防潮抗湿的低密度载体颗粒及其制备方法和应用与流程

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种防潮抗湿的低密度载体颗粒及其制备方法和应用。

背景技术：

肺部药物传递系统(pulmonary drug delivery system，PDDS)是指能将药物传递到肺部、产生局部或全身治疗作用的给药系统。肺部的特殊生理结构决定了其给药途径的特点和优势。肺部由于吸收表面积大、毛细血管网丰富，而且肺泡上皮细胞层薄，从而使得肺部给药起效快(5min内可起效)；肺部的生物代谢酶分布集中，生物活性低从而减少对蛋白质的水解，使得蛋白质和多肽易通过肺泡表面被快速吸收而且保持其生物活性；肺部给药可以避免肝脏首过效应。肺部给药刺激性小，使用方便，患者顺应性好，可适用于需进行长期治疗的患者。

现阶段，PDDS可以实现慢性呼吸疾病(chronic respiratory diseases，CRDs)的肺部靶向治疗(如哮喘、慢性阻塞性呼吸疾病和囊性纤维化等)，被世界卫生组织(WHO)和欧美推荐为呼吸道疾病的首选疗法，同时为胃肠道吸收效果差作用于全身的活性药物，以及吸收前易被代谢的药物如多肽类蛋白质，基因药物或疫苗提供新的给药途径。肺部给药系统由于具有肺局部药物浓度高、无首过效应、药物吸收快等优势，已成为肺部疾病治疗和促进大分子药物吸收的重要手段。

肺部药物传递系统主要有3种剂型，包括压力定量吸入气雾剂(pressurized metered-dose inhaler，pMDI)、干粉吸入剂(dry powder inhaler,DPI)和喷雾剂(spray)。其中DPI是唯一一种以固态形式存在的剂型，同时由于它不含抛射剂，处方稳定性高，药物剂量范围广，携带方便，易于操作，而最具发展潜力。DPI是综合粉体学和粒子工程学发展起来的新剂型，系指微粉化药物单独或与载体混合，贮存于胶囊、泡囊或多剂量储库中，采用特殊的给药装置，由患者主动吸入，结合给药装置的特殊构造雾化药物，继而随气流进入肺部，可发挥局部或全身作用。

DPIs临床疗效由药物的肺部总沉积和肺局部沉积决定。目前，公认的适合肺部传递药物颗粒的质量中质空气流动力学直径(mass median aerodynamic diameter，MMAD)应小于5μm，该粒径范围内，颗粒粒径越小，药物肺部总沉积、外周支气管沉积和吸收速率越大，反之亦然。粒径小于5μm的颗粒分数称为可吸入细粉分数(fine particle fraction，FPF)，通常采用安德森级联碰撞器(Andersen cascade impactor,ACI)或新型颗粒分布撞击器(next-generation pharmaceutical impactor，NGI)测量干粉粒径分布(如FPF)，从而评价药物体外雾化性能。

DPI肺部给药过程主要包括干粉的分散，雾化和肺部沉积，其主要受干粉的粉体学性质、给药装置和吸入气流速率(inspiration flow rate，IFR)三方面影响。由于给药装置和吸入气流速率可变性较小，因此DPI s的粉体学性质尤为重要，是DPIs肺部给药的基础，直接影响干粉的流动性、分散性以及雾化性能。DPIs的粉体学性质包括颗粒粒径、粒度分布、表面形态和表面静电荷等，只有具备适合DPIs肺部沉积粉体学性质的药物颗粒，才能到达肺部病灶区域，实现预期临床疗效。

DPIs又可分为载体型和无载体型。对于DPIs，其所含主药的用量一般较低，故而纯药物(无载体)型的DPIs在制备过程中常常产生分剂量不准确的情况。而且，由于DPIs中药物颗粒细小，表面能巨大，容易发生聚集，影响制剂的稳定性和均一性。因此，需要通过加入载体来规避这些问题。加入一定的载体可以改善药物在填充胶囊过程中的流动性和增加药物在喷射或吸入过程中的分散性，并对于低剂量药物起稀释作用。目前市售的DPIs产品中，90％以上含有载体。以大量实践经验观之，含载体的DPIs更易获得较高FPF。而由于药物的加工性能一般劣于载体，故更多考虑改善载体的性质以提高FPF。

