本申请要求2015年8月31日提交的美国临时申请号62/212,518的权益，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术：
布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)是非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员，是在除T淋巴细胞和自然杀伤细胞以外的所有造血细胞类型中表达的关键信号传导酶。Btk在连接细胞表面B细胞受体(BCR)刺激与下游细胞内反应的B细胞信号传导途径中发挥重要作用。
1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮也因其IUPAC名称而被称为1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]吡啶-3-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或2-丙烯-1-酮，1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-，并且已为其赋予USAN名称依鲁替尼(ibrutinib)。为依鲁替尼赋予的各种名称在本文中可互换使用。依鲁替尼是Btk的抑制剂。
技术实现要素：
本文公开了用于治疗血液恶性肿瘤的药物组合、给药方案和包含TEC抑制剂、免疫调节剂和类固醇的组合的方法。本文还描述了施用TEC抑制剂、免疫调节剂和类固醇的组合以治疗多发性骨髓瘤的方法。在一些情况下，TEC抑制剂是BTK、ITK、TEC、RLK或BMX抑制剂。在一些情况下，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些情况下，免疫调节剂是泊马度胺(pomalidomide)。在一些情况下，类固醇是地塞米松(dexamethasone)。
在一些实施例中，本文提供了包含TEC抑制剂、免疫调节剂和类固醇的药物组合。在一些情况下，TEC抑制剂是BTK、ITK、TEC、RLK或BMX抑制剂。在一些情况下，TEC抑制剂是ITK抑制剂。在一些情况下，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些情况下，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些情况下，免疫调节剂是泊马度胺。在一些情况下，类固醇是地塞米松。在一些情况下，施用药物组合用于治疗血液恶性肿瘤。在一些情况下，血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
在一些情况下，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的血液恶性肿瘤的给药方案，其包括施用免疫调节剂、BTK抑制剂和类固醇，其中并行、同时和/或共同施用免疫调节剂、Btk抑制剂和类固醇。
在一些情况下，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的血液恶性肿瘤的给药方案，其包括施用泊马度胺、依鲁替尼和地塞米松，其中并行、同时和/或共同施用泊马度胺、依鲁替尼和地塞米松。
在一些方面中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的血液恶性肿瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的包含免疫调节剂、BTK抑制剂和类固醇的组合，其中同时施用免疫调节剂、BTK抑制剂和类固醇。
在一些方面中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的血液恶性肿瘤的方法，其包括在遵循给药方案向受试者施用治疗有效量的，包含泊马度胺、依鲁替尼和地塞米松的组合，其中所述给药方案包括同时施用泊马度胺、依鲁替尼和地塞米松。
具体实施方式
某些术语
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有的含义与要求保护的主题所属领域的技术人员所通常理解的相同的含义。应该理解的是，前面的总体描述和下面的详细描述仅是示例性和解释性的，并不限制所要求保护的任何主题。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数的使用包括复数。必须注意的是，如说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一种(a)”、“一种(an)”和“所述”包括复数个指代物。在本申请中，除非另有说明，否则““或””的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式，比如(“包括(include)”、“包括(includes)”和包括“(included)”)的使用不是限制性的。
如本文所使用的，范围和量可以表示为“约”特定值或范围。约还包括准确量。因此，“约5μL”意指“约5μL”以及“5μL”。通常地，术语“约”包括预计在实验误差内的量。在数值前使用的术语“约”表示该值可以在合理范围内变化，例如在所述值的±10％、±5％或±1％内。
本文使用的章节标题仅用于组织目的，并不被解释为限制所描述的主题。
