一种硝酸咪康唑缓释凝胶及其制备方法与流程

本发明涉及抗真菌药物技术领域，具体涉及一种硝酸咪康唑缓释凝胶及其制备方法。

背景技术：

硝酸咪康唑属抗真菌药，本品在一定浓度时可抑制大部分真菌生长，芽生菌属、组织浆胞菌属对其呈现高度敏感，隐球菌属、念珠菌属、球孢子菌属等亦对本品敏感，妇科主要用于念珠菌引起的阴道感染和革兰氏阳性细菌引起的重复感染。硝酸咪康唑传统的阴道用剂型如膏剂、栓剂等油水分配系数偏大，穿透皮肤、黏膜的能力弱；普通凝胶剂型在作用部位滞留时间短，一天内需多次给药，不但影响了疗效，还给患者带来诸多不便。

技术实现要素：

针对上述存在的问题，本发明提供了一种硝酸咪康唑缓释凝胶及其制备方法，其取得的优点为本发明硝酸咪康唑缓释凝胶应用生物黏附材料聚卡波菲和卡波普为基质，可以延长局部滞留时间，能迅速释放至有效剂量并持续12h缓慢释放有效剂量，且具有亲水、无油腻性等优点。

本发明的技术方案如下：

一种硝酸咪康唑缓释凝胶，包括硝酸咪康唑、基质材料及其它辅助材料，其特征在于：所述基质材料包括聚卡波菲和卡波普934P。

作为优选，所述其他辅助材料包括甘油、液体石蜡、山梨酸钾、尼泊金甲酯、山嵛酸甘油酯和纯化水。

作为优选，所述硝酸咪康唑缓释凝胶按重量份数由以下成份组成：硝酸咪康唑2-5份，聚卡波菲0.1-1份，卡波普934P 0.5-2份，甘油5-7份，液体石蜡4-5份，山梨酸钾0.1-1份，尼泊金甲酯0.1-1份，山嵛酸甘油酯1-3份，加纯化水至100份。

作为优选，硝酸咪康唑缓释凝胶按重量份数由以下成份组成：硝酸咪康唑3份，聚卡波菲0.3份，卡波普934P 0.7份，甘油5.5份，液体石蜡4份，山梨酸钾0.3份，尼泊金甲酯0.3份，山嵛酸甘油酯1份，加纯化水至100份。

作为优选，硝酸咪康唑缓释凝胶按重量份数由以下成份组成：硝酸咪康唑4份，聚卡波菲1份，卡波普934P 1.5份，甘油7份，液体石蜡5份，山梨酸钾0.8份，尼泊金甲酯0.8份，山嵛酸甘油酯3份，加纯化水至100份。

作为更优选的，硝酸咪康唑缓释凝胶按重量份数由以下成份组成：硝酸咪康唑3份，聚卡波菲0.5份，卡波普934P 1份，甘油6.5份，液体石蜡4.5份，山梨酸钾0.5份，尼泊金甲酯0.2份，山嵛酸甘油酯2份，加纯化水至100份。

一种硝酸咪康唑缓释凝胶的制备方法，通过如下步骤制得：a：取聚卡波菲、卡波普934P加适量纯化水浸泡10h，充分搅拌直至完全溶胀成均匀的类凝胶聚合物，然后加入山梨酸钾、尼泊金甲酯及硝酸咪康唑搅拌、混匀；b：加热甘油、液体石蜡及山嵛酸甘油酯使熔化，充分搅拌得到均匀的油相；c：将B趁热迅速加至A中，搅拌使两相充分混合，得到均匀的混浊液体，边加纯化水边搅拌至处方量。搅拌下滴入碱性溶液至适当pH值。

作为优选，所述制备方法中的碱性溶液为10mg.mL^-1氢氧化钠水溶液，使pH值在3.5～5.5之间。

用法用量：每日就寝前用涂药器将缓释凝胶(约5克)挤入阴道深处，必须连续用药2周。月经期内也可用药。

不良反应：耐受性好，少数患者可能有灼烧和刺激感。偶见过敏反应。

禁忌：对本品过敏者禁用。

注意事项：1、本品为外用药，不可内服。2、避免接触眼睛。3、涂药部位如有灼烧感、瘙痒、红肿等情况，应停止用药，并将局部药物洗净，必要时需咨询医生。4、请将药物放在儿童不能接触的地方。5、当药品性状发生改变时禁止使用。