空气相对湿度是影响DPI肺部沉积的变异因子。空气湿度过高，干粉颗粒易吸湿，流动性和分散性降低，同时直接影响其雾化，因此在干粉制备、储存和使用中要严格控制空气湿度。

技术实现要素：

基于此，本发明提供了一种防潮抗湿的载体颗粒的制备方法，制备得到的载体颗粒具有密度低、抗湿性强的优点，能显著抑制空气中的水分对其流动性的影响，作为干粉吸入剂载体可有效提高DPI的药物沉积效率。

具体技术方案如下：

一种防潮抗湿的载体颗粒的制备方法，包括以下步骤：将小分子糖醇和亮氨酸溶于溶剂中，得到溶液A；将溶液A进行喷雾干燥，即得所述防潮抗湿的载体颗粒；

所述小分子糖醇和亮氨酸的质量比为98:2-50:50；所述小分子糖醇选自棉子糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、半乳糖、木糖醇和葡萄糖中的至少一种；

所述溶液A中小分子糖醇和亮氨酸的总浓度为30-70g/ml；

所述喷雾干燥的条件包括：进风温度100-150℃，出风温度80-100℃，雾化压力90-200Kpa，泵液速率3-10ml/min。

在其中一些实施例中，所述小分子糖醇和亮氨酸的质量比为90:10-50:50。

在其中一些实施例中，所述小分子糖醇和亮氨酸的质量比为80:20-60:40。

在其中一些实施例中，所述小分子糖醇和亮氨酸的质量比为70:30-60:40。

在其中一些实施例中，所述小分子糖醇为棉子糖。

在其中一些实施例中，所述溶剂为水。

在其中一些实施例中，所述喷雾干燥的条件包括：进风温度120-130℃，出风温度90-95℃，雾化压力150-180KPa。

在其中一些实施例中，所述雾化压力为170-180KPa。

在其中一些实施例中，所述泵液速率为4-6ml/min。

在其中一些实施例中，所述溶液A中小分子糖醇和亮氨酸的总浓度为45-55g/ml。

在其中一些实施例中，所述小分子糖醇为棉子糖，所述棉子糖和亮氨酸的质量比为75:35-60:40；所述溶剂为水；所述喷雾干燥的条件包括：进风温度120-130℃，出风温度90-95℃，雾化压力170-180KPa。

本发明还提供了一种防潮抗湿的载体颗粒。

具体技术方案如下：

由上述的制备方法制备得到的防潮抗湿的载体颗粒。本发明的防潮抗湿的载体颗粒具有密度低、抗湿性强的优点，作为干粉吸入剂载体可有效提高DPI的药物沉积效率，减少湿度对干粉吸入剂的影响。

本发明还提供了上述防潮抗湿的载体颗粒的应用。

具体技术方案如下：

上述防潮抗湿的载体颗粒作为干粉吸入剂载体在制备干粉吸入剂中的应用。

本发明还提供了一种干粉吸入剂。

具体技术方案如下：

一种干粉吸入剂，由药物与干粉吸入剂载体制备而成，所述干粉吸入剂载体为上述的防潮抗湿的载体颗粒。该干粉吸入剂对湿度不敏感，生产存储过程中不需要过度控制湿度，在60％RH下能保持稳定状态，且药物有效沉积率高。

在其中一些实施例中，所述药物为布地奈德或盐酸环丙沙星。

在其中一些实施例中，所述药物与干粉吸入剂载体的质量比为1:10-50。

在其中一些实施例中，所述药物与干粉吸入剂载体的质量比为1:25-35。

干粉吸入递药系统中一般用空气动力学直径(aerodynamic diameter，dae对药物粒子大小进行表征。dae指在静息状态下与该粒子具有相同沉降速度的单位密度(ρ0，1g·cm^-3)球体的直径，计算方程为:

dae＝dv·(ρ/ρ0χ)1/2

其中，ρ是粒子的密度，χ是粒子的动态形态因子(球形时，χ＝1)；dv是粒子的几何学粒径。该公式将粒子的大小、密度和形态联合考虑，并由一个值表示。dae大于5μm的粒子主要受惯性碰撞机制影响而沉积在口咽部和大的传导性气道处，dae在0.5～5μm之间的粒子主要受重力影响沉降在呼吸性细支气管和肺泡处；而小于或等于0.5μm的粒子主要受布朗运动的影响而扩散，因其惯性小易被呼出。因此，一般认为供肺部给药合适的粒子dae值为0.5～5μm。

