人体内可降解的羟基磷灰石/聚乳酸复合材料及制备方法与流程

本发明属于材料学领域，涉及一种人体植入用材料，具体来说是一种制作人体内可降解骨修复器械。

背景技术：

人体因先天畸形、外伤和炎症等造成的骨缺损数不胜数，骨修复材料需求很大，使骨修复材料的研究成为全球热点。临床医学对生物材料的基本要求有：对人体细胞和组织无毒，具有和人体组织相适应的机械性能等。骨修复材料可分为生物惰性材料、生物活性材料和生物可降解吸收材料三类。其中，以金属器械为代表的生物惰性材料因为具有高的力学强度和弯曲模量而广泛用于骨折内固定手术。但由于其硬度过高易引起重建骨的再次骨折，且需要二次手术增加了病人的痛苦，使金属器械的应用受到了很大的限制。

生物可降解吸收骨修复材料不必二次手术取出，减少了病人的痛苦和手术周期，近年来受到极大重视。可降解材料无需二次手术，缩短了治疗周期，减轻了患者的痛苦，同时可降解吸收骨修复材料还具有以下优点：首先，可吸收骨修复材料在降解时可以把承重逐渐转移至人骨，促进骨的愈合；其次，可降解骨修复材料的弹性模量和人体骨骼接近，可以在骨折部位形成骨痂，缩短骨骼的愈合时间；最后，可降解骨修复材料不会干扰显像，方便临床治疗。

生物可降解吸收材料包括高分子材料、无机材料和复合材料。其中聚合物基复合材料因原材料来源广泛，机械性能和降解速度可调，对人体无毒副作用，可以完全降解吸收而被认为是最有前途的骨修复材料。其中，聚左旋乳酸(PLLA)具有良好的生物降解性能和生物相容性，且易于加工成型，PLLA已被FDA批准用于生物医学的各个领域。但是，单一的聚左旋乳酸羟基磷灰石主要由钙和磷组成，其成分和人体骨骼基质的无机成分十分接近，因此与人骨接合良好，人体细胞可以在其上正常生长，分化和繁殖。且羟基磷灰石植入人体后降解下的钙和磷可以进入人体新陈代谢，用于新骨生长。羟基磷灰石还可以中和PLLA降解后的酸性产物，为新骨生长提供良好的酸碱环境。纳米级羟基磷灰石的加入可以降低PLLA的降解速度，用纳米羟基磷灰石和PLLA制备复合材料用于骨折内固定，使植入体与人骨形成化学键性结合，可达到良好的固定效果。

但是，由于纳米羟基磷灰石粉末易团聚，不易在PLLA中分数均匀；羟基磷灰石和PLLA之间物理和化学性质差别大，两者之间的界面相容性差，造成羟基磷灰石/PLLA界面结合不牢，造成羟基磷灰石/PLLA复合材料机械强度低；由于两者界面结合不牢，在降解过程中，羟基磷灰石粉末易从PLLA基体中脱落，造成复合材料降解速度快等问题；羟基磷灰石和PLLA比例不当会造成降解过程中酸碱度造成不利影响。

经查新，检索到与羟基磷灰石/聚乳酸复合材料相关专利如下：

申请号为CN201010606796专利公开了一种纳米羟基磷灰石的改性方法，包括以下步骤：a)提供低聚乳酸的丙酮溶液，所述低聚乳酸的数均分子量为600～5000；b)将所述低聚乳酸的丙酮溶液与纳米羟基磷灰石水溶胶充分混合，得到混合溶液，所述混合溶液中水的质量为丙酮质量的50％以下；c)搅拌的条件下向所述混合溶液中加入水，过滤、干燥后得到低聚乳酸表面修饰的纳米羟基磷灰石。该专利提供了一种解决纳米羟基磷灰石易团聚的问题，采用本专利提供的方法改性后得到的低聚乳酸表面修饰的纳米羟基磷灰石的粒径较小，在溶液或加入聚合物中具有良好分散性，纳米羟基磷灰石粉末易分布均匀。但该申请未从根本上解决羟基磷灰石和聚乳酸之间的界面相容性差以及由此带来的复合材料强度低、粉末易脱落等问题。

