本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种替米考星超微粉水溶制剂的配方及其制备方法。
背景技术：
近年来，抗生素滥用现象非常普遍，细菌耐药问题日趋严重，为了给动物治疗，抗生素通常要加几倍量才能达到一定疗效，大剂量的抗生素的使用，导致药物在动物体内无法代谢完全就被排泄出来，造成对水源，土壤等环境的第二次污染。为了防治动物疾病，促进养殖业健康发展，维护人体健康，尽可能减少药物残留的排泄。临床上急需用药量少，药物代谢快且疗效确切，安全的抗菌药物来补充或替代。
替米考星是20世纪80年代开发的半合成大环内酯类畜禽专用抗生素，是将泰乐菌素与3,5－二甲基哌啶反应生成替米考星碱，再加磷酸和水即形成磷酸替米考星，它是顺反异构体的混合物。对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体等均有抑制作用，对胸膜肺炎放线菌、巴氏杆菌具有比泰乐菌素更强的抗菌活性。主要用于防治家畜肺炎(由胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、支原体等感染引起)、禽支原体病及泌乳动物的乳腺炎。
但是，现有技术生产的替米考星兽药制剂溶解性差，药物毒副作用大，稳定性差，药物用量大，代谢慢等易对环境造成第二次污染。
技术实现要素：
为了克服上述现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种替米考星超微粉水溶制剂及其制备方法，该方法采用低温气流处理，操作简单，对设备要求低；经该方法制得替米考星超微粉水溶制剂稳定性好，溶解性好，水分含量低，杂质少，用药量少，代谢快。
本发明是通过以下技术方案来实现：
本发明公开了一种替米考星超微粉水溶制剂，以质量百分比计，包括：15％～35％的替米考星，15％～35％的PVPK30，15％～35％的PEG6000，5％～20％的L-精氨酸，1％～5％的吐温-80。
优选地，本发明的替米考星超微粉水溶制剂，以质量百分比计，包括：20％～30％的替米考星，20％～30％的PVPK30，20％～30％的PEG6000，8％～17％的L-精氨酸，2％～4％的吐温-80。
优选地，本发明的替米考星超微粉水溶制剂，以质量百分比计，包括：25％的替米考星，30％的PVPK30，30％的PEG6000，12％的L-精氨酸，3％的吐温-80。
本发明还公开了一种替米考星超微粉水溶制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)以质量百分比计，取原辅料：15％～35％的替米考星，15％～35％的PVPK30，15％～35％的PEG6000，5％～20％的L-精氨酸，1％～5％的吐温-80，备用；
2)将步骤1)所述的原辅料采用混合机，充分混合均匀；
3)将混合均匀的物料通过喂料装置进入分级机进行处理，是处理后的物料粒径为0.2～25μm，制得替米考星超微粉水溶制剂。
优选地，步骤2)中，充分混合均匀所用时间为30～60min。
优选地，步骤3)中，分级机的进气温度控制在-15～20℃，压力控制在0.5～1.0MPa，频率控制在15～45Hz。
进入分级机的气流要经过水分处理及油污处理。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明公开的替米考星超微粉水溶制剂，配方中的每种组分都经过试验精心筛选的，PVPK30可以起到分散稳定控制粒径的作用，兽用动物近些年来呼吸道疾病的发生除了细菌，还有很多病毒引发，常常为混合感染，因此在该配方中加入一定比例的L-精氨酸，使得该产品除了具有抗菌作用还具有抗病毒的作用，PEG6000主要是增加替米考星的溶解性，几种成分优势组合除了会增加替米考星的溶解性还会增加替米考星制剂的抗病毒作用。该超微粉水溶制剂采用低温法制得，粒径为0.2～25μm；该超微粉水溶制剂不降解，比表面积增加，能较好的分散，更容易被吸收，大大提高了替米考星的溶解性和溶出率，其水分低，杂质少，用药量少(少于一般制剂的三分之二)，药物代谢快。经加速试验和长期试验考察，显示其具备良好的稳定性。将本发明制得的替米考星超微粉水溶制剂进行药效试验，发现其对呼吸道疾病的治疗效果明显高于普通的替米考星可溶性粉，治愈率达89.6％，有效率达94.6％。