如本文所用，术语“个体”、“受试者”和“患者”意指任何哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人。在一些实施例中，哺乳动物是非人类的。没有一个术语要求或限于由医疗保健工作者(例如，医生、注册护士、从业护士、医生助理、勤杂工或临终关怀工作者)的监督(例如，持续的或间歇的)表征的情况。
如本文所用，术语“共同施用”、“同时施用”、“并行”等以及其任何语法版本意指包括将选择的治疗剂施用给单个患者，并且旨在包括治疗方案，其中药剂通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用；然而，在同一周期内(即使在该周期的不同天数开始、启动或发生对药剂的施用)，施用所有药剂(即全部三种药剂)。在一些实施例中，“共同施用”、“同时”以及并行是可互换的。在一些实施例中，在启动本文公开的给药方案之前，尚未给患者施用Btk抑制剂，例如依鲁替尼。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指足量的药剂或化合物，或两种或更多种药剂或化合物的组合，或足量的、两种或更多种药剂或化合物的组合中的个体药剂或化合物，施用后将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果可以是减少和/或缓解疾病的征兆、症状或原因，或者生物系统的任何其它期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是临床上显著减轻疾病症状而没有过度的不利副作用所需的，包含本文公开的化合物的组合物的量。任何个案的适当“有效量”可以使用例如剂量递增研究的技术来确定。本文公开的化合物的“有效量”是有效实现期望的药理作用或治疗改善而没有过度不利副作用的量。应当理解，因为受试者的依鲁替尼代谢、年龄、体重、一般状况，正在接受治疗的病症，正在接受治疗的病症的严重程度以及处方医生的判断的变化，所以“有效量”或“治疗有效量”可因受试者而异。仅举例来说，可以通过常规实验来确定治疗有效量，所述常规实验包括但不限于剂量递增临床试验。
术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”意指增加或延长期望效果的效力或持续时间。举例来说，“增强”治疗剂的效果是指在治疗疾病、障碍或病症期间增加或延长治疗剂效果的效力或持续时间的能力。如本文所用，“增强有效量”是指足以增强治疗剂在治疗疾病、障碍或病症中的效果的量。当用于患者时，对该用途有效的量将取决于疾病、障碍或病症的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及主治医生的判断。
“抗体”和“免疫球蛋白”(Ig)是具有相同结构特征的糖蛋白。这些术语是同义使用的。在一些情况下，免疫球蛋白的抗原特异性可能是已知的。
术语“抗体”以最广泛的含义使用并且涵盖完全组装的抗体，可以结合抗原的抗体片段(例如，Fab、F(ab')2、Fv、单链抗体、双抗体、抗体嵌合体、杂合抗体、双特异性抗体、人源化抗体等)和包含上述的重组肽。
如本文所用的术语“单克隆抗体”和“mAb”是指从基本上同源的抗体群体获得的抗体，即除了可能少量存在的、可能天然存在的突变外，包含该群体的单个抗体是相同的。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选为完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab、F(ab')2和Fv片段；双抗体；线性抗体(Zapata等人(1995)蛋白质工程(Protein Eng.)10:1057-1062)；单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。抗体经木瓜蛋白酶消化产生两个相同的抗原结合片段，称为“Fab”片段，每个片段具有单个抗原结合位点，还产生残余的“Fc”片段，其名称反映了其容易结晶的能力。胃蛋白酶处理产生具有两个抗原结合位点并仍能够交联抗原的F(ab')2片段。
“Fv”是含有完整抗原识别和结合位点的最小抗体片段。该区域由以紧密非共价结合的一个重链和一个轻链可变结构域的二聚体组成。正是在这种构型中，每个可变结构域的三个CDR相互作用以在VH-VL二聚体的表面上限定抗原结合位点。六个CDR共同给抗体赋予抗原结合特异性。然而，甚至单个可变结构域(或包含仅三个对抗原具有特异性的CDR的Fv的一半)具有识别和结合抗原的能力，但是其亲和力低于整个结合位点。
Fab片段还含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab片段与Fab'片段的不同之处在于在重链CH1结构域的羧基末端添加了几个残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH是本文对Fab'的命名，其中恒定结构域的半胱氨酸残基带有游离巯基。Fab'片段通过还原F(ab')2片段的重链二硫桥而产生。其它抗体片段的化学偶联也是已知的。
根据它们的恒定结构域的氨基酸序列，来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”可以分成两种明显不同类型中的一种，称为卡帕(κ)和拉姆达(λ)。
