非诺贝特固体分散体及其制备方法和应用与流程

本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种非诺贝特固体分散体及其制备方法和应用。
背景技术：
：非诺贝特(Fenofibrate，FNB)，化学名称为2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸异丙酯，为第二代苯氧芳酸类降血脂药物，临床上主要用于治疗IIa、IV、IIb以及III型高脂蛋白血症以及内源性高甘油三酯血症，目前为贝特类药物中使用最多的药物。非诺贝特具有较强的亲脂性，在水中溶解度低，其低溶解度导致药物在胃肠道吸收不完全，且吸收受食物影响大，该药与食物同服和单独服用两者的体内吸收率相差约为35％，此外，非诺贝特还有肝脏首过效应，这些原因均导致其在体内生物利用度低。因此如何提高非诺贝特的溶出度，从而提高其生物利用度，是非诺贝特制剂研究与开发过程中需要解决的一个重要问题。目前已上市的非诺贝特制剂主要有微粉化片剂、纳米晶片剂、自乳化脂质硬胶囊、咀嚼片、缓释胶囊等，但占国内市场主导的仍为法国利博福尼制药公司的微粉化产品其市场占有率约为90％。但微粉化产品由于其粒径小，比表面积大，颗粒容易聚集，引起制剂存放的稳定性问题，因此有必要采用其他稳定性更高的制剂手段提高非诺贝特的体外溶出度，从而提高其体内生物利用度。目前用于提高药物溶出度的技术包括微粉化技术、自乳化技术、纳米结晶技术、固体分散体技术以及二氧化硅吸附技术等。介孔二氧化硅是一类具有规则有序的孔道结构、孔径大小在2-30nm之间的无机二氧化硅多孔材料，因其具有较大的比表面积、较高的孔隙率、尺寸形态均一的孔道，故而在难溶性药物传递方面作为药物载体具有独特的优势：(1)介孔二氧化硅较大比表面积及孔容能装载大量药物分子，并且药物载入孔道之后，虽然以高能量的无定形状态存在，但是由于空间阻碍作用，孔道中药物重结晶被有效抑制，因而无定形药物的稳定性增加；(2)在药物溶出过程中，载体较大的比表面积又能够增加药物与溶出介质的接触面积，有利于溶出介质的渗透；(3)介孔二氧化硅表面丰富的亲水性硅醇基能够改善难溶性药物的润湿性。基于上述诸多优点，介孔二氧化硅可作为口服给药载体用于改善难溶性药物的溶出及其无定形状态的稳定性，进而提高难溶性药物的体内生物利用度。但是也正因为介孔二氧化硅的比表面积大，密度小，所以粉末比较蓬松，流动性极差。在固体制剂生产过程中，粉末流动性较差不仅影响正常混合、填充等操作，还会对制剂质量，如重量差异和含量均匀度等造成影响。因此如何提高粉末的流动性是介孔二氧化硅在应用中必须解决的一大问题。技术实现要素：基于此，本发明提供了一种非诺贝特固体分散体。该固体分散体主要由非诺贝特、介孔二氧化硅和高分子载体材料制备而成，既能保证药物长期稳定的高度分散状态，又能克服介孔二氧化硅制剂粉体流动性差的问题。具体技术方案如下：一种非诺贝特固体分散体，主要由非诺贝特、介孔二氧化硅和高分子载体材料制备而成；所述非诺贝特的质量含量为10-40％，所述介孔二氧化硅和高分子载体材料的质量比为1:0.2-10；所述高分子载体材料选自共聚维酮、聚维酮、聚乙二醇、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的至少一种。在其中一些实施例中，所述高分子载体材料为共聚维酮。共聚维酮又称为N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)与醋酸乙烯酯(VA)的线性共聚物，简称PVP/VA。在其中一些实施例中，所述共聚维酮为PVP/VA64。在其中一些实施例中，所述介孔二氧化硅为介孔二氧化硅SBA-15。在其中一些实施例中，所述非诺贝特的质量含量为15-25％。在其中一些实施例中，所述非诺贝特的质量含量为18-22％。