析出的可能或与药粉发生物理或化学反应，导致溶液澄清度考察结果不合格，影响产品使用的安全性。

针对目前上述产品制剂形式在实践中存在的若干缺陷的现状，本申请的发明人拟提供一种采用双腔袋包装的克林霉素磷酸酯注射液，使使用方便且不影响药效及安全性。

技术实现要素：

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种克林霉素磷酸酯药物组合物及其制备方法，特别涉及一种双腔袋包装的克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法。

本发明的采用双腔袋包装的克林霉素磷酸酯注射液，实践中使用方便不影响且静脉给药的实效性和安全性。

本发明目的通过如下技术方案实现:

本发明所述的克林霉素磷酸酯注射液采用双腔袋包装，通过将克林霉素磷酸酯无菌药粉与溶剂(氯化钠注射液或葡萄糖注射液)分别灌装于以虚焊隔断分开的两个腔室中，使用时只需挤压药袋，即可开通虚焊隔离条，使克林霉素磷酸酯无菌药粉和溶剂在密闭的无菌条件下迅速完成溶解混合过程，形成全药物治疗混合液而直接用于患者。

具体的；

本发明的双腔袋包装的克林霉素磷酸酯注射液，其特征在于，由粉腔中克林霉素磷酸酯无菌药粉与液腔中溶剂组成，其中，

粉腔:克林霉素磷酸酯0.1-2重量份；

液腔:葡萄糖注射液：100体积份含葡萄糖4-11重量份或氯化钠注射液:100体积份含氯化钠0.8-1重量份氯化钠；

本发明中，上述粉腔与液腔中原料药优选重量配比如下:

粉腔:克林霉素磷酸酯0.3重量份

液腔:葡萄糖注射液:100体积份含葡萄糖5重量份，

本发明中，上述粉腔与液腔中原料药又一优选重量配比如下:

粉腔:克林霉素磷酸酯0.9重量份；

液腔:葡萄糖注射液:250体积份含葡萄糖12.5重量份；

本发明中，上述粉腔与液腔中原料药又一优选重量配比如下:

粉腔:克林霉素磷酸酯0.6重量份

液腔:氯化钠注射液:100体积份含氯化钠0.9重量份；

本发明中，上述粉腔与液腔中原料药又一优选重量配比如下:

粉腔:克林霉素磷酸酯1.5重量份

液腔:氯化钠注射液:250体积份含氯化钠2.25重量份。

本发明的双腔袋包装的克林霉素磷酸酯注射液通过下述方法制备:

制袋成型:使用双层密闭的输液用膜制成袋体，袋体边缘采用实焊密封，并预留用于灌装的接口，袋体中间以弱焊条分隔为两个施压即可打开的腔室；

药液配制：

葡萄糖注射液的配制:按配方量称取葡萄糖加适量注射用水制成浓度为4％-11％的溶液；

氯化钠注射液的配制:按配方量称取氯化钠加适量注射用水制成浓度为0.8％-1％的溶液；

药液灌装、封口:将配制的药液通过接口灌入输液袋液腔，并封口；

灭菌:将封装的样品置于灭菌设备中，于115℃一125℃灭菌8一30分钟；

干燥:将灭菌后的样品于70-100℃下干燥60-150分钟；

无菌药粉的灌装:将样品固定在粉剂分装设备上，在无菌环境下切开一边的实焊条，将克林霉素磷酸酯无菌药粉定量灌入粉腔后，将刚切开的边缘进行实焊封口；

粉腔外铝箔的焊接:将铝膜与粉腔四周进行焊接，从而在粉腔外部形成一种特殊的保护结构，使其能阻断氧气、水蒸汽及光照。

本发明中，重量份与体积份的关系是g/ml的关系。

本发明的优点在于：

本发明的采用双腔袋包装的克林霉素磷酸酯注射液可避免将克林霉素磷酸酯直接制成大容量注射剂后极易出现的有关物质增加以及有效成分含量下降等问题、而且由于粉剂腔中的克林霉素磷酸酯药粉仅与膜材接触，包材成份与常规粉剂所用的西林瓶胶塞相比相对简单，避免了包材中复杂添加剂成份析出或与药粉反应，从而大大延长了产品有效期，显著增强药物的环境适应性，保持了大容量注射剂无需溶解稀释、二次污染相对较小的优点，可有效提高克林霉素磷酸酯在应急状态下静脉给药的实效性和安全性。

附图说明

图1是双腔袋平面图结构示意意图；

图中标示:1-粉腔、2-弱焊条、3-液腔、4-组合盖。

图2:是本发明的制备工艺流程图。

具体实施方式

实施例1

粉腔:克林霉素磷酸酯0.3g

液腔:葡萄糖注射液:100mL:5g

使用双层密闭的输液用膜，通过多室制袋灌封机制成袋体，袋体边缘采用实焊密封，并预留用于灌装的接口，袋体中间以弱焊条分隔为两个腔室(可施压打开)；称取葡萄糖5g加注射用水定容至100m1制成浓度为5％的溶液；将配制；好的药液通过接口灌入输液袋液腔，并焊接组合盖或其他适宜的配件进行封口；将封装好的样品置于蒸汽灭菌器中，于121℃灭菌12分钟；将灭菌后的样品于80℃下干燥100分钟，将样品固定在全自动粉剂分装机上，在无菌环境下切开一边的实焊条，将克林霉素磷酸酯无菌药粉灌入粉腔后，将刚切开的边缘进行实焊封口。采用全自动覆膜机将铝膜与粉腔四周进行焊接，从而在粉腔外部形成一种特殊的保护结构，使其能阻断一定氧气、水蒸汽及光照，避免对粉腔内药物粉末造成影响。

