本发明属中药保健产品技术领域，具体涉及一种具有降压降脂降糖功效的药食两用组合物，及其在制备预防或治疗高血压、高脂血症及2型糖尿病药物、保健品或食品中的应用。
技术背景
近年来，随着人们生活水平的提高、饮食结构的改变以及工作生活方式的转变，以城市人口为代表的现代人群的饮食以高脂肪、高蛋白、高碳水化合物、低纤维素、低维生素矿物质为特征，热量摄入大幅增加，加之多以脑力劳动为主，体育锻炼较少，以肥胖为基础的代谢性疾病——高脂血症、高血压、高血糖的发病率逐年增加，且呈年轻化趋势。长期更可导致全身血管炎症性损伤，进一步引发的心、脑、肾血管病变已经成为危害人类健康的第一大杀手。
目前，西医针对“三高”主要采取终身服药的对抗性治疗，虽然疗效显著，但仍有诸多弊端，如药物抵抗现象严重、药物副作用明显、经济负担大、并发症控制不理想等。与之相比，中医药在预防和治疗慢性代谢性疾病上则表现出了独特的优势，经大量临床实践证实，中医药防治“三高”确实具有明显的疗效，尤其在远期疗效方面效果更为突出。现代药理学研究亦证实，中药能够通过调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统，降低交感神经敏感性，扩张小动脉、促进微循环，增加心脑供血，降低血管内皮炎症反应等多种途径针对“三高”的发病机制发挥作用。
中医认为，“三高”是随着年龄增长、饮食起居失宜所出现的以机体脏腑功能失调为根本的疾病，病机尤与肾精亏虚、肝阳上亢、气滞血瘀密切相关，治疗以益肾填精、平肝潜阳、活血化瘀为大法。其中，高血压的病机主要与肝肾阴虚、肝阳上亢有关；高脂血症的病机主要是脾肾亏虚、痰湿内阻、气滞血瘀；糖尿病的主要病机为阴虚内热。发明人在此中医理论指导下，结合自己多年的临床经验，研制出一种具有降压降脂降糖功效的药食两用组合物。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种具有降压降脂降糖功效的药食两用组合物，及其在制备预防或治疗高血压、高脂血症及2型糖尿病药物、保健品或食品中的应用。
本发明的目的主要通过以下技术方案实现：
本发明的第一目的在于提供一种具有降压降脂降糖功效的组合物，由下列重量份的(药食两用)原料药制成：制黄精1～15份，罗布麻叶1～5份，绞股蓝1～5份。
所述组合物具有滋阴益肾、平肝潜阳、活血祛浊的功效，能够降血压、血脂、血糖。
进一步的，所述的组合物，由下列重量份的(药食两用)原料药制成：制黄精1～10份，罗布麻叶1～3份，绞股蓝1～3份。
进一步的，所述的组合物，由下列重量份的(药食两用)制成：制黄精1～7份，罗布麻叶1～2份，绞股蓝1～2份。
进一步的，所述的组合物，由下列重量份的(药食两用)原料药制成：制黄精7份，罗布麻叶1份，绞股蓝1份。
本发明的第二目的在于提供上述具有降压降脂降糖功效的组合物在制备预防或治疗高血压、高脂血症及2型糖尿病的药物、保健品或食品中的应用。
本发明的第三目的在于提供一种具有降压降脂降糖功效的药用制剂，该药用制剂含有上述组合物作为活性成分和药学上可接受的载体(或辅料)。
进一步的，所述药用制剂是颗粒剂、片剂、冲剂、散剂、胶囊剂、口服液、滴丸剂、茶剂、袋泡茶等常见剂型。
本发明的第四目的在于提供一种用于治疗高血压的药物组合物，所述药物组合物的活性成分包括上述组合物和苯磺酸氨氯地平。
本发明提供的药食两用组合物是发明人在多年临床实践基础上，以传统中医理论为指导，精心选药组方而成。以“滋阴益肾、平肝潜阳、活血祛浊”为法，筛选出制黄精、罗布麻叶、绞股蓝3味传统药食两用的中药组合物，对高血压、高血脂和高血糖具有较好的控制作用，可望为“三高”人群的疾病防治提供一种疗效确切、成本低廉、服用方便的药品、保健品或食品。
方中制黄精味甘性平，归肺、脾、肾经，功效滋肾填精、补脾润肺，《本草纲目》言其能“补诸虚，止寒热，填精髓”，为方中君药；绞股蓝味苦微甘性凉，归肺、脾、肾经，功效益气健脾、化痰止咳、清热解毒，用为臣药；罗布麻叶味苦性凉，归肝、脾经，能平抑肝阳、清热利尿、降压，用为佐药。诸药合用，共奏滋阴益肾、平肝潜阳、活血祛浊之功。