在其中一些实施例中，所述介孔二氧化硅和高分子载体材料的质量比为1:1-7。在其中一些实施例中，所述介孔二氧化硅和高分子载体材料的质量比为1:1-2。在其中一些实施例中，所述非诺贝特固体分散体由非诺贝特、介孔二氧化硅SBA-15和PVP/VA64制备而成；所述非诺贝特的质量含量为18-22％，所述介孔二氧化硅SBA-15和PVP/VA64的质量比为1:1-2。本发明还提供了一种上述非诺贝特固体分散体的制备方法。具体技术方案如下：一种上述的非诺贝特固体分散体的制备方法，包括以下步骤：将非诺贝特溶于无水乙醇中，加入介孔二氧化硅，搅拌4-8h，浓缩除去乙醇，即得负载有非诺贝特的介孔二氧化硅；将负载有非诺贝特的介孔二氧化硅与高分子载体材料研磨混匀，加入到双螺杆热熔挤出机中，粉碎双螺杆热熔挤出机挤出的混合物，即得所述的非诺贝特固体分散体。在其中一些实施例中，所述双螺杆热熔挤出机的挤出温度为110-150℃，转速为50-120转/分钟。在其中一些实施例中，所述双螺杆热熔挤出机的挤出温度为125-135℃，转速为60-100转/分钟。本发明还提供了上述非诺贝特固体分散体的应用。具体技术方案如下：上述的非诺贝特固体分散体在制备非诺贝特速释制剂中的应用。所述制剂的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或干混悬剂等。本发明的非诺贝特固体分散体及其制备方法和应用具有以下优点和有益效果：(1)本发明以介孔二氧化硅作为载体装载非诺贝特，再与高分子载体材料制备成非诺贝特固体分散体，该非诺贝特固体分散体具有良好的体外溶出效果以及体内生物利用度，且粉体流动性好，克服了介孔二氧化硅制剂粉体流动性差的问题，改善了制剂加工性，拓宽了介孔二氧化硅在难溶性药物传递领域的应用，能够充分发挥介孔二氧化硅在难溶性药物传递方面作为药物载体的独特的优势。(2)无定形固体分散体因其中的药物高度分散而具有较高的溶出速度，但同时存在着药物聚集与重结晶的问题，物理稳定性不够好。本发明的非诺贝特固体分散体中引入了介孔二氧化硅，由于介孔二氧化硅纳米孔道的尺寸限制效应，阻止了无定形药物的重结晶，提高了被装载的非诺贝特的物理稳定性。(3)本发明的非诺贝特固体分散体通过将介孔二氧化硅的吸附技术与固体分散体技术相结合，对非诺贝特的体外溶出效果以及体内生物利用度具有协同增效的作用。因非诺贝特以分子或无定形状态高度均匀分散在高分子载体材料中，而具有较高的溶出速度；同时由于介孔二氧化硅载体具有较大的比表面积增加了非诺贝特与溶出介质的接触面积，有利于溶出介质的渗透，加上二氧化硅表面丰富的亲水性硅醇基对非诺贝特润湿性具有改善作用。两方面协同作用能够显著改善非诺贝特的体外溶出效果，提高其体内生物利用度，并且在较长的一段时间内非诺贝特能够保持良好的物理和化学稳定性。(4)本发明应用热熔挤出技术制备非诺贝特固体分散体，该技术自动化程度高、工艺简单、并且不需有机溶剂，避免了常规固体分散体制备过程中大量有机溶剂的使用，并且制备得到的挤出物经粉碎后得到的粉体流动性较佳，有利于后续的制剂加工操作及质量控制。本发明将热熔挤出技术和介孔二氧化硅吸附技术结合，实现了两种技术的优势互补，制备得到了具有良好的物理稳定性与制剂加工性的非诺贝特固体分散体。附图说明图1为实施例1制备的介孔二氧化硅SBA-15的扫描电镜图和透射电镜图，其中A为扫描电镜的平行方向，B为扫描电镜的垂直方向，C为透射电镜图；图2为实施例1制备的介孔二氧化硅SBA-15的N2吸附-脱吸附等温曲线及孔径分布曲线图；图3为实施例2制备的各处方非诺贝特固体分散体及其对照组的X射线粉末衍射图；图4为实施例4的非诺贝特固体分散体及其对照组的体外溶出曲线图；图5为实施例5的非诺贝特固体分散体从顶层到底层(AP→BL)透过Caco-2细胞单层膜的累积透过量图；图6为实例6中非诺贝特固体分散体口服给药后Beagle犬体内的药时曲线图；图7为实例7中非诺贝特固体分散体的12个月长期稳定性试验X射线粉末衍射图，其中A为非诺贝特固体分散体FSP3的结果，B为二元普通固体分散体FP的结果。