在该粒径范围内，颗粒粒径越小，药物肺部总沉积率(FPF)越大。在药物颗粒的粒径固定时，密度将对空气动力学直径(dae)的大小将起决定性作用。降低密度，将得到更低的空气动力学直径。同时，低密度的载体更易被分散，所需吸入速度小，更易进入下呼吸道，从而提高FPF。

增加干粉吸入剂的肺部沉积率,还需要改善粉末的流动性及分散性。微米级的吸入干粉吸入剂颗粒具有很大的比表面积以及很高的表面自由能，药物粉体极易吸潮聚集成团，降低了其流动性，并且在吸入过程中难以解吸，从而降低了药物的疗效。倘若使其放置在潮湿的空气中，便很容易吸收水分，其表面吸附水分后会产生表面张力及毛细管引力，影响粒子的大小、结晶形态，使粉末聚集，从而影响粉体的流动性和分散性。因此，对其储存条件要较高的要求。颗粒干燥状态时，流动性一般较好，吸收水分后流动性变差。此外，在蛋白质类药物的吸入剂中，湿度增加还会破坏蛋白质的化学稳定性。由于粉体颗粒存在吸湿性，在生产和贮存过程中，要严格控制环境的湿度，给干粉吸入剂的生产和运输提供了一定挑战。同时，DPI在吸入过程中，呼吸道的湿度大，对药物有效输送到下呼吸道构成了挑战。因此，提高载体颗粒的抗湿能力能有效抑制载体的水分吸收、保持良好的流动性和分散性以及雾化性能。

本发明的防潮抗湿的低密度载体颗粒及其制备方法和应用具有以下优点和有益效果：

(1)本发明通过选择特定的小分子多糖醇和亮氨酸以特定比例配合通过喷雾干燥的方法制备得到防防潮抗湿的载体颗粒，该防潮抗湿的载体颗粒具有密度低，抗湿能力强的优点。该载体颗粒的结构为外壳为亮氨酸、内核为小分子糖醇，因此由于表面亮氨酸的疏水性基团以及亮氨酸的润滑作用，可提高流动性和分散性，在高湿条件下能够显著抑制载体颗粒对水分的吸收、抑制水分对其流动性和分散性的影响，作为干粉吸入剂载体可有效提高DPI的药物沉积效率，减少湿度对干粉吸入剂的影响。

(2)本发明的制备的防潮抗湿的载体颗粒仅含亮氨酸这一种添加剂，且亮氨酸被FDA认定在肺部使用安全，而且不使用任何有机溶剂，不存在任何有机溶剂的残留，同时亮氨酸在颗粒的表面能提高内核糖醇的非晶型稳定性，无定型态的载体颗粒相比晶型载体颗粒更利于药物的肺部雾化性能。

(3)本发明采用喷雾干燥法制备防潮抗湿的载体颗粒，克服了结晶法存在的步骤繁琐、有机溶剂残留、产率低，稳定性差以及其他制备方法所采用的不安全表面活性剂、聚合物过多的问题。本发明的制备方法操作简单、没有有机溶剂的残留，不添加不安全的表面活性剂以及难以降解的高分子聚合物，参数可控性好，适用于工业化批量生产。