本发明的药食两用组合物为常用中药，具有原料价廉，制备简便，使用方便等优势，对防治高脂血症、高血压、2型糖尿病有一定辅助治疗作用，并可预防和延缓血管并发症的发生。且本发明药食两用中药组合物具有无毒副作用、可长期服用，口感较好、患者依从性强等特点，因此具有广阔的市场前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1(袋泡茶)
称取原料制黄精3500g、罗布麻叶500g、绞股蓝500g，混合后放入烘箱，60℃～65℃干燥6小时，冷却至常温后用粉碎机粉碎，过100目筛，加入茶叶1500g混匀，所得混合药粉经80℃高温杀菌消毒，冷却至常温后充分搅拌，拌至色泽均匀后过筛1～2次，装入袋泡茶滤纸袋中，4g/袋，密封包装。此袋装茶可直接冲泡饮用。
实施例2(袋泡茶)
称取原料制黄精3000g、罗布麻叶1000g、绞股蓝1000g，混合后放入烘箱，60℃～65℃干燥6小时，冷却至常温后用粉碎机粉碎，过100目筛，加入茶叶1000g混匀，所得混合药粉经80℃高温杀菌消毒，冷却至常温后充分搅拌，拌至色泽均匀后过筛1～2次，装入袋泡茶滤纸袋中，4g/袋，密封包装。此袋装茶可直接冲泡饮用。
实施例3(散剂)
称取原料制黄精3500g、罗布麻叶500g、绞股蓝500g；用水回流提取3次(100L，1小时；80L，1小时；80L，1小时)，合并提取液，浓缩，烘干，粉碎，此提取物直接可以包装、冲服。
实施例4(颗粒剂)
按实施例3方法制备提取物150g，加糊精300g，混匀，加入适量60％乙醇制成软材，过24目筛制粒，50℃干燥2小时，干燥颗粒过30目筛整粒，分装，即得。
实施例5(片剂)
按上述配比将提取物、微晶纤维素、淀粉混匀，加入适量60％乙醇制成软材，过24目筛制粒，50℃干燥2小时，干燥颗粒过30目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
实施例6：本发明的药食两用组合物的毒理学研究
1、急性毒性实验
(1)实验动物
健康SPF级KM小鼠40只，4周龄，体质量(22±2)g，雌雄各半。由第二军医大学实验动物中心提供，实验动物许可证号码：SCXK(沪)：2014-0003。
(2)药物制备
实验药物为本发明实施例3制备的中药药粉。
将2kg药粉分为低、高剂量组，每组各1kg，分别加水2L，浸泡1小时，加热至沸腾。低剂量组浓缩至1L，获得浓度为1g(生药)/ml的药液；高剂量组浓缩至0.5L，获得浓度为2g(生药)/ml的药液。
(3)动物分组
取健康KM小鼠40只，按随机数字表法分为2组，每组20只：①药食两用中药组合物低剂量组：予浓度为1g/ml的中药液灌胃，80g/kg(表示每公斤体重80g中药生药量，相当于临床等效剂量的100倍，下同)；②药食两用中药组合物高剂量组：予浓度为2g/ml的中药液灌胃，160g/kg(相当于临床等效剂量的200倍)。
(4)干预方法
药食两用中药组合物低、高剂量组小鼠均按4ml/100g体重灌胃，每日量分两次灌胃，连续给药7天。
(5)观察指标
观察小鼠的活动、饮食、行为等改变；观察小鼠鼻、眼、口腔分泌物分泌情况；观察并记录小鼠的体质量变化及死亡情况。
(6)实验结果
给药期间两组小鼠外观、体质量、饮食均正常；未见活动减少、蜷缩、松毛等现象；鼻、眼、口腔未见分泌物；无死亡现象。结果表明：在小鼠最大给药量为160g(生药)/kg体重，即临床等效剂量的200倍时，该药食两用中药组合物未发生急性毒性反应。
2、长期毒性实验
(1)实验动物
健康SPF级SD大鼠40只，6周龄，体质量(200±30)g，雌雄各半。由第二军医大学实验动物中心提供，实验动物许可证号码：SCXK(沪)：2014-0003。
(2)药物制备
制备方法同前。低剂量组药液浓度浓缩至0.8g(生药)/ml；中剂量组药液浓度为1.6g(生药)/ml；高剂量组药液浓度为3.2g(生药)/ml。
(3)动物分组
取健康SD大鼠40只，按随机数字表法分为4组，每组10只：①空白对照组：予等量生理盐水灌胃；②药食两用中药组合物低剂量组：予浓度为0.8g/ml的中药液灌胃，8g/kg(表示每公斤体重8g中药生药量，相当于临床等效剂量的10倍，下同)；③药食两用中药组合物中剂量组：予浓度为1.6g/ml的中药液灌胃，16g/kg(相当于临床等效剂量的20倍)；④药食两用中药组合物高剂量组：予浓度为3.2g/ml的中药液灌胃，32g/kg(相当于临床等效剂量的40倍)。
