本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种奥沙利铂甘露醇注射液及制备方法。
背景技术：
奥沙利铂(oxaliplatin，L-OHP)是由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi公司生产销售，1996年10月在法国率先上市的第三代铂类抗癌药物。奥沙利铂的分子结构有3个光学异构体，即反式-l(1R，2R-dach，奥沙利铂)、反式-d(1S，2S-dach)和顺式内消旋-(1R，2S-dach)异构体。一般来说，他们的相对摩尔效价大小顺序为：反-l＞反-d＞顺-异构体，即奥沙利铂的活性最大。奥沙利铂的化学结构与顺铂和卡铂具有显著的差别，该药不仅使顺铂和卡铂的毒副作用有较好的改善，而且扩大了它们的活性谱，对某些耐顺铂或卡铂的肿瘤也具有活性。该药是对结、直肠转移癌，尤其是对耐5-FU的结、直肠癌有较好疗效，并与5-FU具有协同作用。
其冻干剂型是与大量乳糖配制剂的(奥沙利铂重量的9倍)。它是白色的粉末或饼状物。在配制使用时，可加入一定量的葡萄糖溶液，以便奥沙在所得制剂中的浓度在2.5与5.0mg/ml之间。奥沙利铂的纯活性物质微溶于水，极难溶于甲醇，几乎不溶于乙醇和丙酮，更明确地说，在水中饱和的奥沙利铂的最大溶解度在37℃时为7.9mg/ml，但是在20℃时下降至6mg/ml，在甲醇中的溶解度在20℃时仅为0.22mg/ml。Ibrahim等WO96/04904已经描述了药学上稳定的奥沙利铂制剂，易于通过灌注法被肠胃外给药，由浓度约2mg/ml的奥沙利铂水溶液组成，不含其他助剂。由于奥沙利铂在糖、盐溶液中不稳定，配好的溶液在葡萄糖溶液中，室温下仅保存24h。且注射用冻干粉针需临用前调配，增加了使用污染途径，临床使用也不方便。
奥沙利铂在单独或联合用药时，推荐剂量为130mg/m2，没有主要毒性出现时每3周((21天)给药1次。奥沙利铂注射液输桩三2～6小时。剂量的调整应以安全性、尤其是神经学的安全性为依据。不能直接静脉推注，也不能其他药品混合，所用溶液出现沉淀迹象时应停止使用。甘露醇在制剂中既可以是药物，也可以是制剂用辅料，在用于利尿、脱水作用时，其用法用量是1～2g/kg(以50kg计)，在不到常用量的1/5时，它的药效作用不明显，而仅仅作为制剂用辅料使用。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明提供了一种质量稳定、安全性高的奥沙利铂甘露醇注射液及制备方法。
本发明所述的一种奥沙利铂甘露醇注射液，所述注射液中奥沙利铂的浓度在2-8mg/ml，其原料组成按质量份计算，包括奥沙利铂0.1～1份和甘露醇20.2～51份。
本发明所述的一种奥沙利铂甘露醇注射液，所述注射液中奥沙利铂的浓度在5mg/ml，其原料组成按质量份计算，包括奥沙利铂0.5份、甘露醇51份和益母草叠烯酸酯A1份。
本发明所述的一种奥沙利铂甘露醇注射液，所述注射液的pH值为3.0～4.5。
本发明所述的一种奥沙利铂甘露醇注射液，所述注射液的pH值为4.0。
本发明所述奥沙利铂甘露醇注射液的制备工艺，所述制备工艺具体步骤为：1)称取重量配比的奥沙利铂、甘露醇和益母草叠烯酸酯A；2)取甘露醇，加入注射用水中，加入0.02％的活性炭，煮沸搅拌使全部溶解，冷却降温；3)温度降到50℃以下时，加入奥沙利铂和益母草叠烯酸酯A，搅拌溶解，用5％草酸溶液调pH3.0～4.5；4)经过钛棒，滤芯过滤，灌装，灭菌，即得奥沙利铂甘露醇注射液。
与现有技术相比，本发明所述奥沙利铂甘露醇注射液质量稳定、安全性高，其中甘露醇虽然比常规用量较大，不具有明显的脱水、利尿的药理作用，仅作为等渗调节剂，该等渗调节剂的使用还可改善药物制剂的稳定性，制备的直接用静脉注射剂可克服粉针剂的缺陷，为临床提供了新的选择。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明所述奥沙利铂甘露醇注射液及制备方法做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