取决于其重链的恒定结构域的氨基酸序列，免疫球蛋白可以分成不同的类别。有五种主要类型的人免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其中几种可以进一步分成亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同种类的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的。不同的同种型具有不同的效应子功能。例如，人IgG1和IgG3同种型具有ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)活性。
附加于基团的后缀“ene”表示这样的基团是双自由基。仅举例来说，亚甲基是甲基的双自由基，即其是-CH2-基团；而乙烯是乙基的双价，即-CH2CH2-。
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3……C1-Cx，即1至2个碳原子，1至3个碳原子……1至x个碳原子。
“烷基”基团是指饱和的支链或直链烃基。“烷基”部分任选地具有1至10个碳原子(无论其何时出现在本文中，例如“1至10”的数值范围是指在给定范围内的每个整数；例如“1至10个碳原子”意指烷基选自具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多并且包括10个碳原子的部分，但是本定义还涵盖了未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。本文所述化合物的烷基可以被指定为“C1-C4烷基”或类似的名称。仅举例来说，“C1-C4烷基”表示烷基链中存在1至4个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。因此C1-C4烷基包括C1-C2烷基和C1-C3烷基。烷基任选地被取代或未被取代。典型的烷基包括，但决不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“低级烷基”具有1至6个碳原子。
术语“烯基”是指含有至少一个由不是芳族基团的一部分的两个碳原子形成的双键的烃基。烯基的实例是-C(R)＝C(R)-R，其中R是指烯基的剩余部分，其可以相同或不同。烯基部分任选地是支链的、直链的或环状的(在这种情况下，也被称为“环烯基”基团)。取决于结构，烯基包括单自由基或双自由基(即亚烯基)。烯基任选地被取代。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3。亚烯基包括，但不限于，-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH2CH2-和-C(CH3)＝CHCH2-。烯基任选地具有2至10个碳，并且如果“低级烯基”具有2至6个碳原子。
术语“炔基”是指含有至少一个由两个碳原子形成的三键的支链或直链烃基。炔基的实例是-C≡C-R，其中R是指炔基的剩余部分，其可以相同或不同。炔基部分的“R”部分可以是支链、直链或环状的。取决于结构，炔基包括单自由基或双自由基(即亚炔基)。炔基任选地被取代。炔基的非限制性实例包括，但不限于，-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-C≡C-和-C≡CCH2-。炔基任选地具有2至10个碳，并且如果“低级炔基”具有2至6个碳原子。
“烷氧基”基团是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
“酰胺”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)。在一些实施例中，酰胺部分在氨基酸或肽分子与本文所述的化合物之间形成连接，从而形成前药。本文所述化合物上的任何胺或羧基侧链都可以被酰胺化。在例如Greene和Wuts,有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis),第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999的资料中找到了制备这类酰胺的步骤和具体基团，该文献通过引用并入本文。
术语“酯”是指具有式-COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)。本文所述化合物上的任何羟基或羧基侧链可被酯化。在例如Greene和Wuts,有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis),第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999的资料中找到了制备这类酯的步骤和具体基团，该文献通过引用并入本文。
如本文所用，术语“环”是指任何共价闭合结构。环包括，例如，碳环(例如，芳基和环烷基)、杂环(例如，杂芳基和非芳族杂环)、芳族(例如，芳基和杂芳基)和非芳族(例如，环烷基和非芳族杂环)。环可以任选地被取代。环可以是单环或多环。
如本文所用，术语“环体系”是指一个或多于一个环。
术语“元环”可以包含任何环状结构。术语“元”意在表示构成环的骨架原子的数目。因此，例如，环己基、吡啶、吡喃和噻喃为6元环，并且环戊基、吡咯、呋喃和噻吩为5元环。
术语“稠合”是指其中两个或更多个环共享一个或多个键的结构。