(4)干预方法
药食两用中药组合物各剂量组大鼠均按1ml/100g体重灌胃，每日量分两次灌胃，连续给药180天。
(5)观察指标
观察各组大鼠的活动、饮食、行为等改变；观察大鼠鼻、眼、口腔分泌物分泌情况；观察并记录大鼠的体质量变化及死亡情况。采集血液标本，检验并分析大鼠血清学指标。颈椎脱臼法处死大鼠，观察各器官组织的形态学改变。
(6)实验结果
给药期间各组大鼠外观、体重、饮食均正常；未见活动减少、蜷缩、松毛等现象；鼻、眼、口腔未见分泌物；无死亡现象。给药180天后，采集各组大鼠血液标本进行检验分析，结果显示：各组大鼠血常规(红细胞、血红蛋白、血小板计数、白细胞计数等)及凝血时间均正常；肝功能(谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、血清总蛋白、白蛋白等)、肾功能(尿素氮、肌酐等)、血脂、血糖等与空白对照组比较差异无统计学意义。颈椎脱臼法处死大鼠，各组织器官(心、肝、肾、脾、肺、睾丸、子宫及卵巢、脑、胃、胰腺、肾上腺、胸腺、甲状腺等)外观观察及组织学切片检查均未见明显异常改变。以上结果表明：在大鼠给药量为8g(生药)/kg、16g(生药)/kg、32g(生药)/kg体重时，连续给药6个月后，本发明药食两用中药组合物未见明显毒性反应。
实施例7：本发明的药食两用组合物的药理作用研究
(一)动物实验
1、药食两用中药组合物对高脂血症模型大鼠的影响
(1)实验动物
健康SPF级Wistar大鼠60只，8周龄，体质量(200±20)g，雌雄各半，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供。
(2)药物制备
1)药食两用中药组合物：称取原料制黄精1000g、罗布麻叶500g、绞股蓝500g；用水回流提取3次(100L，1小时；80L，1小时；80L，1小时)，合并提取液，药液浓度浓缩至0.04g(生药)/ml。
2)血脂康溶液：取血脂康胶囊(购自北大维信公司)内药粉，以生理盐水配置成浓度为0.04g/ml的药液。
(3)动物分组、造模及用药
取健康Wistar大鼠60只，按随机数字表法分为4组，空白对照组及模型组每组20只，血脂康组及药食两用组合物组每组10只。空白对照组喂食普通饲料，其余3组喂食高脂饲料，2周后取正常组及模型组各10只大鼠眼眶静脉丛取血，测定两组大鼠甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，验证造模是否成功。造模成功后，空白对照组继续喂食普通饲料，其余3组喂食高脂饲料，同时开始进行药物干预：①空白对照组：予等量生理盐水灌胃；②模型组：予等量生理盐水灌胃；③血脂康组：予浓度为0.04g/ml的血脂康药液灌胃；④药食两用组合物组：予浓度为0.04g/ml的中药液灌胃。各组大鼠分别以1ml/100g体重灌胃，每日量分两次灌胃，连续给药2周。
(4)观察指标
给药2周后，各组大鼠眼眶静脉丛取血，测定血清TG、TC、HDL-C、LDL-C水平，验证实验药物对高脂血症模型大鼠的影响。
(5)数据统计
采用SPSS 21.0统计分析软件进行统计学处理，实验数据以表示。组间数据符合正态分布比较采用单因素方差分析，两组间比较采用LSD-t检验；数据不符合正态分布比较采用非参数检验。P<0.05为差异有统计学意义。
(6)实验结果
1)高脂血症模型大鼠造模结果：
结果显示：喂食高脂饲料2周后，与空白对照组比较，模型组大鼠血清TG、TC、LDL-C水平均明显升高(P＜0.05，或P＜0.01)；HDL-C水平显著降低(P＜0.05)。符合高脂血症诊断标准，证明造模成功(表1)。
表1造模后空白对照组与模型组大鼠的血脂情况(n＝10)
与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
2)药食两用组合物对高脂血症模型大鼠的影响：