本发明配方的药理作用：

硝酸咪康唑属抗真菌药，可抑制大部分真菌生长，芽生菌属、组织浆胞菌属对其呈现高度敏感，隐球菌属、念珠菌属、球孢子菌属等亦对本品敏感。可通过干扰细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜主要固醇类-麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜并改变其通透性，以致重要的细胞内物质外漏；也可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚导致细胞亚微结构变性和细胞坏死。对白念珠菌则可抑制其自芽孢转变为侵袭性菌丝的过程。

聚卡波菲为聚丙烯酸类化合物，具有优良的生物吸附性，黏膜吸附性，配制局部给药，口腔鼻腔及眼睛的生物吸附凝胶。

卡波普934P有着非常高分子量的丙烯酸聚合物，上面分别连结着戍四醇或丁二烯乙二醇。卡波姆974P不溶于水或乙醇，它们只会在水中溶胀。因为卡波姆974P的交联结构特性，使它不用象其它控释辅料用量那么高，只需较少的用量便能达到良好的控释效果。由于卡波姆974P是完全人工合成的，它与天然树脂和聚纤维素醚比较起来，其重现性和稳定性高很多。卡波姆974P不同于那些线性可溶的聚合物体系，它们的交联度，粘度以及分子量并不是控制药物释放的最主要因素。还要取决于药物的水溶性。药物如是疏水性的，则倾向于在增水性的体系中存在，该水凝胶层不溶且稳定，释药方式为线性释放。如果主药是水溶解的，当采用高交联度的卡波姆974P来作骨架，可水溶的药物可以在一开始便从微凝胶之间的空隙中逃逸，导致开始便会释药较多。

本发明的有益效果是：

本发明配方中所用的基质材料聚卡波菲，其具有较强的生物黏附性，它类似仿生的带阴性电荷的黏蛋白，是一种难溶于水的多聚物，可黏附在阴道上皮细胞上，同时具有良好的溶胀性。本品为阴道用凝胶制剂，女性正常生理状态下阴道黏液的pH值为3.8～4.4，聚卡波菲和卡波普934P为弱酸，具有良好的缓冲能力，保持了阴道中酸性环境所载药物的持续释放。

此外，本发明方法原理可靠，具有非常广泛的应用前景。

由此可见，本发明与现有技术相比，具有实质性特点和进步，其实施的有益效果也是显而易见的。

具体实施方式

下面结合附图并通过具体实施例对本发明进行详细阐述，以下实施例是对本发明的解释，而本发明并不局限于以下实施方式。

实施例1

一种硝酸咪康唑缓释凝胶，取以下质量的药品：硝酸咪康唑3g，聚卡波菲0.3g，卡波普934P 0.7g，甘油5.5g，液体石蜡4g，山梨酸钾0.3g，尼泊金甲酯0.3g，山嵛酸甘油酯1g，加纯化水至100g。

将称量好的药品进行如下步骤： a：取聚卡波菲0.3g、卡波普934P 0.7g加适量纯化水浸泡10h，充分搅拌直至完全溶胀成均匀的类凝胶聚合物，然后加入山梨酸钾0.3g、尼泊金甲酯0.3g及硝酸咪康唑3g搅拌、混匀；b：加热甘油5.5g、液体石蜡4g及山嵛酸甘油酯1g使其熔化，充分搅拌得到均匀的油相；c：将B趁热迅速加至A中，搅拌使两相充分混合，得到均匀的混浊液体，边加纯化水边搅拌至处方量。搅拌下滴入10mg.mL^-1氢氧化钠水溶液，使pH值在3.5～5.5之间，即可制得本发明成品。

实施例2

一种硝酸咪康唑缓释凝胶，取以下质量的药品：硝酸咪康唑4g，聚卡波菲1g，卡波普934P 1.5g，甘油7g，液体石蜡5g，山梨酸钾0.8g，尼泊金甲酯0.8g，山嵛酸甘油酯3g，加纯化水至100g。

