本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及臭氧化油用于自身免疫疾病和肠易激综合征治疗和与治疗自身免疫疾病和和肠易激综合征药物的联合用药。
背景技术：
：VelioBocci在《臭氧治疗学》一书中概述了使用低剂量的臭氧气体能够发挥许多有益功能，且无副作用，即臭氧疗法（见VelioBocci撰写的《Oxygen-OzoneTherapy》，北京大学医学出版社，2004）。臭氧疗法可以通过多种给药途径来实现，并针对不同疾病产生不同的功效。臭氧化油外用作为抗菌剂、除臭剂用于褥疮和溃疡等皮肤病的治疗药物。因此，现已知臭氧具有氧化和抗菌作用。将臭氧化油直接灌胃用于幽门螺旋杆菌引起的胃炎的治疗。肌肉或皮下注射臭氧气体来治疗慢性病毒肝炎和血管性疾病。阴道直接通入臭氧气体能够治愈炎症和细菌感染。将臭氧气体直接与一定体积的血液在体外混合，再回输给患者被称为自体血疗法，能够调理人体内环境，降低机体的敏感性和增强机体免疫力。直肠直接吹臭氧气体能够改善帕金森病的症状（见LambertoRe,MohamedN.Mawsouf,SilviaMenendez,OlgaS.Leon,GregorioM.Sanchez,andFrankHernandez撰写的《OzoneTherapy:ClinicalandBasicEvidenceofItsTherapeuticPotential》，ArchivesofMedicalResearch，2008,39:17-26）。腹腔给臭氧气体能够保护心脏免受急性心肌梗塞的损伤（ClaraDiFilippo,MargheritaLuongo,RaffaeleMarfella,FrancaFerraraccio,BiagioLettieri,AnnalisaCapuano,FrancescoRossi,MicheleD'Amico撰写的《Oxygen/ozoneprotectstheheartfromacutemyocardialinfarctionthroughlocalincreaseofeNOSactivityandendothelialprogenitorcellsrecruitment》，Naunyn-SchmiedArchPharmacol，2010,382:287–291）。从结构上看，尽管臭氧化油和臭氧气体（:O-O-O）并不是同一物质，但臭氧化油是通过对油的加成臭氧得到，故在其分子中具有臭氧化物结构，与臭氧气体的功能相似。以上各种给药途径均表明臭氧能够以气体的方式直接被机体吸收并发挥功能。臭氧气体的功能可能通过以下三个途径来实现：（1）、臭氧在体内通过生物化学反应，生成类似活性氧的物质（羟基自由基OH-、超氧阴离子O2-等），广泛影响着机体氧化还原系统；（2）、臭氧能够引起内皮祖细胞聚集和促进一氧化氮（NO）的生成，起到舒张血管的作用；（3）、臭氧能够诱导骨髓干细胞到血管损伤部位，促进损伤血管修复重建，但具体机制尚不明确。上述给药途径存在诸多缺陷：沿途与太多物质接触，难以保证气体进入机体的有效浓度。若给予过量极易诱发机体产生不适反应，且操作过程繁琐，再加上疗程较长，患者难以接受。尤其是自体血疗法，每周2～3次，连续10周为一疗程。本发明以油与臭氧加成的方式，得到臭氧化油，再将此油以肠溶胶囊包裹，能够克服直接使用臭氧气体的诸多缺点。既保证臭氧化油不与外界任何物质接触，在常态下亦可长期稳定保存；还能定量控制臭氧化油进入机体，从而避免通过其它给药方式给药，人为造成药量不当。臭氧化油肠溶胶囊的给药途径为直接口服，对机体伤害最小，操作简单易行，方便携带，为其推广奠定了良好的基础。在臭氧化油产品中，臭氧化橄榄油、葵花油、大豆油作为抗菌剂、除臭剂用于褥疮和溃疡等皮肤病的治疗的外用药品已经上市。但将臭氧化油制成肠溶胶囊的形式通过直接口服的方式进入机体而产生功效，目前尚无报道。在本发明中，通过直接口服臭氧化油肠溶胶囊，腹腔注射、灌肠、灌胃、静脉注射、皮下注射、肌肉注射和栓剂的方式，能够产生药物作用。技术实现要素：本发明的目的是利用臭氧化油制剂和给药途径来预防和治疗各种自身免疫疾病，制备简便、成本低廉。经临床应用验证，本发明具有疗效显著，口服剂量低，无毒副作用，有效率高等优点。在本发明中，之所以选择权利要求1、2所述的各种油中的一种、两种和两种以上，是因为这些油不饱和脂肪酸含量较高，其中核桃油的不饱和脂肪酸高达92%以上，在不饱和脂肪酸结构中至少有一个烯烃类双键。若将权利要求1、2中的一种、两种和两种以上含不饱和脂肪酸高的油与权利要求3～7中的一种、两种和两种以上的表面活性剂混合，亦能与臭氧发生加成反应。