术语“芳族”是指具有包含4n+2π电子的离域π电子系统的平面环，其中n是整数。芳环可以由五个、六个、七个、八个、九个或多于九个的原子形成。芳族可以任选地被取代。术语“芳族”包括碳环芳基(例如，苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)基团(例如，吡啶)两者。该术语包括单环或稠环多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。
如本文所用，术语“芳基”是指其中形成环的每个原子都是碳原子的芳族环。芳环可以由五个、六个、七个、八个、九个或多于九个的碳原子形成。芳基可以任选地被取代。芳基的实例包括，但不限于，苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。取决于结构，芳基可以是单自由基或双自由基(即亚芳基)。
术语“环烷基”是指仅含有碳和氢的单环或多环基团，并且任选地是饱和的或部分不饱和的。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。环烷基的说明性实例包括以下部分：
等。
取决于结构，环烷基是单自由基或双自由基(例如，亚环烷基)，并且如果“低级环烷基”具有3至8个碳原子。
术语“杂环”是指含有1至4个均选自O、S和N的杂原子的杂芳族和杂脂环族基团，其中每个杂环基团在其环系统中具有4至10个原子，并且条件是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。这里，每当指出杂环中的碳原子数目(例如，C1-C6杂环)时，环中必须存在至少一个其它原子(杂原子)。例如“C1-C6杂环”的名称仅指环中的碳原子数目，并不指环中的原子总数。应该理解，杂环在环中可以具有额外的杂原子。例如“4-6元杂环”的名称是指包含在环中的原子的总数(即，四元、五元或六元环，其中至少一个原子是碳原子，至少一个原子是杂原子，剩下的两个到四个原子是碳原子或杂原子)。在具有两个或更多个杂原子的杂环中，那些两个或更多个杂原子可以彼此相同或不同。杂环可以任选地被取代。与杂环结合可以在杂原子处或通过碳原子。非芳族杂环基团包括在其环系统中具有仅4个原子的基团，但芳族杂环基团在其环系统中必须具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合环系统。4元杂环基团的实例是氮杂环丁烷基(来自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的实例是噻唑基。6元杂环基团的实例是吡啶基，并且10元杂环基的实例是喹啉基。非芳族杂环基的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二恶烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环(杂芳基)基团的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。衍生自上述所列基团的如上所述的基团在可能的情况下被任选地C-附接或N-附接。例如，衍生自吡咯的基团包括吡咯-1-基(N-附接)或吡咯-3-基(C-附接)。进一步地，衍生自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-附接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-附接)。杂环基团包括苯并稠合环系统和被一个或两个氧代(＝O)部分取代的环系统，例如吡咯烷-2-酮。取决于结构，杂环基团可以是单自由基或双自由基(即，亚杂环基)。
术语“杂芳基”或，替换地，“杂芳族”是指包括一个或多个，例如一至四个，选自氮、氧和硫的环杂原子的芳族基团。杂芳基环可以由五个、六个、七个、八个、九个或者多于九个，例如多达十四个，环原子形成。含N的“杂芳族”或“杂芳基”部分是指其中该环的至少一个骨架原子是氮原子的芳族基团。杂芳基的说明性实例包括以下部分：
等。取决于结构，杂芳基可以是单自由基或双自由基(即，亚杂芳基)。
如本文所用，术语“非芳族杂环”、“杂环烷基”或“杂脂环族”是指其中形成环的一个或多个，例如一至四个，原子为杂原子的非芳族环。“非芳族杂环”或“杂环烷基”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施例中，自由基与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基环可以由三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或多于九个，例如，多达十四个，环原子形成。杂环烷基环可以任选地被取代。在某些实施例中，非芳族杂环含有一个或多个羰基(＝O)或硫代羰基，比如，例如含氧和硫的基团。杂环烷基的实例包括，但不限于，内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺、环状氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二恶英、1,3-二恶烷、1,4-二恶英、1,4-二恶烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-恶嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三恶烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、pyrrolidione、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-间二氧杂环戊烯、1,3-二氧戊环、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、异恶唑啉、异恶唑烷、恶唑啉、恶唑烷、恶唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1,3-氧硫杂环戊烷。杂环烷基(也称为非芳族杂环)的说明性实例包括：