具体实施方式以下通过具体实施例并结合附图对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制。实施例1：介孔二氧化硅SBA-15的制备将8g三嵌段共聚物聚乙烯醚-聚丙烯醚-聚乙烯(P123)溶解在363mL2mol/L的盐酸中，40℃下搅拌直到溶液形成淡蓝色透明均一体系。在不断搅拌下，缓慢逐滴加入17.53g正硅酸乙酯(TEOS),继续搅拌24h,反应物移至反应釡中100℃晶化48h。然后将产物取出冷却，离心收集，水洗至中性后，乙醇洗涤，离心收集。产物在40℃下真空干燥，在马弗炉中升温至550℃煅烧6h以除去模板剂P123，即得所述介孔二氧化硅SBA-15。采用扫描电镜以及透射电镜分别对合成的介孔二氧化硅SBA-15的外观形貌以及孔道结构进行表征。对于扫描电镜测试，将测试样品放在贴有导电胶带的金属载物台上，喷金制成扫描电镜样本，在扫描电镜下观察，测试所用加速电压为15kV。对于透射电镜测试，将测试样品研细后用无水乙醇超声分散后得到悬浮液，取少量样品液滴加在铜网上，室温挥干溶剂后，在透射电镜下观察，测试作用电压为120kV。扫描电镜及透射电镜结果如图1所示，所制备的介孔二氧化硅SBA-15呈蠕虫样条状，尺寸均匀，约为1μm，二维规则孔道结构分布均匀且长程有序。采用N2吸附-脱吸附进一步对合成的介孔二氧化硅SBA-15进行孔道结构特征表征。样品测试前，置于真空干燥箱中充分干燥后于室温下脱气24h，于77K液氮条件下测定。采用Brunauer-Emmett-Teller(BET)模型计算待测样品的比表面积与孔容，Barret-Joyner-Halenda(BJH)模型计算孔径分布，定义脱附线的孔径分布曲线(dV/dD)-D的最高点为平均孔径。根据N2吸附-脱吸附等温曲线以及孔径分布曲线(如图2所示)及计算结果得知：本实施例合成的介孔二氧化硅SBA-15具有较大的比表面积(680.55m2/g)、孔容积(0.45cm3/g)与孔径(7-12nm)，适于装载大量药物。实施例2：非诺贝特固体分散体的制备及物相表征本实施例按下表所示重量份原料配比制备非诺贝特固体分散体：处方编号非诺贝特SBA-15PVP/VA6412份1份7份22份2份6份32份3份5份42份4份4份本实施例的非诺贝特固体分散体的制备包括如下步骤：1、非诺贝特的装载将非诺贝特溶于无水乙醇中，加入实施例1制备的介孔二氧化硅SBA-15，磁力搅拌6h，旋转蒸发除去乙醇即得载药SBA-15，将装载非诺贝特的SBA-15命名为FNB-SBA-15。2.热熔挤出法制备非诺贝特固体分散体将FNB-SBA-15与PVP/VA64研磨混匀，由加料斗加入到双螺杆热熔挤出机中，经混合熔融后挤出，挤出温度设置为130℃，转速设置为80rpm，将挤出物接于铝盘中，室温冷却后，用打粉机粉碎，过80目筛，即得非诺贝特固体分散体。本实施例分别制得非诺贝特：SBA-15：PVP/VA64的质量比为2:1:7、2:2:6、2:3:5、2:4:4的非诺贝特固体分散体，作为实验组，分别命名为FSP1，FSP2，FSP3，FSP4。以相同的热熔挤出条件制备相同载药量的非诺贝特与PVP/VA64的二元固体分散体作为一个对照组，命名为FP。按处方1(FSP1的原料处方)的比例将非诺贝特与SBA-15和PVP/VA64制备的物理混合物作为一个对照组，命名为PM。采用广角X射线粉末衍射对本实施例所制备的实验组与对照组以及FNB-SBA-15(非诺贝特：SBA-15的质量比为2:4)中的非诺贝特以及非诺贝特原料药的物相状态进行表征。