将称量好的药品进行如下步骤： a：取聚卡波菲0.5份、卡波普934P 1份加适量纯化水浸泡10h，充分搅拌直至完全溶胀成均匀的类凝胶聚合物，然后加入山梨酸钾0.5份、尼泊金甲酯0.2份及硝酸咪康唑3份搅拌、混匀；b：加热甘油6.5份、液体石蜡4.5份及山嵛酸甘油酯2份使其熔化，充分搅拌得到均匀的油相；c：将B趁热迅速加至A中，搅拌使两相充分混合，得到均匀的混浊液体，边加纯化水边搅拌至处方量。搅拌下滴入10mg.mL^-1氢氧化钠水溶液，使pH值在3.5～5.5之间，即可制得本发明成品。

实施例3

一种硝酸咪康唑缓释凝胶，取以下质量的药品：硝酸咪康唑3g，聚卡波菲0.5g，卡波普934P 1g，甘油6.5g，液体石蜡4.5g，山梨酸钾0.5g，尼泊金甲酯0.2g，山嵛酸甘油酯2g，加纯化水至100g。

将称量好的药品进行如下步骤： a：取聚卡波菲0.5份、卡波普934P 1份加适量纯化水浸泡10h，充分搅拌直至完全溶胀成均匀的类凝胶聚合物，然后加入山梨酸钾0.5份、尼泊金甲酯0.2份及硝酸咪康唑3份搅拌、混匀；b：加热甘油6.5份、液体石蜡4.5份及山嵛酸甘油酯2份使其熔化，充分搅拌得到均匀的油相；c：将B趁热迅速加至A中，搅拌使两相充分混合，得到均匀的混浊液体，边加纯化水边搅拌至处方量。搅拌下滴入10mg.mL^-1氢氧化钠水溶液，使pH值在3.5～5.5之间，即可制得本发明成品。

产品检测

1.含量测定方法

1.1测定波长的确定

取硝酸咪康唑适量加甲醇溶解并使成为质量浓度为0.25mg.mL^-1的溶液。按本发明实施例3的比例另取聚卡波菲、卡波普934P及其他辅料用甲醇溶解，分别将上述两种溶液在250～300nm波长之间扫描吸收图谱，见图1。结果表明硝酸咪康唑在272nm处有最大吸收，在此波长下辅料无干扰，故选择272nm作为测定波长。图1为紫外吸收图谱其中，1硝酸咪康唑溶液，2辅料溶液.

1.2标准曲线的制备

精密称取硝酸咪康唑对照品0.25g，置于50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。分别精密量取0.50、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0mL置50mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。以甲醇为空白，在272nm波长处测定吸收度，求得回归方程为A=1.4206C+0.045，r=0.9993，表明浓度在0.050～0.80mg.mL^-1范围内，吸收度与浓度的线性关系良好。

1.3样品含量测定

取3批次实施例3样品，取其中1批次精密称取约3.0g，置于50mL容量瓶中，水浴将样品熔融，加入甲醇适量，使其完全溶解，定容至50mL。精密吸取5mL于50mL容量瓶中，用甲醇稀释并定容至刻度。以甲醇为空白，测定样品溶液中硝酸咪康唑的吸收度，代入回归方程，计算出浓度，从而计算出该批次缓释凝胶含量。同法，测定另外2批次样品的含量。

加样回收率试验

按实施例3配方中各组分的比例，精密称取适量硝酸咪康唑、基质及其它辅助材料，用甲醇溶解各组分适量，依“1.3”项下含量测定方法测定硝酸咪康唑含量。从高到低配制5个浓度的样品溶液，每个样品测定3次，取平均值，计算加样回收率，结果见表1。