申请号为CN201410254491专利公开了一种聚乳酸纤维增强聚乳酸/羟基磷灰石复合材料，其特征在于包括自上至下排列的多个聚乳酸-羟基磷灰石薄膜层，相邻两个聚乳酸-羟基磷灰石薄膜层之间设有聚乳酸纤维层，各聚乳酸-羟基磷灰石薄膜层与各聚乳酸纤维层热压在一起；所述聚乳酸-羟基磷灰石薄膜层是采用由70－95％(重量)的聚乳酸与5－30％(重量)的羟基磷灰石组成的材料制成的聚乳酸-羟基磷灰石薄膜；所述聚乳酸纤维层采用聚乳酸纤维铺设而成。本专利中的复合材料制备工艺简单，成本低，得到的复合材料力学性能好，具有良好的抗拉强度和韧性，具有生物活性和降解性，不含对人体有副作用的有机溶剂，可作为高强度骨科材料。但该申请未从根本上解决羟基磷灰石和聚乳酸之间的界面相容性差以及由此带来的复合材料强度低、粉末易脱落等问题。此外，由于该复合材料由聚乳酸和羟基磷灰石逐层分布，材料的物理和化学性质不均匀，在降解过程中材料的性质及周围的酸碱度变化较大。

申请号为CN03119058专利公开了一种聚乳酸自修饰羟基磷灰石/聚乳酸复合材料及制备方法，该方法首先采用与复合材料基体结构单元相同而分子量较小的聚乳酸修饰羟基磷灰石，然后将经过修饰的羟基磷石与相对分子量较高的聚乳酸基体进行复合，通过吸附、干燥、辊炼、模压成型制得复合材料。本申请的方法工艺简单、不引入其它毒性无机或有机小分子，所制得的复合材料初始抗弯强度高达114～210.2MPa。该方法通过在羟基磷灰石表面自修饰低分子量的聚乳酸改善了羟基磷灰石与聚乳酸基体直接的界面相容性，提高了复合材料初始抗弯强度，但该方法中羟基磷灰石的分布与聚乳酸基体采用的原料的粉末度有关，羟基磷灰石粉末只能吸附在粉末表面既使经辊炼和模压也难易均匀分布。

申请号为CN200410060939专利公开了一种聚乳酸与羟基磷灰石复合材料直接加热加压成型方法，该方法将复合材料置于模具中加热至聚乳酸玻璃态与热分解温度之间的100～130℃，然后加压到8～11MPa成型。采用本成型方法，材料不经过熔融态，材料分子量损失可减少到15％以下，可保持成型材料有足够的初始强度。但该申请未解决羟基磷灰石和聚乳酸基体之间的界面相容性差造成的羟基磷灰石粉末易脱落的问题；此外，在该方法中如果采用纳米羟基磷灰石会存在纳米粉末的团聚问题。

申请号为CN201410626618专利公开了一种聚乳酸/羟基磷灰石复合生物陶瓷材料的制备方法，包括如下步骤：(1)将聚乳酸、表面活性剂和助表面活性剂溶解到有机溶剂中配制成聚乳酸的油相溶液；(2)将钙离子溶液和磷酸根离子溶液分别加入到油相溶液中配制形成乳液和磷酸根离子乳液，将钙离子乳液和磷酸根离子乳液混合，在25～40℃下反应12～24小时，形成聚乳酸/羟基磷灰石的混合乳液；(3)挥发掉步骤(2)制备的混合乳液中的有机溶剂，水洗，烘干，将所得粉体放入放电等离子烧结腔内进行烧结。本方法制得的复合生物陶瓷材料分散性好、力学强度高，且反应温度相对较低，不会造成羟基磷灰石分解，复合材料的生物活性好。但该申请未解决羟基磷灰石和聚乳酸基体之间的面相容性差造成的羟基磷灰石粉末易脱落的问题。