结果显示：用药2周后，与模型组比较，药食两用组合物组大鼠血清TG、TC、LDL-C水平均显著降低(P＜0.05，或P＜0.01)；HDL-C有升高趋势，但差异无统计学意义。药食两用组合物组大鼠各指标与血脂康组比较，差异无统计学意义(表2)。说明本发明药食两用组合物能够显著改善高脂血症模型大鼠的血清TG、TC、LDL-C、HDL-C水平，且降脂效果与临床常用降血脂中成药——血脂康胶囊相近。
表2药食两用组合物对高脂血症模型大鼠的影响(n＝10)
与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
2、药食两用组合物对糖尿病模型大鼠的影响
(1)实验动物
健康SPF级Wistar大鼠40只，8周龄，体质量(200±20)g，雌雄各半，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供。
(2)药物制备
1)药食两用组合物：称取原料制黄精3500g、罗布麻叶500g、绞股蓝500g；用水回流提取3次(100L，1小时；80L，1小时；80L，1小时)，合并提取液，药液浓度浓缩至0.04g(生药)/ml。
2)二甲双胍溶液：将盐酸二甲双胍片(购自北大维信公司)研碎成粉末状，以蒸馏水配置成浓度为0.04g/ml的药液。
(3)动物分组、造模及用药
取健康Wistar大鼠40只，按随机数字表法分为4组，即空白对照组、模型组、二甲双胍组及药食两用组合物组，每组各10只。除空白对照组外，其余各组大鼠禁食12h后，按50mg/kg体重剂量于尾静脉快速注射2.5％四氧嘧啶生理盐水溶液。96h后于尾静脉采血，葡萄糖氧化酶法测定大鼠空腹血糖，血糖高于11.1mmol/L即为造模成功。造模成功后开始进行药物干预：①空白对照组：予等量蒸馏水灌胃；②模型组：予等量蒸馏水灌胃；③二甲双胍组：予浓度为0.04g/ml的二甲双胍药液灌胃；④药食两用组合物组：予浓度为0.04g/ml的中药液灌胃。各组大鼠分别以1ml/100g体重灌胃，每日量分两次灌胃，连续给药10d。
(4)观察指标
给药10d后，各组大鼠禁食10h后眼眶静脉丛取血，葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖及餐后2小时血糖，验证实验药物对糖尿病模型大鼠的影响
(5)数据统计：同前。
(6)实验结果
结果显示：与模型组比较，药食两用组合物组大鼠空腹血糖及餐后2小时血糖均明显降低(P＜0.05)；药食两用组合物组大鼠餐后2小时血糖与二甲双胍组比较有下降趋势，但差异无统计学意义(表3)。说明本发明药食两用组合物能够显著降低糖尿病大鼠空腹血糖和餐后2小时血糖，其降糖效果与临床药用药物——二甲双胍相近。
表3药食两用组合物对糖尿病模型大鼠的影响(n＝10)
与空白对照组比较，*P＜0.01；与模型组比较，▲P＜0.05。
(二)临床研究
1、药食两用中药组合物对肥胖型高血压病患者的影响
(1)病例资料
患者均为2014年4月～2015年2月于上海长征医院门诊就诊的初发高血压病伴肥胖患者，按内科学高血压病分类的诊断标准均为1、2级范围，中医辨证为阴虚阳亢证。
(2)诊断标准
1)西医诊断标准：参照《2010年中国高血压防治指南》中关于高血压的诊断标准。
2)中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》中关于眩晕阴虚阳亢证的诊断标准。
3)排除标准：①3级高血压；②继发性高血压；③年龄在18岁以下，妊娠或哺乳期妇女；④合并有心、脑、肝、肾和造血系统等严重原发疾病、精神病患者；⑤对药物有过敏者；⑥中医辨证非阴虚阳亢证型。
(3)分组与用药
将90例患者随机分为3组，即氨氯地平组、药食两用组合物组及联合组，每组各30例。三组患者年龄、性别、病程、血压水平、体重等差异均无统计学意义。①氨氯地平组：予苯磺酸氨氯地平片(10mg/片)5mg/次，1次/d；②药食两用组合物组：予药食两用组合物1袋(4g/袋)，水冲泡，代茶饮，3袋/d；③联合组：予苯磺酸氨氯地平片5mg/次，1次/d，加用药食两用中药组合物1袋(4g/袋)，水冲泡，代茶饮，3袋/d。疗程均为2个月。