表1加样回收率试验结果（n=5）

3.精密度试验

同回收率测定方法，测定样品日内和日间（5d）精密度，结果见表2。

表2精密度试验结果

4.稳定性试验

4.1离心试验

取实施例3硝酸咪康唑缓释凝胶5g左右，装入带刻度的离心管中，于2500 r.min^-1下离心30min，观察其外观性状，凝胶无分层现象。

4.2高温高寒试验

取实施例3硝酸咪康唑缓释凝胶5g左右，在包装条件下(铝塑管内涂环氧树脂)，分别置于55℃干燥箱恒温6h及-15℃冰箱内24h，凝胶无分层现象。

本发明的质量检测

5.1外观

本品为乳白色半透明半固体，均匀细腻，稠度适宜，涂展性好。

5.2 PH值

取凝胶剂2g，加入10mL纯化水稀释，搅拌均匀后测定。本品本品PH值为5.5～6.5 之间。

5.3释放度测定

采用本实施例3试样对硝酸咪康唑缓释凝胶的体外释放度进行研究。测定方法如下：取本实施例3约2.0 g 置于样品池储库中，用0.8μm滤膜盖在储库上面封闭样品，放上硅橡胶密封圈，盖上池盖，并用螺栓拧固定。将上述样品池置入溶出杯中，储库朝上，用定位球调整浆高度至25mm，用500mL质量分数为0.5%的十二烷基硫酸钠溶液( 溶解在pH4.0枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液中)为释放介质，浆转速为50 r.min^-1，温度为（37±0.5）℃，采用桨法装置测定药物释放度，在0.1、0.3、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12h分别自溶出杯中取溶液5mL，并立即补充溶出介质5mL，测定累积释放度。本实验是取了三批缓释凝胶分别进行本实验，然后求平均值作图，得到了硝酸咪康唑的累积释放度曲线，见图2。

缓释凝胶1h释放34.02%，2h释放55.13%，12h释放达92.87%，表明药物在溶出介质中迅速释放至有效浓度，然后维持剂量，从而达到速效缓释效果。

另取硝酸咪康唑阴道膨胀栓作为对照组，通过体外释放度测试，得到了硝酸咪康唑的累积释放度对比见表3：

表3为两组试样释放度对比表

本发明中所用的基质材料聚卡波菲具有较强的生物黏附性，它类似仿生的带阴性电荷的黏蛋白，是一种难溶于水的多聚物，可黏附在阴道上皮细胞上，同时具有良好的溶胀性。聚卡波菲和卡波普934P为弱酸，具有良好的缓冲能力，保持了阴道中酸性环境所载药物的持续释放。

本发明为阴道用凝胶制剂，女性正常生理状态下阴道黏液的pH值为3.8～4.4，为保证体内外释放条件尽可能接近，在释放度测定中我们选择了0.5%十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH 4.0)作为释放溶剂。提高了实验的合理性。

附图说明：

图1为本发明产品检测1中的紫外吸收图谱。

图2为本发明质量检测5.3硝酸咪康唑缓释凝胶释放度测定示意图。

临床试验

1.研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道

炎症局部用药的临床验证”内容而制定。

2.诊断标准

（1）症状：外阴瘙痒，有较多的白色豆渣样白带是该病的主要症状。可伴有外阴烧灼感，尿急、尿痛和性交痛，典型的白带为白色、凝块状和豆渣样，略带臭味；

（2）妇科检查：外阴肿胀，表皮可剥脱，可有抓痕。小阴唇内侧及阴道粘膜附有白色膜状物，擦除后可见阴道粘膜红肿或糜烂面及浅表溃疡；

（3）实验室检查：做阴道分泌物涂片检查，见芽孢和假菌丝呈阳性率可达60% 以上。

3.试验病例标准

纳入病历标准：20-60岁，符合妇科疾病诊断的已婚妇女。

4.治疗方法

（1）治疗组：使用实施例3所述的硝酸咪康唑缓释凝胶，每日就寝前用涂药器将缓释凝胶约5克挤入阴道深处，必须连续用药3天。

（2）对照组1：使用:硝酸咪康唑阴道膨胀栓，每日一粒，连用3天为一疗程；

（2）对照组2：使用硝酸咪康唑栓治疗，每日一粒，连用 3 天为一疗程，。

5.观察项目

治疗性观察

（1）症状：是否好转或消失；

（2）妇科检查：包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查；

（3）实验室检查：对阴道分泌物检查，包括涂片。

6.疗效判定标准

（1）痊愈：症状消失，妇科检查和实验室检查正常；

（2）显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；

（3）有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查好转；

（4）无效：治疗前后无变化。

7.治疗结果

三组对念球菌性外阴阴道病的治疗效果比较见表4；

表4三组对念球菌性外阴阴道病的治疗效果

本发明实施例3试样疗效明显优于对照组1、2。

8.结论

硝酸咪康唑缓释凝胶对念球菌性外阴阴道炎病具有很好的治疗效果，有效率达到 97.1%，疗效优于对照组1、2；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡在本发明的精神和原则之内所做任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。