实施例2

粉腔:克林霉素磷酸酯0.6g

液腔:葡萄糖注射液:250mL:12.5g

使用双层密闭的输液用膜，通过多室制袋灌封机制成袋体，袋体边缘采用实焊密封，并预留用于灌装的接口，袋体中间以弱焊条分隔为两个腔室(可施压打开)；称取葡萄糖12.5g加250mL注射用水制成浓度为5％的溶液；将配制好的药液通过接口灌入输液袋液腔，并焊接组合盖或其他适宜的配件进行封口；将封装好的样品置于蒸汽灭菌器中，于115℃-125℃灭菌8-30分钟，将灭菌后的样品于70-100℃下干燥60-150分钟，将样品固定在全自动粉剂分装机上，在无菌环境下切开一边的实焊条，将克林霉素磷酸酯无菌药粉灌入粉腔后，将刚切开的边缘进行实焊封口。采用全自动覆膜机将铝膜与粉腔四周进行焊接，从而在粉腔外部 形成一种特殊的保护结构，使其能阻断一定氧气、水蒸汽及光照，避免对粉腔内药物粉末造成影响。

实施例3

粉腔:克林霉素磷酸酯0.6g

液腔:氯化钠注射液:100mL:0.9g

使用双层密闭的输液用膜，通过多室制袋灌封机制成袋体，袋体边缘采用实焊密封，并预留用于灌装的接口，袋体中间以弱焊条分隔为两个腔室(可施压打开)；按配方量称取氯化钠0.9g加100m1注射用水制成浓度为0.9％的溶液，将配制好的药液通过接口灌入输液袋液腔，并焊接组合盖或其他适宜的配件进行封口，将封装好的样品置于蒸汽灭菌器中，于115℃-125℃灭菌8-30分钟，将灭菌后的样品于70-100℃下干燥60-150分钟。将样品固定在全自动粉剂分装机上，在无菌环境下切开一边的实焊条，将克林霉素磷酸酯无菌药粉灌入粉腔后，将刚切开的边缘进行实焊封口，采用全自动覆膜机将铝膜与粉腔四周进行焊接，从而在粉腔外部形成一种特殊的保护结构，使其能阻断一定氧气、水蒸汽及光照，避免对粉腔内药物粉末造成影响。

实施例4

粉腔:克林霉素磷酸酯1.5g

液腔:氯化钠注射液:250m1:2.25g

使用双层密闭的输液用膜，通过多室制袋灌封机制成袋体，袋体边缘采用实焊密封，并预留用于灌装的接口，袋体中间以弱焊条分隔为两个腔室(可施压打开)，称取氯化钠2.25g加250m1注射用水制成浓度为0.9％的溶液，将配制的药液通过接口灌入输液袋液腔，并焊接组合盖或其他适宜的配件进行封口，将封装好的样品置于蒸汽灭菌器中，于115℃-125℃灭菌8-30分钟；将灭菌后的样品于70-100℃下干燥60-150分钟；将样品固定在全自动粉剂分装机上，在无菌环境下切开一边的实焊条，将克林霉素磷酸酯无菌药粉灌入粉腔后，将刚切开的边缘进行实焊封口，采用全自动覆膜机将铝膜与粉腔四周进行焊接，从而在粉腔外部形成一种特殊的保护结构，使其能阻断一定氧气、水蒸汽及光照，避免对粉腔内药物粉末造成影响。

实实例5

采用实施例1制备的样品分别装入玻璃输液瓶和双腔袋中，灭菌后进行稳定性考察，结果显示，样品在灭菌后、40℃加速试验考察6月、25℃长期试验考察12月后，双腔袋包装的样品的各项指标均无明显变化，稳定性明显优于玻璃输液瓶包装样品(如表1所示)；

表1产品稳定性考察对比结果

实施例6

分别取10支克林霉素磷酸酯粉针(西林瓶装，规格:0.3g)和10瓶葡萄糖注射液(玻璃输液瓶装，规格:100mL:0.5g)，按照常规的临床操作方法，将克林霉素磷酸酯无菌药粉转入葡萄糖注射液，并使其完全溶解；另取10袋采用实施例1制备的双腔袋样品，打开弱焊条，振摇使克林霉素磷酸酯无菌药粉完全溶解，并对操作过程进行对比考察，结果如表2所示，测试数据为10次测试的平均值；

表2

采用现有普通包装的克林霉素磷酸酯制剂，操作相对复杂，环境要求较高(目前大型医院一般要求在有层流保护的洁净操作台进行操作)，且容易产生不溶性微粒，引起血栓和肉芽肿等潜在危害；而采用本发明的双室袋包装的克林霉素磷酸酯注射液，操作更加方便、快捷，由于药液始终密闭于袋体之中，环境要求低， 便于特殊场合实施急救；同时由于无需溶解转移，产生的不溶性微粒远低于采用普通包装的产品，对患者的潜在危害更小，使用更安全。

实施例7

分别取两个不同生产厂家的克林霉素磷酸酯粉针(西林瓶装，规格:0.3g)各10支、以及采用实施例1制备的双腔袋样品10袋，同时置于40℃加速试验条件下考察6月，所有样品均采用倒放的方式，于加速0,1,2,3,6月取出，将克林霉素磷酸酯无菌药粉以纯化水配制成0.lg/ml的溶度，观察溶液的澄清度，结果显示，采用本双室袋包装的产品，克林霉素磷酸酯无菌药粉的澄清度考察结果明显优于目前上市销售的西林瓶包装产品，因此采用本双室袋包装的产品安全性更局；分析其原因是由于胶塞成份比输液用膜复杂，在与药粉长期接触的过程中，胶塞中添加剂成份可能析出或与药份发生物理或化学反应，导致溶液澄清度考察结果不合格。