附图说明

图1为新一代药用撞击器(NGI)的示意图；

图2为实施例1中不同质量比的棉子糖和亮氨酸的布地奈德干粉吸入剂的药物的肺部沉积分布图；

图3为实施例1中载体颗粒的密度和布地奈德干粉吸入剂的FPF之间的相关性图；

图4为实施例1中不同质量比的棉子糖和亮氨酸制备的载体颗粒的XRD图谱；

图5为实施例1中不同质量比的棉子糖和亮氨酸制备的载体颗粒的休止角柱状图；

图6为实施例1中不同质量比的棉子糖和亮氨酸制备的载体颗粒的动态水分吸附曲线；

图7为实施例3中的乳糖载体颗粒在60％RH条件下放置不同时间后的XRD图谱；

图8为实施例3中的棉子糖载体颗粒在60％RH条件下放置不同时间后的XRD图谱；

图9为实施例3中的乳糖载体颗粒在60％RH条件下放置不同时间后制备的布地奈德干粉吸入剂的药物的肺部沉积分布图；

图10为实施例3中的添加40％亮氨酸的乳糖载体颗粒在60％RH条件下放置不同时间后制备的布地奈德干粉吸入剂的药物的肺部沉积分布图；

图11为实施例3中的棉子糖载体颗粒在60％RH条件下放置不同时间后制备的布地奈德干粉吸入剂的药物的肺部沉积分布图；

图12为实施例3中的添加40％亮氨酸的棉子糖载体颗粒在60％RH条件下放置不同时间后制备的布地奈德干粉吸入剂的药物的肺部沉积分布图。

具体实施方式

以下将结合具体实施例和附图对本发明的防潮抗湿的低密度载体颗粒及其制备方法和应用做进一步详细的说明。

实施例1

将棉子糖和亮氨酸按不同的质量比(98:2、95:5、90:10、85:15、80:20、70:30、60:40)或者单独的棉子糖溶解在水中，分别配制成浓度为50mg/ml(棉子糖和亮氨酸的总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备载体颗粒，喷雾干燥的条件如下：进风温度为120℃，出风温度为90℃，泵液速率为5ml/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为180Kpa，气流量为0.70m³/h。对该条件下得到的棉子糖载体颗粒进行如下评价或表征。

(1)密度测定：松密度(bulk density)和振实密度(tap density)是干粉吸入处方的重要性质。具体方法为：将一定量已知质量的粉末(约100mg)装入定制的10mL(±0.05mL)带刻度细长小量筒内并记录初始体积。然后人工敲击量筒约500次,直到内部粉体压缩到体积最终恒定并记录终末的粉体体积。未经敲击时粉体的密度为松密度,敲击完成后粉体的密度为振实密度。结果如表1所示。从表中可以看到，随着亮氨酸的加入以及比例的增大，棉子糖载体颗粒的密度逐渐减小，当棉子糖载体颗粒的密度最小时，药物肺部有效沉积率最高。

表1不同质量比的棉子糖和亮氨酸对载体颗粒性质的影响

(2)粒径测定：采用激光粒度分析仪干法测定载体颗粒的粒径，分散压力为3.5bar，每份平行测定3次，结果如表1所示。结果表明：不同质量比的棉子糖和亮氨酸对载体颗粒的粒径几乎没有变化，无统计学差异，说明亮氨酸的添加对粒径几乎无影响，证明该载体颗粒肺部有效沉积率的提高跟粒径的变化无关。

(3)药物有效沉积率FPF：将喷雾干燥后的载体颗粒与微粉化的布地奈德药物(1～3um)颗粒以质量比30：1混合，以“三文治”的方式将药粉置于两层载体中,漩涡混合器调至500r·min^-1先预混合15min,125μm筛网以除去大的聚集粒子,再按一定振动强度混合。每种混合物都按200mg的量制备。装入3号hpmc胶囊中(10±0.5mg/颗)，即得布地奈德干粉吸入剂，采用新一代药用撞击器(NGI，图1)测定干粉吸入剂的体外药物沉积率。

测定方法：取上述布地奈德干粉吸入剂的供试品胶囊1粒，装到吸入装置Turbospin^TM内，用手指揿压装置底端的按钮，将胶囊底端刺破，开启真空泵，设定气流量为60L/min(由吸入装置Turbospin^TM的固有内阻决定)；吸入装置与适配器连接并插入Induction port(喉)，抽气4秒钟后取下吸入器，重新安置1粒胶囊。如此共抽吸10粒胶囊。

