本发明属于药物制剂领域，涉及一种孟鲁司特钠药物组合物及其制备方法。
背景技术：
哮喘是一种临床常见的呼吸系统疾病，大约影响了全世界10％的儿童和5％的成人，尽管目前对哮喘的发病机制有了更深一步的了解，但是哮喘仍然作为慢性疾病而普遍流行。在哮喘中，白三烯介导的效应包括一系列的气道反应，如支气管收缩、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒细胞聚集。
孟鲁司特钠是由美国默克公司(Merck&Co.,Inc.U.S.A.)开发的抗哮喘药，于1998年2月获美国FDA批准上市，商品名1999年默克获CFDA批准在国内上市，其中颗粒剂2002年在美国上市，2005年进入国内，颗粒剂的规格为0.5g：4mg(以孟鲁司特计)，铝塑复合袋包装。孟鲁司特钠化学结构式为：
孟鲁司特钠作为新一代的强选择性白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯(CysLT)受体，从而达到改善气道炎症，有效控制哮喘症状，适用于1岁及1岁以上儿童和成人哮喘的预防和长期治疗，由于其应用范围较广，服用方便，已经得到临床医师的广泛认同及临床应用。孟鲁司特钠不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值。
孟鲁司特钠在储存过程中由于分子中羟基的存在，由于温度的变化易被氧化成为孟鲁司特甲酮，并伴有降解产物亚砜的产生，孟鲁司特甲酮在体内的代谢途径与孟鲁司特钠基本相同，但存在较高的肝肾毒性，增加临床应用中的安全性风险，因此如何控制孟鲁司特钠中孟鲁司特甲酮及亚砜等杂质的含量成为一个亟待解决的技术问题。
原研产品解析结果发现，产品初期质量较好，杂质水平较低，在影响因素60℃放置时，杂质增长较大，杂质A(降解产物亚砜)已经超出标准限度，稳定性较差，说明此为主药性质所致。
专利文献CN102552921公开了一种孟鲁司特钠组合物，通过孟鲁司特钠和聚丙烯酸树脂L100-55组成来提高孟鲁司特钠稳定性，降低孟鲁司特钠氧化成孟鲁司特甲酮的风险，但存在以下几个问题：1)采用该专利处方进行试验发现采所述的孟鲁司特钠和聚丙烯酸树脂 L100-55比例制备的样品杂质A(降解产物亚砜)仍然较高，在放置过程中增长较快，增幅较大，极易超出进口注册标准范围；2)该专利中未提及填充剂的种类及用量，而填充剂甘露醇需满足一定型号时与该产品配伍产生的杂质含量最低，最适宜长期放置。
所以，如何获得一种孟鲁司特钠制剂稳定性好，便于运输和储存、适应工业化大生产，成为一个亟待解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种制剂稳定性好，便于运输和储存、适应工业化大生产的孟鲁司特钠药物组合物。本发明主要在处方中加入一定比例的甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物及甘露醇来降低孟鲁司特甲酮及亚砜等杂质含量，提高制剂稳定性。本发明的孟鲁司特钠药物组合物具体如下：
一种孟鲁司特钠药物组合物，其特征在于该药物组合物含有孟鲁司特钠、羟丙基纤维素、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物和甘露醇。
所述该药物组合物中孟鲁司特钠的质量百分比为0.7～1.2％。
所述药物组合物中羟丙基纤维素的质量百分比为0.5％～2.0％，优选1.0-1.5％。
所述药物组合物中甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物的质量百分比为0.001％～0.05％，优选0.001％～0.01％。
进一步地，所述药物组合物中甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物为E型。
进一步地，所述甘露醇为甘露醇160C。
同时，本申请提供了一种上述药物组合物的制备方法，步骤如下：
1)将所述羟丙基纤维素、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，置于溶剂A中，制得混合液I；
2)避光环境下将孟鲁司特钠置于混合液I中，制得混合液II；
3)向甘露醇中加入混合液II搅拌均匀；
4)制粒；干燥；整粒；筛分、分装。
所述溶剂A为水、无水乙醇或含水乙醇。
本发明首先根据原料性质、结合原研制剂相关专利保护要求，对于原处方中稀释剂、粘合剂、稳定剂进行研究，选择以湿法制粒工艺对本品进行制备，处方筛选配方表见表1：
表1处方筛选配方表
BHT：2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚
按上述处方，配制5％浓度羟丙基纤维素粘合剂溶液，将稳定剂及4.15mg孟鲁司特钠原料加入，配制成溶液，另将甘露醇与处方量各辅料混合，加入粘合剂溶液，制备孟鲁司特钠颗粒，检测其杂质情况，同时将样品放置60℃影响因素实验，于10天后检测，具体结果见表2：
表2处方筛选数据汇总表
杂质A：降解产物亚砜；杂质B：孟鲁司特钠顺式异构体；杂质C+D：工艺杂质
杂质E：降解产物；杂质F：工艺杂质甲基苯乙烯