取待测样品于玻璃槽中制成分析样品，进行X射线粉末衍射扫描。广角X射线衍射扫描范围为5-40°，扫描速度为5°/min，扫描步长为0.02°。测试条件：CuKa射线，波长为0.154nm，管电压为40kV，管电流26mV。广角X射线粉末衍射结果如图3所示，其中非诺贝特原料药为晶体结构，在11.86°、14.38°、16.61°、20.79°、22.15°、24.62°、26.17°和36.72°等位置具有较强的特征衍射峰。FSP1处方的物理混合物PM衍射图中出现了与原料药类似的特征衍射峰，表明非诺贝特的晶体结构并没有改变。FNB:SBA-15的质量比为2:4的FNB-SBA-15出现了非诺贝特的特征衍射峰，表明药物已经过载。而各非诺贝特固体分散体的衍射图谱中，非诺贝特的特征衍射峰消失，表明非诺贝特以无定形或分子态形式存在于固体分散体中。实施例3：非诺贝特固体分散体的粉体学性质考察对本实施例2制备的非诺贝特固体分散体进行粉体学性质考察，主要包括粉体的密度、休止角与接触角。考察对象为根据实施例2制备的非诺贝特固体分散体FSP1，FSP2，FSP3，FSP4以及FNB-SBA-15(非诺贝特：SBA-15的质量比为2:4)以及非诺贝特原料药。试验方法如下：1.振实密度与松密度样品过80目筛，精密称量(Wpowder)，小心转移至量筒中，记录样品的初始体积(Vo)，机械震动装有样品粉末的量筒，轻叩直至体积不再改变，记录此时粉末体积(Vf)。以公式Wpowder/Vo以及Wpowder/Vf分别计算样品粉末的松密度与振实密度，密度单位为g·mL-1。卡尔系数由以下公式计算：卡尔系数11-15％，表示粉末流动性非常好；16-20％则表明流动性一般；21-25％表明粉末尚可流动；26-31％显示粉末比较差了；32-37％表示粉末流动性很差；大于38％则更差。2.休止角将2～3个漏斗错位串联，用以测定休止角，测量接收培养皿的直径d，求得培养皿的半径r。在上方三角漏斗中缓慢注入50g待测的粉末，以样品自动流出底部培养皿的边缘且形成较稳定的圆锥形状样品粉末堆为止，测定该锥体高度h，计算休止角(tanθ＝h/r)，以休止角评价各粉末的流动性能。3.接触角接触角是指在固、液、气三相交界处作气-液界面的切线与固-液切线，两切线穿过液体内部所成的夹角θ。静态接触角可以直接有效地评价样品润湿性，根据表面化学的原理，将水滴于固体表面，测量水滴在固体表面的接触角可判断样品的亲水性，接触角越小，表明样品的亲水性越强，其润湿性越好。将样品粉末用红外液压压片机压成表面光滑的薄片后，测定水滴滴在薄片上的静态接触角，对各样品的润湿性能进行分析。表1非诺贝特原料药、载药SBA-15以及固体分散体的粉体学性质(n＝3)粉体学性质考察结果如表1所示。FNB-SBA-15(非诺贝特：SBA-15的质量比为2:4)的卡尔系数为46.07％，休止角为45°，粉末流动性极差，粉末几乎不能流动。而本发明制备的各处方的非诺贝特固体分散休止角均小于40°，可以满足生产要求，且随着介孔二氧化硅的含量增大，非诺贝特固体分散体的松密度与振实密度均逐渐增大，卡尔系数逐渐减小，粉末的流动性变好。接触角测定结果显示，非诺贝特原料药的接触角为87.2°，由于非诺贝特为难溶性药物，具有较强的疏水性，故其接触角较大。介孔二氧化硅以及PVPVA64均为亲水性载体，采用两种载体制备的非诺贝特固体分散体的接触角在30°～45°之间，明显增加了制剂的润湿性能，并且随着介孔二氧化硅含量的增加，非诺贝特固体分散体的接触角逐渐减小，润湿性能变差。综合考虑固体分散体的流动性和润湿性，处方FSP3的非诺贝特固体分散体的效果最好，具有良好的流动性，可保证后续制剂加工过程的顺利进行，同时具有良好的润湿性，有利于非诺贝特的溶出。实施例4：非诺贝特固体分散体的体外溶出试验对实施例2制备的非诺贝特固体分散体进行体外溶出试验。