用无水乙醇分别收集适配器、喉、预分离器、s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、MOC(s1-s7、MOC分别对应于第1-8级收集盘)中的干粉制剂并测定含量。可吸入细颗粒部分(Fine Particle Fraction,FPF，即药物有效沉积率)反映药物传递至肺部的能力，因此作为筛选干粉吸入剂载体的最重要指标。具体地，FPF等于s3至s6四个收集盘收到的药物量除以装置中总药物量。将载体颗粒的密度和干粉吸入剂的FPF之间的相关性进行拟合，结果如表1以及图2和图3所示。结果显示：载体颗粒的低密度与药物的沉积率呈现一定的正性相关(图3)，R²值大于0.96，线性良好。当亮氨酸比例越大时，其密度最低，其药物有效沉积率也越高，同时体外分布越趋向于更低空气动力学部分。由此可见，添加亮氨酸制备的低密度载体颗粒可以明显提高药物的有效沉积率，改变其流动性分散性。

(4)晶型评价：采用X射线粉末衍射仪XRD测定载体颗粒的晶型，结果分别如图4所示。结果表明：喷雾干燥后的棉子糖载体颗粒大体上为无定型，可也存在着一些结晶的趋势，当加入不同比例的亮氨酸后使得棉子糖载体颗粒中的棉子糖的无定型状态更加稳定。

(5)流动性评价：载体粉体颗粒的流动性无法用单一的特性值来表达，常采用休止角评价粉体的流动性。休止角(θ)是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角的测定方法如下：方法为固定漏斗法，即将漏斗固定在适宜的高度，本实验中为5cm，然后将1g粉末置于孔径为5.0mm的漏斗中，使之自然流下成堆，然后测量形成的圆锥体的直径(D)以及高度h。则休止角(θ)可与根据公式1计算：

结果如图5所示，载体颗粒的休止角与亮氨酸的加入量呈现相反的关系，也就意味着亮氨酸的比例越大载体的流动性越好。当不添加亮氨酸时，棉子糖载体颗粒的休止角达到66°，流动很困难；当添加很微量地亮氨酸(2％)时，休止角就骤降到50°，当亮氨酸比例超过6％时，载体休止角便小于40°，此时载体具有较好地流动性，有利于提高载体颗粒和药物的混合均一性以及雾化性能。从沉积率分布图(图2)我们也可以看到，当亮氨酸比例越大时，在装置、喉、预分离器的残留越少，说明在气流下，载体颗粒的流动性越好。

(6)抗湿性评价：吸湿性是指在一定温度及湿度条件下物质吸收水分的能力或程度的特性。《中国药典》2015年版第四部“药物引湿性试验指导原则”中有相关测定方法：首先取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)，置于放置硫酸铵饱和溶液的干燥器内(80％±2％RH，25℃±1℃)，平衡24小时后，精密称定重量(m1)。取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，厚度约为1mm，精密称定重量(m2)。将称量瓶敞口，和瓶盖同置于干燥器内24小时。盖好瓶盖，精密称定重量(m3)。增重百分率的计算如公式2所示：