等。术语杂脂环族还包括糖类的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。取决于结构，杂环烷基可以是单自由基或双自由基(即，亚杂环烷基)。
术语“卤代”或，替换地，“卤素”或“卤化物”意指氟代、氯代、溴代和碘代。
术语“卤代烷基”是指其中至少一个氢被卤素原子替换的烷基结构。在其中两个或更多个氢原子被卤素原子替换的某些实施例中，卤素原子彼此完全相同。在其中两个或更多个氢原子被卤素原子替换的其它实施例中，卤素原子彼此不完全相同。
如本文所用的术语“氟代烷基”是指其中至少一个氢被氟原子替代的烷基。氟代烷基的实例包括，但不限于，-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2CH2CF3等。
如本文所用，术语“杂烷基”是指任选取代的烷基，其中一个或多个，例如一个至三个或一个至二个，骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或其组合。杂原子位于杂烷基的任何内部位置或位于杂烷基与分子其余部分附接的位置。实例包括，但不限于，-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。另外，在一些实施例中，多达两个杂原子是连续的，例如，举例而言，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
术语“杂原子”是指除碳或氢以外的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮、硅和磷，但不限于这些原子。在其中存在两个或更多个杂原子的实施例中，该两个或更多个杂原子可以彼此完全相同，或者两个或更多个杂原子中的一些或全部可以各自不同于其它杂原子。
术语“键”或“单键”是指当通过键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时，两个原子或两个部分之间的化学键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子的化学实体。
术语“任选取代的”或“取代的”意指所提及的基团可以被一个或多个另外的基团取代，举例而言，单独和独立地选自氰基、卤素、酰基、硝基、卤代烷基、氟代烷基、氨基(包括单取代的和二取代的氨基)及其受保护的衍生物或LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NRs-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(取代的或未取代的C1-C6亚烷基)或-(取代的或未取代的C2-C6亚烯基)；并且每个Rs独立地选自H、(取代的或未取代的C1-C4烷基)、(取代的或未取代的C3-C6环烷基)、(取代的或未取代的杂环烷基)、(取代的或未取代的芳基)、(取代的或未取代的杂芳基)或(取代的或未取代的杂烷基)。形成上述取代基的受保护的衍生物的保护基包括在例如上述Greene和Wuts的资料中找到的那些保护基。
概述
在一些实施例中，提供一种药物组合。药物组合可以包含三种活性成分：Btk抑制剂、免疫调节剂(IMiD)和地塞米松。在一些实施例中，药物组合为分开的剂型。在一些实施例中，药物组合为三种分开的剂型，其中每种活性成分为与其它活性成分分开的剂型。在一些实施例中，药物组合是组合剂型。在一些实施例中，药物组合是为治疗多发性骨髓瘤而施用。在一些实施例中，多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，多发性骨髓瘤是转移性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施例中，Btk抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施例中，提供了用于治疗多发性骨髓瘤的给药方案。给药方案可以包括向受试者施用三种活性成分的组合，三种活性成分是Btk抑制剂、免疫调节剂和地塞米松。在一些实施例中，Btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施例中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施例中，给药方案可以包括向受试者施用包含依鲁替尼、泊马度胺和地塞米松的组合。在一些实施例中，并行施用依鲁替尼、泊马度胺和地塞米松。在一些实施例中，共同施用依鲁替尼，泊马度胺和地塞米松。在一些实施例中，同时施用依鲁替尼，泊马度胺和地塞米松。在一些实施例中，依鲁替尼、泊马度胺和地塞米松以包含28天或由28天组成的周期施用。在一些实施例中，同时施用依鲁替尼、泊马度胺和地塞米松。在一些实施例中，泊马度胺在每个周期的第1-21天施用。