本发明公开的替米考星超微粉水溶制剂制备方法，配方组成合理，制备工艺采用低温气流处理，操作简单，对设备要求低，相比于现有工艺制成的固体分散体，其包被工艺及机械粉碎更简单、稳定，容易操作，更适合大生产，比普通气流粉碎机加工的制剂抗降解性能更高。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
一种低温气流处理替米考星超微粉水溶制剂，以质量百分比计，包括25％的替米考星，30％的PVPK30，30％的PEG6000，12％的L-精氨酸，3％的吐温-80。
该替米考星超微粉水溶制剂的制备方法如下：
步骤1：按照替米考星占超微粉水溶制剂质量百分比25％、PVPK30占该水溶制剂质量百分比的30％、PEG6000占该水溶制剂质量百分比的30％、L-精氨酸占该制剂的质量百分比的12％、吐温-80占该制剂的质量百分比的3％的标准来称取替米考星、PVPK30、PEG6000、L-精氨酸、吐温80作为备用。
步骤2：将称取的原辅料放置在混合机中，混合30～60分钟。
步骤3：将混合均匀的物料通过喂料装置进入分级机处理。分级机进气温度控制在-15～20度，压力控制在0.5～1.0，分级机频率调至15～45HZ。进入分级机的气流要经过水分处理及油污处理。物料经过分级处理后制成的替米考星制剂精品水分含量低，杂质含量低，稳定性高。物料粒径为：0.2～25um。
实施例2
一种低温气流处理替米考星超微粉水溶制剂，以质量百分比计，包括30％的替米考星，25％的PVPK30，30％的PEG6000，14％的L-精氨酸，1％的吐温80。
该替米考星超微粉水溶制剂的制备方法如下：
步骤1：按照替米考星占超微粉水溶制剂质量百分比30％、PVPK30占该水溶制剂质量百分比的25％、PEG6000占该水溶制剂质量百分比的30％、L-精氨酸占该制剂的质量百分比的14％、吐温-80占该制剂的质量百分比的1％的标准来称取替米考星、PVPK30、PEG6000、L-精氨酸、吐温80作为备用。
步骤2：将称取的原辅料放置在混合机中，混合30～60分钟。
步骤3：将混合均匀的物料通过喂料装置进入分级机处理。分级机进气温度控制在-15～20度，压力控制在0.5～1.0，分级机频率调至15～45HZ。进入分级机的气流要经过水分处理及油污处理。物料经过分级处理后制成的替米考星制剂水分含量低，杂质含量低，稳定性高。物料粒径为：0.2～25um。
实施例3
一种低温气流处理替米考星超微粉水溶制剂，以质量百分比计，包括29％的替米考星，26％的PVPK30，30％的PEG6000，13％的L-精氨酸，2％的吐温80。
该替米考星超微粉水溶制剂的制备方法如下：
步骤1：按照替米考星占超微粉水溶制剂质量百分比29％、PVPK30占该水溶制剂质量百分比的26％、PEG6000占该水溶制剂质量百分比的30％、L-精氨酸占该制剂的质量百分比的13％、吐温-80占该制剂的质量百分比的2％的标准来称取替米考星、PVPK30、PEG6000、L-精氨酸、吐温80作为备用。
步骤2：将称取的原辅料放置在混合机中，混合30～60分钟。
步骤3：将混合均匀的物料通过喂料装置进入分级机处理。分级机进气温度控制在-15～20度，压力控制在0.5～1.0，分级机频率调至15～45HZ。进入分级机的气流要经过水分处理及油污处理。物料经过分级处理后制成的替米考星制剂水分含量低，杂质含量低，稳定性高。物料粒径为：0.2～25um。
实施例4
一种低温气流处理替米考星超微粉水溶制剂，以质量百分比计，包括30％的替米考星，25％的PVPK30，25％的PEG6000，15％的L-精氨酸，5％的吐温80。
该替米考星超微粉水溶制剂的制备方法如下：
步骤1：按照替米考星占超微粉水溶制剂质量百分比30％、PVPK30占该水溶制剂质量百分比的25％、PEG6000占该水溶制剂质量百分比的25％、L-精氨酸占该制剂的质量百分比的15％、吐温-80占该制剂的质量百分比的5％的标准来称取替米考星、PVPK30、PEG6000、L-精氨酸、吐温80作为备用。
步骤2：将称取的原辅料放置在混合机中，混合30～60分钟。