处方：称取奥沙利铂与甘露醇：奥沙利铂50.0g、甘露醇2.5kg，加入注射用水至10L，共配制1000瓶。
制备工艺：1)称取重量配比的奥沙利铂与甘露醇；2)取甘露醇，加入注射用水中，加入0.02％的活性炭，煮沸搅拌使全部溶解，冷却降温；3)温度降到50℃以下时，加入奥沙利铂，搅拌溶解，用5％草酸溶液调pH3.0；4)经过钛棒，滤芯过滤，灌装，灭菌，即得奥沙利铂甘露醇注射液。
实施例2
处方：称取奥沙利铂与甘露醇：奥沙利铂50.0g、甘露醇1.1kg，加入注射用水至10L，共配制1000瓶。
制备工艺：1)称取重量配比的奥沙利铂与甘露醇；2)取甘露醇，加入注射用水中，加入0.02％的活性炭，煮沸搅拌使全部溶解，冷却降温；3)温度降到50℃以下时，加入奥沙利铂，搅拌溶解，用5％草酸溶液调pH4.5；4)经过钛棒，滤芯过滤，灌装，灭菌，即得奥沙利铂甘露醇注射液。
实施例3
处方：称取奥沙利铂与甘露醇：奥沙利铂50.0g、甘露醇5.1kg，加入注射用水至10L，共配制1000瓶。
制备工艺：1)称取重量配比的奥沙利铂与甘露醇；2)取甘露醇，加入注射用水中，加入0.02％的活性炭，煮沸搅拌使全部溶解，冷却降温；3)温度降到50℃以下时，加入奥沙利铂，搅拌溶解，用5％草酸溶液调pH4.2；4)经过钛棒，滤芯过滤，灌装，灭菌，即得奥沙利铂甘露醇注射液。
实施例4
处方：称取奥沙利铂与甘露醇：奥沙利铂50.0g、甘露醇5.1kg，益母草叠烯酸酯A 0.1kg，加入注射用水至10L，共配制1000瓶。
制备工艺：1)称取重量配比的奥沙利铂与甘露醇和益母草叠烯酸酯A(十九碳-5,6-二烯酸甲酯)；2)取甘露醇，加入注射用水中，加入0.02％的活性炭，煮沸搅拌使全部溶解，冷却降温；3)温度降到50℃以下时，加入奥沙利铂和益母草叠烯酸酯A，搅拌溶解，用5％草酸溶液调pH4.2；4)经过钛棒，滤芯过滤，灌装，灭菌，即得奥沙利铂甘露醇注射液。
稳定性的研究
1、光照及高温影响
对实施例1-4所得奥沙利铂注射液作影响因素考察，光照(照度4700lx)条件：温度40℃、60℃、80℃；低温(0～4℃)
试验方法：取奥沙利铂注射液供试液，分别置于影响因素试验条件下：空气露置中，放置10天，分别于5天、10天取样，观察外观性状有无变化、检查pH值、颜色、有关物质及含量，并将考察结果与0天结果进行比较，考察供试品在各影响因素条件下放置是否稳定。
奥沙利铂注射液在光照、高温40℃、60℃、80℃、低温(0～40C)、空气中露置条件下，观察外观性状有无变化、检查颜色、pH值、有关物质及含量。影响因素试验结果表明，除在光照(见表1)、高温60℃，80℃条件下PH值略有升高、有关物质有所增加，高温60℃、80℃条件下颜色略有加深、且高温80℃条件下奥沙利铂的含量有所降低外，其他各项无明显变化。
表1光照对奥沙利铂注射液有关物质影响试验结果
2、加速试验
试验方法：取模拟L市包装供试品，置于湿度RH75％和温度40℃的条件下，放置六个月，分别于1个月、2个月、3个月、6个月时取样，观察外观性状有无变化、检查pH值、有关物质及含量，并将考察结果与0月结果进行比较。
试验结果表明，奥沙利铂注射液在湿度RH75％和温度40℃的条件下放置六个月，经考察本发明药物外观性状、pH值、颜色、有关物质、含量等，结果与0月结果比较，本发明药物除有关物质有呈上升的趋势外，其他各项基本无明显变化，表明本发明药物较稳定。
3、室温留样考察
试验结果表明：奥沙利铂注射液在室温留样条件下放置24个月，考察外观性状、pH值、颜色、有关物质(降解产物等)、左旋异构体、热原、无菌及测定含量结果，与0月进行比较，基本无明显变化，表明本发明药物基本稳定。