在一些实施例中，地塞米松在每个周期的第1、8、15和22天施用。在一些实施例中，依鲁替尼在每个周期的第1-28天施用。在一些实施例中，泊马度胺以约3mg/天至约5mg/天的剂量施用。在一些实施例中，泊马度胺以约4mg/天的剂量施用。在一些实施例中，地塞米松以约20mg/天至约60mg/天的剂量施用。在一些实施例中，地塞米松以约40mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依鲁替尼经口服施用。在一些实施例中，依鲁替尼按每天一次、每天两次、每天三次，每天四次或每天五次施用。在一些实施例中，依鲁替尼以约280mg/天至约840mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依鲁替尼以约400mg/天至约840mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依鲁替尼以约560mg/天至约840mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依鲁替尼以约700mg/天的剂量施用。在一些实施例中，给药方案包括施用额外的治疗剂。在一些实施例中，多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，多发性骨髓瘤是转移性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，受试者曾接受过至少一种先前疗法。在一些实施例中，受试者曾接受过至少两种先前疗法。在一些实施例中，先前疗法包含来那度胺(lenalidomide)。在一些实施例中，先前疗法包含卡非佐米(carfilzomib)。在一些实施例中，先前疗法包含硼替佐米(bortezomib)。
在一些实施例中，提供了一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法。该方法包括向受试者施用如本文所述的药物组合。在一些实施例中，药物组合可以包含Btk抑制剂、免疫调节剂(IMiD)、地塞米松和药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，药物组合呈分开的剂型。在一些实施例中，药物组合呈组合剂型。在一些实施例中，药物组合是为治疗多发性骨髓瘤而施用。在一些实施例中，多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，多发性骨髓瘤是转移性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施例中，Btk抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施例中，提供了一种治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的方法。该方法包括向受试者施用如本文所述的药物组合。在一些实施例中，药物组合呈分开的剂型。在一些实施例中，药物组合呈组合剂型。在一些实施例中，药物组合是为治疗多发性骨髓瘤而施用。在一些实施例中，多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，多发性骨髓瘤是转移性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施例中，Btk抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施例中，提供了一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法。该方法是基于如本文所述的给药方案。在一些实施例中，给药方案可以包括向受试者施用包含Btk抑制剂、免疫调节剂和地塞米松的组合。在一些实施例中，Btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施例中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施例中，给药方案可以包括向受试者施用包含依鲁替尼、泊马度胺和地塞米松的组合。在一些实施例中，依鲁替尼、泊马度胺和地塞米松以包含28天或由28天组成的周期施用。在一些实施例中，同时施用依鲁替尼，泊马度胺和地塞米松。在一些实施例中，泊马度胺在每个周期的第1-21天施用。在一些实施例中，地塞米松在每个周期的第1、8、15和22天施用。在一些实施例中，依鲁替尼在每个周期的第1-28天施用。在一些实施例中，泊马度胺以约3mg/天至约5mg/天的剂量施用。在一些实施例中，泊马度胺以约4mg/天的剂量施用。在一些实施例中，地塞米松以约20mg/天至约60mg/天的剂量施用。在一些实施例中，地塞米松以约40mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依鲁替尼经口服施用。在一些实施例中，依鲁替尼按每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用。在一些实施例中，依鲁替尼以约280mg/天至约840mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依鲁替尼以约400mg/天至约840mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依鲁替尼以约560mg/天至约840mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依鲁替尼以约700mg/天的剂量施用。在一些实施例中，给药方案包括施用额外的治疗剂。在一些实施例中，多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，多发性骨髓瘤是转移性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，受试者已经接受至少一种先前疗法。在一些实施例中，受试者已经接受至少两种先前疗法。在一些实施例中，先前疗法包含来那度胺。在一些实施例中，先前疗法包含卡非佐米。在一些实施例中，先前疗法包含硼替佐米。