步骤3：将混合均匀的物料通过喂料装置进入分级机处理。分级机进气温度控制在-15～20度，压力控制在0.5～1.0，分级机频率调至15～45HZ。进入分级机的气流要经过水分处理及油污处理。物料经过分级处理后制成的替米考星制剂水分含量低，杂质含量低，稳定性高。物料粒径为：0.2～25um。
实施例5
一种低温气流处理替米考星超微粉水溶制剂，以质量百分比计，包括20％的替米考星，30％的PVPK30，35％的PEG6000，12％的L-精氨酸，3％的吐温80。
该替米考星超微粉水溶制剂的制备方法如下：
步骤1：按照替米考星占超微粉水溶制剂质量百分比20％、PVPK30占该水溶制剂质量百分比的30％、PEG6000占该水溶制剂质量百分比的35％、L-精氨酸占该制剂的质量百分比的12％、吐温-80占该制剂的质量百分比的3％的标准来称取替米考星、PVPK30、PEG6000、L-精氨酸、吐温80作为备用。
步骤2：将称取的原辅料放置在混合机中，混合30～60分钟。
步骤3：将混合均匀的物料通过喂料装置进入分级机处理。分级机进气温度控制在-15～20度，压力控制在0.5～1.0，分级机频率调至15～45HZ。进入分级机的气流要经过水分处理及油污处理。物料经过分级处理后制成的替米考星制剂水分含量低，杂质含量低，稳定性高。物料粒径为：0.2～25um。
实施例6
一种低温气流处理替米考星超微粉水溶制剂，以质量百分比计，包括30％的替米考星，30％的PVPK30，20％的PEG6000，17％的L-精氨酸，3％的吐温80。
该替米考星超微粉水溶制剂的制备方法如下：
步骤1：按照替米考星占超微粉水溶制剂质量百分比30％、PVPK30占该水溶制剂质量百分比的30％、PEG6000占该水溶制剂质量百分比的20％、L-精氨酸占该制剂的质量百分比的17％、吐温-80占该制剂的质量百分比的3％的标准来称取替米考星、PVPK30、PEG6000、L-精氨酸、吐温80作为备用。
步骤2：将称取的原辅料放置在混合机中，混合30～60分钟。
步骤3：将混合均匀的物料通过喂料装置进入分级机处理。分级机进气温度控制在-15～20度，压力控制在0.5～1.0，分级机频率调至15～45HZ。进入分级机的气流要经过水分处理及油污处理。物料经过分级处理后制成的替米考星制剂水分含量低，杂质含量低，稳定性高。物料粒径为：0.2～25um。
本发明的实施例1到实施例6中所获得的替米考星超微粉为白色或类白色粉末。
采用加速试验、长期试验考察实施例1到实施例6中获得的替米考星超微粉的稳定性。试验发现其有很好的稳定性，具体如下：
(1)加速试验：将3批本发明制得的替米考星超微粉密封于铝箔袋中，于(40±2)℃、相对湿度(75±5)％条件下放置6个月，分别于1、2、3、6个月末时取样，按稳定性考察项目检测，检查性状，测定替米考星的含量。结果发现加速条件下，替米考星的性状未变，含量稳定。
(2)长期试验：将3批本发明制得的替米考星超微粉密封于铝箔袋中，于(30±2)℃、相对湿度(65±5)％条件下放置12个月，分别于0、3、6、9、12个月末时取样，按稳定性考察项目检测，检查性状，测定替米考星的含量。结果发现加速条件下，替米考星超微粉的性状未变，含量稳定。
本发明所获得的替米考星超微粉水溶制剂主要用于细菌性疾病的治疗，在生产实际中用于肺炎支原体的治疗。用法：以本品计。内服：一次量，每1kg体重，鸡0.05～0.1g，一日2次，连用5日；混饮：每1L水，鸡0.17g，连用3～5日。
将本发明制得的替米考星超微粉水溶制剂进行药效试验，如下：
呼吸道细菌及支原体感染的鸡1000只，随机分为2组，每组500只，其中A组为超低温制备的替米考星超微粉水溶制剂组，饮水中添加量为每1L水，鸡0.17g，连用3～5日。B组为普通的替米考星可溶性粉组，混饮：每1L水，鸡0.17g，连用3～5日。
替米考星超微粉水溶制剂对鸡输卵管炎的治疗效果
试验期间，主要观察鸡的精神、呼吸道症状、食欲、粪便等临床症状。用药后精神、食欲、产蛋等情况观察。用药临床症状消失为痊愈；食增加欲、精神好转为有效；用药后产蛋、食欲、精神未见好转甚至加重或死亡为无效。计算治愈率、有效率和死亡率：
用替米考星超微粉水溶制剂治疗后，患病鸡精神状态明显好转，呼吸道啰音消失，食欲增加，连续用药7天后鸡群呼吸道症状明显减轻，替米考星超微粉水溶制剂组治愈率89.6％，有效率94.6％，死亡率1.6％，与对照组差异显著(P<0.05)(表1)。
表1替米考星超微粉水溶制剂对鸡呼吸道疾病的治疗效果