(4)疗效观察
1)疗效标准：参照《中药新药临床研究指导原则》的疗效评定标准，分为临床显效、有效、无效3个层次，根据治疗前后的主要症状计分计算疗效指数，评定疗效。
2)血压评定标准：①显效：舒张压下降10mmHg以上，并达小于90mmHg；或舒张压虽未下降至小于90mmHg但已下降20mmHg以上。②有效：舒张压下降不及10mmHg，但已小于90mmHg；或舒张压较治疗前下降10-19mmHg，未小于90mmHg；或收缩压较治疗前下降30mmHg以上。具备1项即可。③无效：未达到以上标准者。
3)中医证候疗效判定标准：①显效：临床症状、体征明显改善，证候计分减少≥70％；②有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％；③无效：临床症状、体征无明显改善，甚至加重，证候积分减少不足30％。
4)安全性指标观察：90例患者治疗前后均予血、尿常规，肝肾功能、电解质等检查。
(5)数据统计
采用SPSS 21.0统计分析软件进行统计学处理，计量资料以表示，计数资料以频数n或者％表示。组间数据符合正态分布比较采用单因素方差分析，两组间比较采用LSD-t检验；数据不符合正态分布比较采用非参数检验。各组疗效例数比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
(6)实验结果
结果显示：药食两用组合物组及联合组高血压病患者治疗后的体重指数(BMI)均显著下降(P＜0.05)(表4)。三组高血压病患者治疗后的收缩压及舒张压较治疗前均显著降低(P＜0.05)；且药食两用组合物联合氨氯地平的降压效果较单用氨氯地平更为理想(P＜0.05)(表5)。药食两用组合物组治疗高血压病患者的总有效率达83.3％，联合组总有效率达96.7％，说明本发明药食两用组合物对初发1、2级高血压病患者具有一定的疗效，且联合使用氨氯地平的降压效果优于单独使用后者(P＜0.05)(表6)。药食两用组合物组治疗阴虚阳亢型高血压病患者的总有效率达93.3％，与联合组比较，差异无统计学意义(表7)，说明本发明药食两用组合物对阴虚阳亢型高血压病患者具有一定的疗效，联合使用氨氯地平对中医证候的改善无明显提高。
表4药食两用组合物对高血压病患者体重指数的影响(n＝30)
与治疗前比较，*P＜0.05。
表5药食两用组合物对患者血压的影响(n＝30)
与治疗前比较，*P＜0.05；与氨氯地平组比较，▲P＜0.05。
表6药食两用组合物降压的临床疗效(n＝30)
与氨氯地平组比较，*P＜0.05。
表7药食两用组合物改善中医证候的临床疗效(n＝30)
实施例8(典型病例1例)
张某，女，52岁，上海人。既往高血压病3年，发现时血压达168/104mmHg，规律服用络活喜(10mg，qd)、科素亚(50mg，qd)，血压控制在160-148/104-96mmHg，血压波动较大。高脂血症2年，口服脂必泰胶囊治疗，3天前查血脂示：甘油三酯3.46mmol/L(正常值0-2.1mmol/L)，总胆固醇6.64mmol/L(正常值2.8-5.85mmol/L)，低密度脂蛋白5.21mmol/L(正常值1.3-4.9mmol/L)。1月前检查发现糖尿病，空腹血糖达8.2mmol/L，餐后2小时血糖达14.6mmol/L，拒服降糖药。现为中医降糖、降脂、降压治疗赴门诊治疗。就诊时诉乏力、头晕、头胀、急躁易怒、口苦、胸闷、大便粘腻欠爽、腰酸、耳鸣，舌边红、苔薄黄腻，脉左弦、右濡。查体：体型偏胖，神清、精神可，心肺腹部未示明显异常。西医诊断：高血压病(2级，极高危组)，高脂血症，2型糖尿病。中医诊断：眩晕、消渴病，阴虚肝旺证。
予本发明药食两用组合物1袋(4g)代茶饮，3袋/d，余治疗方案不变。1月后，患者诉头晕、头胀、口苦、腰酸、耳鸣均明显好转，舌边红、苔薄黄腻亦好转。自测血压波动在146-132/94-80mmHg，实验室检查示：甘油三酯1.8mmol/L，总胆固醇5.61mmol/L，低密度脂蛋白4.42mmol/L，空腹血糖7.6mmol/L。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。