在一些实施例中，提供了一种治疗有需要的受试者的复发性或难治性多发性骨髓瘤的方法。该方法是基于如本文所述的给药方案。在一些实施例中，给药方案可以包括向受试者施用包含Btk抑制剂、免疫调节剂和地塞米松的组合。在一些实施例中，Btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施例中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施例中，本发明涉及第一量的依鲁替尼；第二量的免疫调节剂；和第三量的地塞米松的共同施用，其中第一量、第二量和第三量合在一起在治疗上是有效的。在一些实施例中，给药方案可以包括向受试者施用包含依鲁替尼、泊马度胺和地塞米松的组合。在一些实施例中，依鲁替尼，泊马度胺和地塞米松以包含28天或由28天组成的周期施用。在一些实施例中，同时施用依鲁替尼、泊马度胺和地塞米松。在一些实施例中，泊马度胺在每个周期的第1-21天施用。在一些实施例中，地塞米松在每个周期的第1、8、15和22天施用。在一些实施例中，依鲁替尼在每个周期的第1-28天施用。在一些实施例中，泊马度胺以约3mg/天至约5mg/天的剂量施用。在一些实施例中，泊马度胺以约4mg/天的剂量施用。在一些实施例中，地塞米松以约20mg/天至约60mg/天的剂量施用。在一些实施例中，地塞米松以约40mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依鲁替尼是口服施用。在一些实施例中，依鲁替尼按每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用。在一些实施例中，依鲁替尼以约280mg/天至约840mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依鲁替尼以约400mg/天至约840mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依鲁替尼以约560mg/天至约840mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依鲁替尼以约700mg/天的剂量施用。在一些实施例中，给药方案包括施用额外的治疗剂。在一些实施例中，多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，多发性骨髓瘤是转移性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，受试者曾接受过至少一种先前疗法。在一些实施例中，受试者曾接受过至少两种先前疗法。在一些实施例中，先前疗法包含来那度胺。在一些实施例中，先前疗法包含卡非佐米。在一些实施例中，先前疗法包含硼替佐米。
免疫调节剂
免疫调节剂(或“免疫调节药物”或IMiD)是一类构成沙利度胺及其类似物的药物。示例性免疫调节剂包括，但不限于，泊马度胺(例如，CC-4047或)、来那度胺(即，)、沙利度胺(例如，)和阿普斯特(apremilast)。
给药方案
在一些实施例中，给药方案包括在至少一个周期中并行施用TEC抑制剂、免疫调节剂和类固醇。在一些实施例中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施例中，类固醇是地塞米松。在一些实施例中，TEC抑制剂是ITK抑制剂。在一些实施例中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些情况下，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施例中，免疫调节剂是来那度胺。
在一些实施例中，每个周期包括28天或由其组成。在一些实施例中，每个周期包括少于28天或多于28天或由其组成。例如，每个周期可包括14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天或27天或由其组成。
在一些实施例中，免疫调节剂在包括28天的每个周期的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第13天、第14天、第15天、第16天、第17天、第18天、第19天、第20天和第21天施用(即在第1-21天)。在一些实施例中，免疫调节剂可以在每个28天周期中施用少于21天。在一些实施例中，免疫调节剂可以在每个28天周期中施用超过21天。在一些实施例中，免疫调节剂不在连续日施用。在一些实施例中，遵循该给药方案持续任意数量的周期。在一些实施例中，遵循该给药方案持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个周期。在一些实施例中，遵循该给药方案超过12个周期。在一些实施例中，免疫调节剂是泊马度胺。