吸湿性特征描述与吸湿性增重的界定如下：

潮解(Deliquiation)：吸收足量水分形成液体；

极具吸湿性(High hygroscopicity)：吸湿增重不小于15％；

有吸湿性(Hygroscopicity)：吸湿增重小于15％但不小于2％；

略有吸湿性(Slight hygroscopicity)：吸湿增重小于2％但不小于0.2％；

无或几乎无吸湿性(Without hygroscopicity)：吸湿增重小于0.2％。

粉末吸湿严重会聚集成团，导致无法雾化和排空。动态水分吸附分析法(Dynamic vapor sorption,DVS)，是一种可高效分析干粉吸入剂中的水分吸附情况的新技术。该系统由精密的电子天平、气体流量控制器和温湿度控制器组成。取样品置于DVS的样品盘中，将工作温度设置为25℃，在持续的氮气流作用下，平衡直至样品质量不发生变化。湿度梯度设置为10％RH，湿度跨度从0％RH到90％RH。样品在设置的湿度下平衡至恒重，认为达到吸湿平衡，即递增至下一级的湿度。依次升高湿度，到达90％RH后，湿度达到平衡即可进行脱吸附。样品在设置湿度下平衡至恒重后，递减到下一级湿度，直至0％RH。以湿度变化为横坐标，样品平衡质量变化为纵坐标，绘制吸附/脱吸附曲线，吸附/脱吸附曲线结果如图6所示，喷雾干燥后的棉子糖载体颗粒(100LC)在80％RH下，吸湿增重达到54％，为极具吸湿；随着亮氨酸含量的增大，载体的吸湿性逐渐降低，当添加2％亮氨酸时，载体吸湿减低到45％，虽然吸湿性降低了，但依然为极具吸湿；当添加5％亮氨酸时，载体吸湿骤降到17％；当添加10％亮氨酸时，载体吸湿降低到15％以下，为有吸湿性；当添加20％亮氨酸时，载体吸湿骤降到2％左右，为略有吸湿性；当添加30—40％亮氨酸时，载体吸湿仅为0.1％左右，几乎无吸湿性。结果显示，添加一定量亮氨酸可以有效减少棉子糖载体颗粒对水分的吸收，提高其抗水分的能力。因此，亮氨酸和棉子糖共喷制备的混合载体颗粒能有效提高载体颗粒的抗湿能力。低吸湿性对于保持干粉吸入剂的物理稳定性非常重要，水分的引入容易使颗粒在固态架桥作用下，发生不可逆聚集，从而对粉体雾化性能和肺部沉积效率造成影响。

(7)元素分析：采用X射线光电子能谱对载体颗粒表面元素分布进行测定，以验证载体颗粒是否具有核壳结构，结果如表2所示。随着亮氨酸的比例增大，表面氮元素的含量逐渐增大，对于亮氨酸含量占40％的棉子糖载体颗粒，载体中氮的含量远高于棉子糖，提示表面区域被亮氨酸覆盖，表明载体颗粒是由棉子糖的核芯和亮氨酸的外壳形成的。推测其形成机理：由于亮氨酸和棉子糖分子量和粘度的差异，亮氨酸在溶剂蒸发时的迁移速率快于棉子糖，形成以棉子糖为核芯、亮氨酸为外壳的核-壳结构。亮氨酸在溶剂挥发的过程中，不断聚集、沉淀在棉子糖核心的表面，覆盖了吸湿性较强的棉子糖，同时亮氨酸表面具有疏水性基团，从而降低了载体颗粒整体的吸湿性，有利于用其制备的干粉吸入剂的保存，提高了制剂的稳定性。

表2不同比例的棉子糖/亮氨酸载体的表面元素分析

实施例2

将小分子糖醇(乳糖、棉子糖或海藻糖)和亮氨酸按60:40的质量比溶解于水中，分别配制成浓度为50mg/ml(小分子糖醇与亮氨酸的总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备载体颗粒，喷雾干燥的条件如下：进风温度为120℃，出风温度为90℃，泵液速率为5ml/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为180Kpa，气流量为0.70m³/h。

将喷雾干燥后的低密度的载体颗粒与微粉化的盐酸环丙沙星药物颗粒、布地奈德药物颗粒分别以质量比30：1混合，装入3号胶囊中(10±0.5mg/颗)，即得盐酸环丙沙星干粉吸入剂或布地奈德干粉吸入剂，采用新一代药用撞击器(NGI)对盐酸环丙沙星干粉吸入剂和布地奈德干粉吸入剂的体外药物沉积率做出评价。

检测方法：取上述盐酸环丙沙星干粉吸入剂或布地奈德干粉吸入剂的供试品胶囊1粒，装到吸入装置Turbospin^TM内，用手指揿压装置底端的按钮，将胶囊底端刺破，开启真空泵，设定气流量为60L/min(由吸入装置Turbospin^TM的固有内阻决定)；吸入装置与适配器连接并插入Induction port(喉)，抽气4秒钟后取下吸入器，重新安置1粒胶囊。如此共抽吸10粒胶囊，

用水溶液/乙醇溶液分别收集适配器、喉、预分离器、s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、MOC(s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、MOC分别对应于第一级、第二级、第三级、第四级、第五级、第六级、第七级、第八级收集盘)中的干粉制剂并测定含量，可吸入细颗粒部分(Fine Particle Fraction,FPF，即药物有效沉积率)等于s3至s6四个收集盘收到的药物量除以装置中总药物量。该指标为筛选干粉吸入剂载体的最重要指标。