技术实现要素：

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种人体内可降解的羟基磷灰石/聚乳酸复合材料及其制备方法，所述的这种人体内可降解的羟基磷灰石/聚乳酸复合材料及其制备方法要解决现有技术中的复合材料中羟基磷灰石和聚乳酸之间的界面相容性差以及由此带来的复合材料强度低、粉末易脱落等问题。

本发明提供了一种人体内可降解的羟基磷灰石/聚左旋乳酸复合材料，由经硬脂酸改性的羟基磷灰石粉末和聚左旋乳酸组成，所述的羟基磷灰石粉末均匀分布在聚左旋乳酸中，在所述的复合材料中，所述的羟基磷灰石粉末的质量百分比浓度为1％～15％之间。

进一步的，所述的复合材料中，羟基磷灰石粉末的质量百分比浓度为5％～10％。

本发明还提供了上述的一种人体内可降解的羟基磷灰石/聚左旋乳酸复合材料的制备方法，包括如下步骤：

1)一个制备硬脂酸改性的羟基磷灰石粉末的步骤，将羟基磷灰石粉末加入无水乙醇中，超声分散得到悬浮液，在所述的悬浮液中，所述的羟基磷灰石粉末的质量百分比浓度为10％；将硬脂酸加入无水乙醇中，配成质量百分比浓度为10％的硬脂酸溶液；然后将两种溶液混合，羟基磷灰石悬浮液和硬脂酸溶液质量比1:1～3，继续加热搅拌，使硬脂酸和羟基磷灰石充分反应，抽滤除去溶剂，经真空干燥，得到改性的羟基磷灰石粉末；

2)将改性后的羟基磷灰石粉末加入到二氯甲烷中，超声分散，配成质量百分比浓度为10％的悬浮液；将聚乳酸溶于二氯甲烷中，配成质量百分比浓度为10％的溶液，然后将两种溶液混合，在混合溶液中，改性后的羟基磷灰石粉和聚乳酸的质量比为1～15:85～99，经超声分散，将共混液经蒸发延流成膜，真空干燥；

3)将步骤(2)中羟基磷灰石和聚乳酸的共混膜在模具中热压成型，制得羟基磷灰石/聚左旋乳酸复合材料。

进一步的，步骤(3)中的热压过程温度为130～190℃，压力为：3～7MPa。

本发明通过在聚乳酸基体中加入适量的纳米羟基磷灰石中和聚乳酸分解产物，使复合材料降解过程中模拟体液的pH值保持在6.9～7.4之间，该值与体液本身的pH值7.2～7.4非常接近，而且纳米羟基磷灰石粉末降解时释放出钙离子和磷酸根离子，为新骨生长提供了钙磷来源，促进其生长。

其次，本发明中的纳米羟基磷灰石粉末采用硬脂酸改性，在其表面形成硬脂酸包覆层，提高了羟基磷灰石与聚乳酸的界面相容性，并且将羟基磷灰石粉末和聚左旋乳酸共混膜经适当的工艺热压，改善了两者之间的结合，提高了复合材料强度。复合材料的抗拉强度从未改性的约55MPa提高到65MPa，大大降低了羟基磷灰石粉末从基体中脱落的可能性。

本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的复合材料具有羟基磷灰石粉末与聚乳酸基体结合牢固，复合材料强度高，降解产物对人体酸碱度影响小等优点，从材料的机械强度，羟基磷灰石粉末与聚乳酸基体结合牢固性和使用时对人体酸碱度的影响等方面优于现有材料。