可见只要加成物的结构中存在烯烃不饱和键即可与臭氧发生加成反应，不饱和键数目越多，反应越容易发生，且与臭氧加成的量越多，加成物能够携带臭氧分子的数目也越多。为达到上述目的，本发明采用的技术方案将结合下面的制作流程和实施方式进行简单的说明。1、制备臭氧气体。2、制备臭氧化油。3、制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊。4、制备含表面活性剂的臭氧化油。5、制备含表面活性剂的臭氧化油肠溶胶囊。6、臭氧化橄榄油胶囊对红斑狼疮的治疗实验。7、臭氧化橄榄油胶囊对类风湿关节炎的治疗实验。8、臭氧化橄榄油对多发性硬化症的治疗实验9、臭氧化橄榄油对炎性肠病的治疗实验10、臭氧化橄榄油对肠易激综合征的治疗实验。具体实施方式以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。实施例1臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油3kg置入反应釜中；臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化橄榄油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。5、制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25mL。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例2臭氧化橄榄油、大豆油和花生油混合油的肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油1kg，大豆油1kg和花生油1kg置入反应釜中；臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化混合油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。5、制备臭氧化混合油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化混合油肠溶胶囊，容量0.25mL。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得臭氧化混合油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例3含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油3kg置入反应釜中，缓慢加入失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚（吐温80）20mL，混匀，臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化橄榄油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。5、制备含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25mL。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例4含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油3kg置入反应釜中，缓慢加入失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚（吐温80）20mL和纯乙醇20mL，混匀，臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化橄榄油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。5、制备含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25mL。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例5臭氧化橄榄油胶囊对红斑狼疮的治疗实验临床资料一、患者一般资料患者均来自医院2011年1月一2015年12月收治红斑狼疮患者，共100例。均符合红斑狼疮诊断标准。