结果如表3、4所示：以棉子糖和亮氨酸为原料制备的载体颗粒，可以获得更高的药物有效沉积率。

表3不同载体的盐酸环丙沙星干粉吸入剂的药物的体外有效沉积率(n＝3)

表4不同载体的布地奈德干粉吸入剂的药物的体外有效沉积率(n＝3)

实施例3

将棉子糖或乳糖和亮氨酸按60:40的质量比溶解于水中，或者单独的棉子糖或乳糖溶解在水中，配制成浓度为50mg/ml(总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备载体颗粒，喷雾干燥的条件如下：进风温度为120℃，出风温度为90℃，泵液速率为5ml/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为180Kpa，气流量为0.70m³/h。然后将载体颗粒平均分为3份，将其中两份分别放置在60％湿度条件下3天，7天。然后对0天的棉子糖、乳糖载体颗粒以及在60％湿度条件下放置3天，7天后的棉子糖、乳糖载体颗粒进行如下评价或表征。

(1)粒径测定：采用激光粒度分析仪干法测定载体颗粒的粒径，分散压力为3.5bar，每份平行测定3次，结果如表5所示。结果表明：没有添加亮氨酸的喷雾干燥后的棉子糖载体颗粒(100RN)或乳糖载体颗粒(100LC)在60％RH下放置3天后，粒径显著增大，肉眼可见颗粒团聚，放置7天后，粒子聚集更加严重，粒径继续增大，可能是由于粒子表面不断吸收水分，粒子间由于水分产生的毛细管力从而形成固体桥，增加了颗粒的聚集；而添加40％亮氨酸的60RN40LL、60LC40LL处方的棉子糖载体颗粒或乳糖载体颗粒在60％RH下放置3天，7天后粒径都无显著性变化。因此添加一定比例的亮氨酸可以减少载体颗粒之间的聚集。

表5 60％RH条件放置不同时间对棉子糖或乳糖载体颗粒性质的影响

(2)密度测定。密度测定方法如实施例1所示，结果如表5所示：添加40％亮氨酸的载体颗粒(60LC40LL、60RN40LL)的密度显著低于不添加亮氨酸的载体颗粒(100LC、100RN)；同时不添加亮氨酸的喷雾干燥棉子糖载体颗粒(100RN)、乳糖载体颗粒(100LC)放置3天、7天后，密度逐渐增大，可能是由于载体颗粒聚集引起的；而添加40％亮氨酸的载体颗粒(60RN40LL，60LC40LL)在60％RH下放置3天，7天后密度都无显著性变化。因此添加一定比例的亮氨酸可以显著降低载体颗粒的密度，同时保持低密度载体颗粒不受湿度的影响。

(3)水分测定。采用卡式水分测定剂对放置0天、3天、7天后的载体进行水分测定，结果如表5所示。结果表明，不添加亮氨酸的喷雾干燥棉子糖载体颗粒(100RN)、乳糖载体颗粒(100LC)放置3天、7天后，水分含量急剧上升，而且棉子糖载体颗粒的水分含量高于乳糖载体颗粒。而添加40％亮氨酸的乳糖载体颗粒60LC40LL的水分虽有很微弱的上升，也依然没有超过0.15％，可以认为其基本不吸水；而添加40％亮氨酸的棉子糖载体颗粒60RN40LL的水分没有任何变化，完全不吸水。因此，添加一定比例的亮氨酸可以显著降低载体颗粒对水分的吸收，提高其抗湿能力，且其对棉子糖的抗湿效果好于乳糖。