附图说明

图1是应用比较例1所得的复合材料断裂面形貌图。

图2是应用实施例1所得的的复合材料断裂面形貌图。

具体实施方式

下面通过实施例并结合附图对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。

本发明选用的聚左旋乳酸，Mw＝6.0×10⁵，美国Nature works公司制造，分析纯硬脂酸，羟基磷灰石粉末由四川大学生物材料工程研究中心提供。

本发明中采用天誉机械设备(上海)有限公司R 3221热压机，复合材料样品尺寸：80×10×2mm样品。

本发明中复合材料拉伸性能测试在Zwick/Roell 2.5kN拉伸试验机上进行加载速度2mm/min。

本发明中采用FEG Quanta 450型场发射环境扫描电子显微镜(SEM)观察复合材料断面的形貌。

本发明所用的模拟体液配置方法和使用方法见(刘宣勇.生物医用钛材料及其表面改性.化学工业出版社,2009，P145)

本发明中采用梅特勒-托利多FE-20pH计测量模拟体液pH值。

实施例

将羟基磷灰石粉末加入无水乙醇中超声分散10min，得到含羟基磷灰石粉末质量百分比浓度为10％的悬浮液；将硬脂酸溶于60℃无水乙醇中，配成质量百分比浓度为10％的硬脂酸溶液，然后将该溶液加入60℃电磁搅拌水浴锅羟基磷灰石粉末悬浮液中，羟基磷灰石悬浮液和硬脂酸溶液质量比1:1～3，继续加热搅拌，使改性剂和羟基磷灰石粉末充分反应，抽滤除去溶剂，60℃真空干燥24h，得到改性羟基磷灰石粉末。

将改性羟基磷灰石粉末加入到二氯甲烷中，配成质量百分比浓度为10％的悬浮液，超声分散30min；然后将其加入含聚左旋乳酸为10％的二氯甲烷溶液中，其中羟基磷灰石粉末和聚左旋乳酸质量比为1～15:85～99；继续超声分散30min，将共混液倒入蒸发皿延流成膜，待溶剂完全挥发后，放入60℃真空干燥箱中真空干燥48h。然后将复合材料膜，放入模具，在热压机上温度160℃、5MPa，保压10min后，冷却成型，制得80×10×2mm样品。

将复合材料样品，每组3，在拉伸性能测试，加载速度2mm/min。用FEG Quanta 450型场发射环境扫描电子显微镜观察复合材料断口形貌。

具体实施例和比较例如表-1所示.

表-1：硬脂酸改性、羟基磷灰石含量与热压参数对复合材料拉伸强度的影响

上述的比较例1复合材料试样拉伸断口表面形貌如图-1所示，实施例1中复合材料试样拉伸断口表面形貌如图-2。通过图1与图2的比较可以看出，经硬脂酸表面改性后复合材料拉伸断裂时羟基磷灰石粉末与聚左旋乳酸基体开裂的现象大大降低，两者结合的界面脱粘已不再是复合材料开裂的主要原因，因而，硬脂酸改性是提高该复合材料强度的一个重要因素。其次，从表-1中也发现，羟基磷灰石的加入对聚乳酸的强度有不利影响，特别是当其添加量超过15w.％时，随着添加量的增加，复合材料的强度下降明显，降低至约50MPa。此外，热压工艺对复合材料的强度也有影响，热压温度或压力过低，共混膜层之间结合不牢，热压温度或压力过高会破坏聚乳酸的分子结构，从而降低复合材料的强度。因而合适的热压工艺为130～190℃，压力为3～7MPa。

为了进一步优化复合材料性能，测试了羟基磷灰石含量对复合材料降解产物对模拟体液pH的影响进行了测试，将复合材料放置在37℃100ml模拟体液中测试复合材料降解产物对人体环境中酸碱度的影响，测试结果见表-2。

表-2：羟基磷灰石含量对复合材料降解过程中模拟体液pH值的影响

由表-2可以看出，随着复合材料中羟基磷灰石含量的增加，聚乳酸的酸洗降解物造成的模拟体液酸洗增加的现象得到有效抑制，当羟基磷灰石含量超过5w.％时，此效果较好。但当羟基磷灰石含量超过10w.％时，复合材料的降解产物呈现碱性，造成了模拟体液的pH值升高的现象。

上述具体实施例只是用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求保护范围内，对本发明做出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。