本发明属于化学制药
技术领域：
，具体涉及一种高稳定性盐酸特拉唑嗪片药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：盐酸特拉唑嗪是哌唑嗪的同类物,具有选择性阻滞突触后α1-肾上腺受体的作用，该药于1985年首次在德国上市,口服吸收好,起效时间快,半衰期长,每日只需服用一次,用于治疗轻中度高血压；良性前列腺肥大患者，结构式如下：盐酸特拉唑嗪可使膀胱颈、前列腺及其包膜平滑肌松弛，从而使尿道阻力和压力、膀胱阻力减低，故可用于治疗良性前列腺增生。但其阻滞突触后α1肾上腺素受体可引起周围血管扩张，外周阻力下降而降低血压。盐酸特拉唑嗪片在高温影响因素试验(温度为60℃，时间30天，下同)过程中，主要的降解杂质是杂质A，结构式如下所示，影响因素试验是稳定性研究的重要内容。多批次盐酸特拉唑嗪片的高温影响因素试验表明，杂质A的增长趋势存在显著差异，大多数批次盐酸特拉唑嗪片的杂质A大于0.3％，只有少批次的杂质A小于0.3％。稳定性是制剂产品研究的重要内容，因此，深入研究有关物质产生的原因，从而有效降低或避免有关物质的产生和增加，提高制剂产品的稳定性，是本领域技术人员亟需解决的问题。通过研究，令人惊异的发现，原料药盐酸特拉唑嗪的制备工艺对杂质A的增长影响巨大。我们通过研究发现，只有使用盐酸与特拉唑嗪游离碱的摩尔比为1.0～1.2:1制备得到的盐酸特拉唑嗪压制的盐酸特拉唑嗪片，在高温影响因素试验中杂质A小于0.3％。技术实现要素：本发明的目的是提供一种高稳定性盐酸特拉唑嗪片药物组合物及其制备方法，克服了目前现有技术存在的不足。本发明的目的是通过以下技术方案来实现：本发明提供一种高稳定性盐酸特拉唑嗪片，包括活性成分盐酸特拉唑嗪和辅料，所述盐酸特拉唑嗪制备方法如下：在90-100％乙醇中，加入特拉唑嗪游离碱，加热至60-70℃搅拌0.5-1.5小时，缓慢滴加15-25％的浓盐酸，滴完后加入活性碳脱色，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，滤饼用90-100％乙醇洗涤，烘干后得到白色结晶盐酸特拉唑嗪，其中盐酸与特拉唑嗪游离碱的摩尔比为：1.0～1.2:1。优选的，所述盐酸特拉唑嗪制备方法如下：在95％乙醇中，加入特拉唑嗪游离碱，加热至65℃搅拌1小时，缓慢滴加20％的浓盐酸，滴完后加入活性碳脱色，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，滤饼乙醇洗涤，烘干后得到白色结晶盐酸特拉唑嗪，其中盐酸与特拉唑嗪游离碱的物质的量比(摩尔比)为：1.0～1.2:1。本发明的高稳定性盐酸特拉唑嗪片，配方组成如下：优选的，本发明的高稳定性盐酸特拉唑嗪片，配方组成如下：本发明进一步提供一种高稳定性盐酸特拉唑嗪片的制备方法，包括如下内容：(1)制备过程包括预混、制粒、总混、压片；(2)制粒的方式是湿法制粒。优选的，本发明盐酸特拉唑嗪片的制备方法如下：(1)采用等量递加法，将活性成分盐酸特拉唑嗪与微晶纤维素进行预混合；(2)向混合料中加入处方量的乳糖，混合均匀；(3)淀粉浆制粒，干燥，整粒；(4)向混合料中加入硬脂酸镁进行混合；和(5)将上述混合料采用压片机进行压片。本发明的制备方法是通过筛选获得的，本发明的筛选过程如下：其中，盐酸特拉唑嗪采用如下方法制备：在95％乙醇(1450ml)中,加入特拉唑嗪游离碱(38.7g，0.1mol)，加热至65℃搅拌1小时，缓慢滴加20％的浓盐酸。滴完后加入活性碳脱色,趁热过滤,滤液冷却结晶,过滤,滤饼乙醇洗涤，烘干后得到白色结晶盐酸特拉唑嗪。按照上述盐酸特拉唑嗪片的处方工艺，分别采用不同盐酸：特拉唑嗪游离碱摩尔比制得的盐酸特拉唑嗪。其中制备过程中滴加20％的浓盐酸的量以及制备后立即进行检测的结果见下表。四批次盐酸使用量统计检测结果发现，盐酸：特拉唑嗪游离碱的摩尔比在1-1.4:1时，制备后立即检测盐酸特拉唑嗪中的杂质A的含量均小于0.1％(w/w)对上述4个批次的盐酸特拉唑嗪片进行30天的高温恒温箱中放置，影响因素试验(温度为60℃)。结果见下表。4批次片剂高温影响因素试验数据统计(杂质A)盐酸特拉唑嗪片批号盐酸特拉唑嗪批号杂质A含量12015070110.13％22015070240.28％32015070290.34％42015070380.38％结果显示：盐酸特拉唑嗪片中的活性成分盐酸特拉唑嗪，其在制备过程中盐酸与特拉唑嗪游离碱的摩尔比为1.0～1.2:1时，该药物组合物盐酸特拉唑嗪片在60℃、30天的影响因素试验中，杂质A按照面积归一化法计算小于0.3％，而盐酸摩尔量大于1.2后，杂质A含量超过了0.3％，表明在制备过程中控制盐酸的量1.0～1.2摩尔时效果最佳。经过筛选以及和对比实验，本发明意外的发现，本发明的存在以下优点：本发明制备的盐酸特拉唑嗪片在高温影响因素试验中，杂质A小于0.3％。本发明的有益效果为：通过严格控制盐酸特拉唑嗪制备过程中盐酸与特拉唑嗪游离碱的物质的量比的范围，以保证制备得到的盐酸特拉唑嗪片能够有效控制杂质A的增加，从而提高制剂产品的稳定性，在高温影响因素试验中杂质A小于0.3％。具体实施方式对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。根据本发明实施例，提供了一种高稳定性盐酸特拉唑嗪片及其制备方法。实施例1：盐酸特拉唑嗪片的制备各组分含量如表1所示：表1上述高稳定性盐酸特拉唑嗪片的制备方法如下：(1)采用等量递加法，将活性成分盐酸特拉唑嗪与微晶纤维素进行预混合；(2)向混合料中加入处方量的乳糖，混合均匀；(3)淀粉浆制粒，干燥，整粒；(4)向混合料中加入硬脂酸镁进行混合；和(5)将上述混合料采用压片机进行压片。实施例2：盐酸特拉唑嗪的制备在95％乙醇(1450ml)中,加入特拉唑嗪游离碱(38.7g，0.1mol)，加热至65℃搅拌1小时，缓慢滴加20％的浓盐酸(18.5g，0.1mol)。滴完后加入活性碳脱色,趁热过滤,滤液冷却结晶,过滤,滤饼乙醇洗涤，烘干后得到白色结晶盐酸特拉唑嗪。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页1 2 3