结果显示，在处方中加入少量的稳定剂BHT及硫代硫酸钠时，产品的杂质较未加入时有所改善，即杂质A略微减小，总杂稍减小，但在处方中加入硫代硫酸钠加速了孟鲁司特钠原料的显著降解，导致了新的未知降解杂质E的产生；根据处方8与其他处方的对比得出，加入少量甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型的处方在常温和高温条件下，有关单杂及总杂含量增长情况均有所改善，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型为酸性物质，常用于做普通薄膜或隔离层衣料，孟鲁司特钠见光易分解、且易被氧化，产品稳定性差，本发明在处方中加入一定比例的甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物可以降低孟鲁司特甲酮及亚砜等杂质含量，提高制剂稳定性，减少杂质产生；同时根据处方5、处方6及处方8与其他处方的对比显示，使用甘露醇160C时较使用其他型号甘露醇得出的产品高温及长期放置杂质含量低。
其后，本申请对甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物的用量进行进一步研究，具体处方设计见表3：
表3处方优化配方表
按上述处方，配制5％浓度羟丙基纤维素粘合剂溶液，将甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型及孟鲁司特钠原料加入，配制成溶液，另将甘露醇160C与处方量各辅料混合，加入粘合剂溶液，制备孟鲁司特钠颗粒，检测其杂质情况，同时将样品放置60℃影响因素实验，于10天后检测，具体结果见表4：
表4处方优化数据汇总表
杂质A：降解产物亚砜；杂质B：孟鲁司特钠顺式异构体；杂质C+D：工艺杂质
杂质E：降解产物；杂质F：工艺杂质甲基苯乙烯
结果显示处方12(含量0.001％)至处方14(含量0.01％)杂质含量较低，当甲基丙烯 酸氨烷基酯共聚物E型用量增加时，产品杂质相应增高，说明甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型在含量较少范围内即可对孟鲁司特钠颗粒杂质起抑制作用，因此加入处方量0.001％～0.01％的甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型能控制产品杂质在合格范围内，对产品杂质起抑制作用。
同时，本发明对羟丙基纤维素的用量进行了研究，分别以处方量0.5％、1.0％、1.5％、2.0％的羟丙基纤维素为粘合剂制备处方样品，以细粉率、硬块率、颗粒得率、休止角为指标，详细结果见表5：
表5粘合剂用量选择实验结果
结果显示粘合剂羟丙基纤维素用量为0.5％-2.0％均可制粒，但用量为1.0％-1.5％时流动性适宜，颗粒得率较高，因此优选此范围内羟丙基纤维素为粘合剂。
另外，本发明在制备过程中，对粘合剂溶媒进行研究，分别采用水、50％乙醇、95％乙醇、无水乙醇为溶媒配制粘合剂制粒，干燥至水分小于0.5％(干燥失重)，检测其有关物质情况，详细结果见表6：
表6粘合剂溶媒筛选杂质汇总表
杂质A：降解产物亚砜；
结果显示随着醇浓度的升高，干燥时间缩短，产品的杂质增长幅度降低，其中以高浓度乙醇配制最佳，优选无水乙醇为粘合剂溶媒。
同时，本发明提供了一种孟鲁司特钠药物组合物的制备方法，对比研究原辅料直接混合制粒和稳定剂先溶于粘合剂后再加入原料制粒两种方法，分别于不同部位取样，测定含量，计算含量均匀度，结果RSD分别为为1.83％、1.01％，两种混合方式均能达到理想效果，优选后者。
本发明制得孟鲁司特钠组合物产品稳定，单杂及总杂含量均较低，长期放置及高温试验中杂质增长均缓慢，且在杂质限度范围内，适于长期贮藏；本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，成本低，适于工业化大生产。
具体实施例
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。
实施例1-3：孟鲁司特钠药物组合物及其制备
制备方法：
1)称取处方量的粘合剂羟丙基纤维素、稳定剂甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型，置于无水乙醇中，搅拌使溶解至澄清，制得混合液I。
2)于避光(红/黄色光照明)环境下，称取处方量的孟鲁司特钠，置于粘合剂1中，搅拌至原料完全溶解，溶液澄清，制得混合液II。
3)向甘露醇160C中加入粘合剂II搅拌均匀。
4)20目不锈钢筛网制粒；干燥；14目筛整粒；筛分、分装。
实施例4-6：孟鲁司特钠药物组合物及其制备
制备方法：
1)称取处方量的粘合剂羟丙基纤维素、稳定剂甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型，置于无水乙醇中，搅拌使溶解至澄清，制得混合液I。
2)于避光(红/黄色光照明)环境下，称取处方量的孟鲁司特钠，置于粘合剂1中，搅拌至原料完全溶解，溶液澄清，制得混合液II。
3)向甘露醇160C中加入粘合剂II搅拌均匀。
4)20目不锈钢筛网制粒；干燥；14目筛整粒；筛分、分装。
稳定性实验研究：
将上述实施例及原研产品(0000179284A)同时进行影响因素实验，具体结果见下表：
杂质A：降解产物亚砜；杂质B：孟鲁司特钠顺式异构体；杂质C+D：工艺杂质
杂质E：降解产物；杂质F：工艺杂质甲基苯乙烯
由表中数据可以看出，本申请实施例1-6的0时、60℃10日影响因素试验数据显示其稳定性均显著优于市售原研制剂；且对部分实施例进行了40℃6月及25℃12月影响因素试验，结果显示本申请产品在加速6个月、长期12个月时杂质仍保持在较低水平，其稳定性也明显优于市售原研制剂。