精密称取非诺贝特固体分散体样品(约相当于20mg非诺贝特)，根据《中国药典》2010版(二部)附录ⅩC桨法规定进行药物溶出实验，溶出介质为900mL，含有0.3％(w/v)SDS的去离子水，温度设置为(37±0.5)℃，搅拌桨转速为100r·min-1。分别于5、10、20、30、45和60min取样5mL，取出样品液经0.22μm微孔滤膜过滤，并迅速补加5mL新鲜的溶出介质。续滤液经过适当稀释后，通过紫外检测方法进行药物含量测定，并计算药物的累积释放量。以实施例3优选的非诺贝特固体分散体FSP3、相同载药量的FNB-SBA-15、热熔挤出非诺贝特与PVP/VA64二元普通固体分散体FP、非诺贝特微粉化商品胶囊粉末以及非诺贝特原料药进行体外溶出行为对比，药物累计释放曲线如图4所示。结果表明，非诺贝特原料药物体外溶出较差，60min内药物的累积释放总量仅为(21.06±4.04)％。相对于原料药，微粉化粉末中药物的释放速率明显提高，60min累积释放率为(70.98±0.87)％，表明药物微粉化减小药物的粒径可以提高药物的溶出速率。相对于微粉化制剂，载药介孔二氧化硅FNB-SBA-15中药物的释放速率则进一步增高，60min的累积释放量达(87.33±1.13)％。相对于FNB-SBA-15，热熔挤出的非诺贝特固体分散体FSP3中的药物10min内的累积释放率即可达到(90.59±2.18)％。因此药物溶出实验结果表明本发明制备的非诺贝特固体分散体中药物的释放速率得到明显增高。实施例5：非诺贝特固体分散体的细胞转运试验非诺贝特固体分散体的细胞转运试验采用Caco-2细胞单层膜作为模拟胃肠道吸收以及药物渗透转运研究的模型。将Caco-2细胞接种于Transwell板上，孵育21天后，采用跨膜电阻仪测定跨膜电阻，待其跨膜电阻值大于250Ω·cm2，表明细胞已经完全融合成单层膜。将非诺贝特原料药、普通热熔挤出非诺贝特固体分散体FP以及热熔挤出的固体分散体FSP3分散于Hank’s液中，配制成加药浓度为100μg/mL的测试溶液，以非诺贝特的原料药溶液作为对照组。实验前，细胞预先用预热至37℃的Hank’s液洗涤三次，分别在A面以及B面加入500μL以及1500μL空白Hank’s，并于细胞培养箱内孵育30min，进行平衡。孵育结束后，对于顶层到底层(即AP→BL)的转运研究，于A面加入500μL样品测试液，于B面中加入1500μL空白Hank’s液作为接收液。在10、20、30、60、90、120min时从B面取样1000μL，取样之后，立即在B面补与相同体积的空白Hank’s液，用以维持接收液体积不变。采用HPLC测定非诺贝特的过膜量，测定并记录此时跨膜电阻值。根据所得数据，可计算不同测试样品的表观渗透系数(Apparentpermeabilitycoefficient，Papp)计算公式如下：Papp＝(dQ/dt)×(1/A×C0)，其中dQ/dt代表非诺贝特的过膜速率(mol/s)，A为Transwell板中渗透膜的表面积(1.12cm2)，C0为供应池内非诺贝特的初始药物浓度(mol/L)。药物从A面扩散到B面的表观渗透系数表示为Papp(AtoB)。非诺贝特的各制剂在AP→BL透过Caco-2细胞单层膜的累积透过量如图5所示，随着时间的延长，FP、FSP3以及对照组的非诺贝特原料药累计过膜量逐渐增加。在相同浓度下，FSP3的转运效果优于FP以及原料药，其药物转运的渗透量在任何时间点均大于其他两类样品。计算得到处方FSP3由A面到B面的渗透表观系数Papp(AtoB)为8.21×10-6cm·s-1，为原料药的60倍，FP的2倍。结果表明，在体外标准可控的Caco-2细胞单层模型实验中，以同浓度非诺贝特原料药为对照，本发明所制备的非诺贝特固体分散体表现出明显的促进药物跨膜转运的效果。