(4)晶型评价：采用X射线粉末衍射仪XRD测定放置0天、3天、7天的载体颗粒的晶型，结果分别如图7、8所示。结果显示添加40％亮氨酸的棉子糖载体颗粒60RN40LL、乳糖载体颗粒60LC40LL在60％RH下放置0天、3天、7天后依然保持无定型态；而不添加亮氨酸的喷雾干燥乳糖载体颗粒(100LC)放置3天后，由0天的无定型态转变为明显的结晶态，在10.5°、20.9°出现典型的α-一水乳糖晶型，在21°出现典型的β-无水乳糖晶型，喷雾干燥乳糖由无定型转变为α-一水乳糖会发生明显的吸水现象，影响其稳定性；同样的，不添加亮氨酸的喷雾干燥棉子糖载体颗粒放置3天、7天后，出现越来越明显的结晶状态。同时无定型态的载体颗粒相比晶型载体颗粒更利于药物的肺部雾化性能，因此添加一定比例的亮氨酸可以提高载体颗粒的稳定型，抑制晶型转变，减少水分吸收。

(5)药物有效沉积率FPF：将在60％RH条件下放置不同时间的载体颗粒分别与微粉化的布地奈德药物颗粒以质量比30：1混合，以“三文治”的方式将药粉置于两层载体中,漩涡混合器调至500r·min^-1先预混合15min,125μm筛网以除去大的聚集粒子,再按一定振动强度混合。每种混合物都按200mg的量制备。装入3号hpmc胶囊中(10±0.5mg/颗)，即得布地奈德干粉吸入剂，采用新一代药用撞击器(NGI，图1)测定干粉吸入剂的体外药物沉积率。测定方法如实施例1所示，结果如表5和图9-图12所示。结果说明，添加40％亮氨酸的棉子糖载体颗粒60RN40LL、乳糖载体颗粒60LC40LL肺部有效沉积率明显远高于不添加亮氨酸的喷雾干燥棉子糖载体颗粒(100RN)、喷雾干燥乳糖载体颗粒(100LC)；同时，在60％RH环境下放置3天、7天后添加40％亮氨酸的60RN40LL、60LC40LL处方肺部有效沉积率没有显著变化，沉积分布图也类似；而不添加亮氨酸的喷雾干燥棉子糖载体颗粒(100RN)、喷雾干燥乳糖载体颗粒(100LC)的肺部有效沉积率随着放置时间的增长逐渐变得更低，且沉积分别越来越趋向于大粒径部分。因此添加亮氨酸制备的低密度载体颗粒可有效提高肺部有效沉积率，同时还可以提高载体的抗湿能力，减少潮湿环境对其肺部雾化性能的影响。

实施例4

将棉子糖和亮氨酸按60:40的质量比溶解于水中，配制成浓度为50mg/ml(总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备载体颗粒，固定如下喷雾干燥条件：进风温度为120℃，出风温度为90℃，泵液速率为5ml/min，喷嘴直径为0.71mm，气流量为0.70m³/h，改变雾化压力，将其分别设为90Kpa、120Kpa、150Kpa、180Kpa。喷雾干燥后的的载体颗粒的中值粒径、松密度和堆密度见表6。结果表明当喷雾压力过低时，其形成的复合载体颗粒的粒径以及密度偏大，随着喷雾压力的逐渐增大，复合载体颗粒的粒径和密度逐渐变小，在180Kpa时达到最小，从而能够获得更高的药物有效沉积率。

表6不同喷雾压力对载体颗粒性质的影响

实施例5

将棉子糖和亮氨酸按60:40的质量比溶解于水中，配制成浓度为50mg/ml(棉子糖和亮氨酸的总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备载体颗粒，固定如下喷雾干燥条件：喷雾压力为180Kpa，泵液速率为5ml/min，喷嘴直径为0.71mm，气流量为0.70m³/h，改变进风温度，将其分别设为110℃、120℃、130℃，其对应的出风温度为85℃，90℃，95℃。不同进风温度喷雾干燥后的的载体颗粒的结晶状态、水分含量、松密度和堆密度见表7。结果表明当进风温度偏低时(110℃)，由于温度低，水分挥发慢，所以最终载体的水分含量偏高，同时为结晶状态，对载体颗粒的抗湿效果有影响，且对于肺部药物的传递效果不够好；当进风温度为120℃、130℃时都能得到无定型态、低水分、低密度的载体颗粒，但由于进风温度为130℃时，出风温度达到95℃(出风温度超过100℃时喷雾干燥会报警停机)，不太容易控制好，因此采用120℃作为最优的进风温度。

表7不同进风温度对载体颗粒性质的影响

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。