随机将患者分成2组:对照组和治疗组，治疗组55例，对照组45例。二、诊断标准:1、蝶形红斑：颧部或隆或平的固定红斑可及鼻梁眉毛，状如蝴蝶，鼻唇沟部无皮损；2、盘状红斑：红色隆起斑片，表面附有鳞屑，病程久者可见瘫痕；3、有光敏史或检查发现对光异常反应所致皮疹；4、口腔或鼻咽部有溃疡，常无痛感；5、可累及两个或更多的周围关节触痛、肿胀或积液；6、免疫学检查：红斑狼疮细胞阳性，或抗双链DNA抗体(ds-DNA)滴度异常，或有抗Sm抗体，或梅毒血清学反应假阳性。治疗方法对照组：采用①抗疟药②沙利度胺③泛发病例可口服小剂量激素等红斑狼疮常规西医治疗作为对照组治疗方案。治疗组：本发明实施例1制备的臭氧化橄榄油胶囊，每日注射1次0.25mL，空腹服用，每个疗程共90日。三、观察指标每日观察患者体温，呼吸频率，心率及其他症状和体征的变化;入院当天及第90天，检查血常规、尿常规，电解质，肝、肾功能，心电图，血浆CRP与PCT。CRP采用速率散射浊度法测定，正常值0-8mg/L；PCT采用免疫荧光分析法测定，正常值<0.5ng/ml。同时可根据病情变化的需要随时增加复查以上理化检查。四、疗效标准:1、治愈:症状及体征消失，实验室检查恢复正常;2、好转:症状及体征大部消失或减轻，实验室指标有所恢复;3、未愈:症状及体征及实验室检查无改善。治疗效果:该临床观察病例中，服药1-4个疗程，治疗组治愈30例，好转20例，未愈5例。对照组好转35例，未愈10例。治疗期间未发生毒副作用。五、典型病例:病例1：高某某，男，48岁。自述无明显诱因出现面部红斑，无瘙痒及疼痛，伴有全身多关节疼痛及活动受限，四肢皮肤散在红色皮损，局部破溃。诊断为:红斑狼疮。给予地塞米松及吸氧治疗后症状稍有缓解，但停药后反复发作。服用本发明的臭氧化橄榄油胶囊药剂2个疗程后，自觉皮疹逐渐消退，关节疼痛感减轻，活动后好转。继续服用2个疗程，皮疹症状消失，关节活动自如，治愈。病例2：裴某某，女，56岁。自述初起时面部出现红斑，经日晒后加重，伴发热、关节疼痛两年。日晒后症状较前加重，直至面部红斑呈现蝶状、红褐色，全身关节疼痛明显加重，且乏力。诊断为:红斑狼疮。服用本发明的臭氧化橄榄油胶囊药剂2个疗程，疼痛感显著减轻，精神、睡眠好，饮食及二便正常;续服1个疗程后，各症状消失，治愈。从此处可以看出，本发明臭氧化橄榄油胶囊可有效地改善患者症状，提高治疗红斑狼疮的有效率。实施例6臭氧化橄榄油胶囊对类风湿关节炎的治疗实验下面结合临床实验数据说明本发明的有益效果：1、一般资料发明人2013年1月-2015年12月间共收集类风湿关节炎患者100例，年龄33-55岁，男性40例，女性60例。病程6个月-5年。诊断标准:按照2009年美国风湿病学会（ACR）修订的RA诊断标准:（1）晨僵时间≥60min/d;(2)≥3个关节肿;（3）腕、掌指关节、近端指间关节肿;（4）对称性关节肿;以上4项至少6周;(5)类风湿结节;(6)手X线片改变;(7)类风湿因子(rheumatoidfactor,RF)阳性。具备上述7项中4项或4项以上，即可诊断。符合上述诊断标准，年龄大于18岁的患者。2、试验方法所有患者口服本发明按照实施例1制得的臭氧化橄榄油胶囊，每日1次，空腹服用。疗程12周。3、疗效标准与治疗结果3.1疗效标准按照《类风湿关节炎病诊断及疗效评定标准》进行判定。①显效：临床症状、体征及实验室检查指标显著改善，DAS-28评分改善>50%;②有效：临床症状、体征及实验室检查指标改善，DAS-28评分改善>30%，但≤50%;③无效：临床症状、体征及实验室检查指标改善<30%，甚至增加。3.2治疗结果100例患者显效例68，有效28例，无效4例，总有效率96%。治疗期间2例出现轻度腹泻，未见其他明显不良反应。可见本发明用于治疗类风湿关节炎安全有效，具有推广应用的价值。实施例7臭氧化橄榄油对多发性硬化症的治疗实验本发明旨在提供一种用于治疗多发性硬化症的药物，通过选择合适的药材及其配比，达到安全有效治愈多发性硬化症的目的。为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：下面结合临床实验数据说明本发明的有益效果：1、一般资料发明人2013年1月-2015年12月间共收集多发性硬化症患者80例，随机分为治疗组40例与对照组40例，治疗组男10例，女30例，年龄27-59岁，病程12-25个月;对照组男9例，女31例，年龄24-56岁，病程6-22个月。2组性别、年龄及病程比较差异无统计学意义，具有可比性。