实施例6：非诺贝特固体分散体的Beagle犬体内药物动力学研究对实施例2制备的非诺贝特固体分散体FSP3进行Beagle犬体内药物动力学研究，评价其生物利用度。实验方法如下：Beagle犬6只，体重10±0.5kg，雌雄各半，普通级，试验前未服用任何其它药物。将6只Beagle犬分为雌雄两组，每组三只。采用三制剂三交叉实验设计，实验前禁食(不禁水)12h，洗净期为两周。每只Beagle犬分别给予相当于100mg非诺贝特的力平之胶囊(非诺贝特微粉化商品胶囊粉末)、FP(FNB:PVP/VA64＝2：8)以及FSP3(FNB:SBA-15:PVP/VA64＝2：3：5)。分别在给药0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、24h时通过后肢静脉取血4mL与肝素钠试管中，8000r·min-1，离心5min，吸取上层血浆，于-20℃冰箱中保存以待分析。取含药血浆样品0.5mL，精密加入50μL吲哚美辛内标溶液(50μg/mL)，200μL的盐酸(1mol/L)，涡旋3min。加入无水乙醚4mL，涡旋萃取5min，8000r·min-1离心5min。取上清液于0.5mL的离心管中，氮气吹干并保存于-20℃冰箱冷冻。测定前残渣用200μL流动相复溶，涡旋5min，16000r·min-1，离心5min，取上清液，采用高效液相色谱分析非诺贝特酸的血药浓度。色谱条件：色谱柱：PhenomenexC18(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-0.1％醋酸65:35；检测波长：286nm；流速：1mL/min；柱温：40℃；进样量：50μL。不同非诺贝特剂型在Beagle犬体内的平均血药浓度-时间的曲线如图6所示。结果表明，相对于商品微粉化非诺贝特制剂，本发明制备的非诺贝特固体分散体能明显提高非诺贝特的体内生物利用度。固体分散体FSP3的血药药时曲线下面积约为FP的1.5倍，进一步提高了生物利用度。实施例7：非诺贝特固体分散体的长期稳定性试验对实施例2制备的非诺贝特固体分散体FSP3进行长期稳定性研究。考察对象为实施例2制备的非诺贝特固体分散体FSP3与热熔挤出非诺贝特与PVP/VA64二元普通固体分散体FP。考察指标包括外观性状、含量、体外溶出。试验方法如下：取3批样品，置于封口密闭西林瓶中，放入恒温(25±2)℃，相对湿度为(60±5)％的稳定性试验箱中进行试验，于0、1、3、6、12个月取样，按照规定考察项目检查。长期试验结果表明，非诺贝特固体分散体于上述条件下贮存12个月后，样品的外观、体外溶出、含量及有关物质均无明显变化。非诺贝特固体分散体FSP3与二元普通固体分散体FP的X射线粉末衍射谱图分别见图7A、7B。本发明的非诺贝特固体分散体在贮存12个月期间未检测出非诺贝特的特征衍射峰，表明非诺贝特未出现重结晶现象；而非诺贝特普通固体分散体FP在贮存一段时间后检测出了药物的特征衍射峰，表明非诺贝特发生了重结晶。长期稳定性试验结果表明本发明制备的非诺贝特固体分散体在长期贮存过程中可保持良好的物理稳定性。实施例8：非诺贝特片剂的制备将实施例2制备的非诺贝特固体分散体FSP3进一步加工成片剂，方法如下：取本发明制备的非诺贝特固体分散体50g，加入直压甘露醇200SD50g，混匀后直接压片，制备非诺贝特片剂。实施例9：非诺贝特胶囊剂的制备将实施例2制备的非诺贝特固体分散体FSP3进一步加工成胶囊剂，方法如下：取本发明制备的非诺贝特固体分散体50g，加入乳糖CapsuLac50g，混匀后填充胶囊壳，制备非诺贝特胶囊剂。以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。当前第1页1 2 3