诊断标准依据全国多发性硬化症临床专业会议的诊断标准：①临床症状:肢体无力、视力障碍、二便障碍、感觉障碍、行走不稳、肢体疼痛、头晕、抽搐、耳聋耳鸣等；②神经功能体征；③MS神经功能障碍评分采用Kurtzke的EDSS评分标准对不同治疗组治疗前后患者的锥体、小脑、脑干、感觉、膀肌及直肠、大脑6项神经功能进行EDSS评分；④诱发电位；⑤核磁共振((MRI)；⑥脑脊液免疫球蛋白G(IgG)和寡克隆区带；⑦复发次数。2、试验方法2.1治疗方法治疗组口服本发明按照具体实施例1制得的臭氧化橄榄油胶囊剂，每日1次空腹服用。疗程3个月。对照组口服强的松10mg口服，3次/日;醋酸泼尼松片60mg/d，连服20d，然后递减至停药。疗程3个月。3、疗效标准与治疗结果3.1疗效标准采用记分法。临床症状包括肢体无力、肢体麻木、视力障碍、二便障碍、肢体痉挛疼痛、头晕、复视、Lhermitte征、肢冷等。根据各症状的轻、中、重程度分别记为1,2,3分。公式为[(治疗前积分-治疗后积分)-治疗前积分]X100。临床治愈:疗效指数>85%。显效:疗效指数50%-85%。有效:疗效指数20%-50%。无效:疗效指数<20%。治疗结果见表1表1两组疗效比较可见，本发明制得的药物能够安全有效治疗多发性硬化症，具有推广价值。实施例8臭氧化橄榄油对炎性肠病的治疗实验下面结合临床实验数据说明本发明的有益效果：1、一般资料发明人2011年2月-2014年12月间共收集90例轻、中度溃疡性结肠炎患者，年龄22-65岁。随机分为：治疗组50例，柳氮磺吡啶(SASP)对照组40例。两组年龄、病情等资料无显著性差异，具有可比性。2、试验方法2.1治疗组口服本发明按照具体实施例1制得的臭氧化橄榄油胶囊，早一次，1次1粒空腹服用。疗程12周。对照组口服柳氮磺吡啶肠溶片，剂量为1克，每日4次。疗程12周。3、疗效标准与治疗结果3.1疗效评定:治愈:患者临床症状完全消失，内镜或组织学检查正常；显效：脓血便消失，溃疡基本消失，炎症明显好转；有效：脓血便消失，溃疡虽未完全消失，但范围缩小，充血水肿减轻；无效：用药前后无明显变化。3.2治疗统计结果见表1表1两组疗效比较组别n治愈显效有效无效总有效率严重不良反应例治疗组50201512394%0对照组4091115587.5%3可见，本发明制得的药物能够安全有效治疗炎性肠病。实施例9臭氧化橄榄油对肠易激综合征的治疗实验以下将通过实验例对本发明所述的药物组合物对肠易激综合征的疗效进行说明。1、诊断标准肠易激综合征(IBS)是一种以腹痛或者腹部不适伴排便为特征的功能性疾病，其诊断标准采用罗马II标准，如下：过去12个月内至少累计12周(不必是连续的)腹痛或腹部不适，并伴有下列症状3项中的2项：①腹痛或腹部不适在排便后缓解；②腹痛或腹部不适发生伴随次数改变;③腹痛或腹部不适发生伴随粪便性状改变。在排除可以引起上述症状的器质性病变后，可建立IBS的诊断。下列症状并非IBS所必须，但属IBS的常见症状。症状越多IBS的诊断越可靠，对这些症状的详细了解并有助于IBS的分型。这些症状包括：①排便频率异常(每天排便>3次或每周<3次)；②粪便性状异常(块状硬便或稀便水样便)；③排便过程异常(费力、急迫感、排便不净感)；液便:⑤胃肠胀气或腹部膨胀感。2、临床实验资料本次实验收入符合入组标准的病例100例，其中男性48例，女性52例，年龄在20-65岁之间，随机分为对照组和治疗组各50例。治疗组使用本发明所述的臭氧化橄榄油胶囊来自于实施例1中的制备，空腹口服，每日1次1粒。对照组采用莫沙必利5mg，口服，每日3次。10天为一疗程，连续服用2个疗程。疗效判定：痊愈：腹痛、腹胀症状消失，排便正常，排便间隔在48h内，大便性状正常；显效：腹痛、腹胀症状大部分消失，排便基本正常，排便间隔在72h内，大便性状基本正常；有效：大便干结，腹痛、腹胀症状改善；无效：便秘及腹痛、腹胀症状均无改善；总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数X100%。3、试验结果上述病例使用本发明所述的臭氧化橄榄油胶囊后，未见复发病例，实验结果如表1所示：表1两组疗效比较组别n治愈显效有效无效总有效率治疗组50201511492%对照组50511151962%由表1中的数据可以得到，使用本发明所述的臭氧化橄榄油胶囊来治疗肠易激综合征，总有效率能达到92%，其效果也远远高于使用莫沙必利来治疗肠易激综合征的效果。以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页1 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