在一些实施例中，所施用的免疫调节剂的量为约1mg/天；约2mg/天；约3mg/天；约4mg/天；约5mg/天；约6mg/天；约7mg/天；或约8mg/天。在一些实施例中，可以施用小于约1mg/天。在一些实施例中，可以施用超过约8mg/天。在一些实施例中，因为医师的判断，所以在每次施用期间所施用的免疫调节剂的量可以变化。在一些实施例中，免疫调节剂是泊马度胺。
在一些实施例中，类固醇在包括28天或由28天组成的每个周期的第1天、第8天、第15天和第22天施用。在一些实施例中，类固醇每周施用一天(或每周一次)。在一些实施例中，类固醇每周施用超过一天。在一些实施例中，类固醇不是每周施用一天，即类固醇可以按每两周一天或每周两天施用。在一些实施例中，遵循该给药方案持续任意数量的周期。在一些实施例中，遵循该给药方案至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个周期。在一些实施例中，遵循该给药方案超过12个周期。在一些实施例中，类固醇是地塞米松。
在一些实施例中，所施用的类固醇的量为约1mg/天至约60mg/天；约10mg/天至约50mg/天；或约20mg/天至约40mg/天。在一些实施例中，所施用的类固醇的量为约20mg/天。在一些实施例中，所施用的类固醇的量为约40mg/天。在一些实施例中，所施用的类固醇的量依赖于年龄。在一些实施例中，类固醇是地塞米松。
在一些实施例中，本文描述的给药方案在长达5年、4年、3年、2年或1年的时间段内施用给受试者。在一些情况下，组合给药方案施用多达40个周期、35个周期、30个周期、25个周期、20个周期、15个周期、14个周期、13个周期、12个周期、11个周期或10个周期的时间段。在一些情况下，给药方案施用多达20个周期的时间段。在一些情况中，给药方案施用多达15个周期的时间段。在一些情况中，给药方案施用多达13个周期的时间段。在一些情况中，给药方案施用多达12个周期的时间段。
在一些实施例中，所施用的TEC抑制剂的量为10mg/天多至并包括1000mg/天。在一些实施例中，所施用的TEC抑制剂的量为约40mg/天至900mg/天、约40mg/天至840mg/天、约80mg/天至600mg/天、约100mg/天至500mg/天、约140mg/天至420mg/天、或约560mg/天至840mg/天。在一些实施例中，每天所施用的TEC抑制剂的量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约180mg、约220mg、约260mg、约300mg、约350mg、约400mg、约420mg、560mg、700mg或约840mg。
在一些实施例中，所施用的ITK抑制剂的量为10mg/天多至并包括1000mg/天。在一些实施例中，所施用的ITK抑制剂的量为约40mg/天至900mg/天、约40mg/天至840mg/天、约80mg/天至600mg/天、约100mg/天至500mg/天、约140mg/天至420mg/天或约560mg/天至840mg/天。在一些实施例中，每天所施用的ITK抑制剂的量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约180mg、约220mg、约260mg、约300mg、约350mg、约400mg、约420mg、560mg、700mg或约840mg。
在一些实施例中，所施用的BTK抑制剂的量为10mg/天多至并包括1000mg/天。在一些实施例中，所施用的BTK抑制剂的量为约40mg/天至900mg/天、约40mg/天至840mg/天、约80mg/天至600mg/天、约100mg/天至500mg/天、约140mg/天至420mg/天或约560mg/天至840mg/天。在一些实施例中，每天所施用的BTK抑制剂的量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约180mg、约220mg、约260mg、约300mg、约350mg、约400mg、约420mg、560mg、700mg或约840mg。
在一些实施例中，所施用的依鲁替尼的量为10mg/天多至并包括1000mg/天。在一些实施例中，所施用的依鲁替尼的量为约40mg/天至900mg/天、约40mg/天至840mg/天、约80mg/天至600mg/天、约100mg/天至500mg/天、约140mg/天至420mg/天、或约560mg/天至840mg/天。在一些实施例中，每天所施用的依鲁替尼的量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约180mg、约220mg、约260mg、约300mg、约350mg、约400mg、约420mg、约560mg、700mg或约840mg。在一些实施例中，所施用的依鲁替尼的量为约40mg/天。在一些实施例中，所施用的依鲁替尼的量为约50mg/天。在一些实施例中，所施用的依鲁替尼的量为约60mg/天。在一些实施例中，所施用的依鲁替尼的量为约70mg/天。在一些实施例中，所施用的依鲁替尼的量为约420mg/天。在一些实施例中，所施用的依鲁替尼的量为约560mg/天。在一些实施例中，所施用的依鲁替尼的量为约700mg/天。在一些实施例中，所施用的依鲁替尼的量为约840mg/天。
在一些实施例中，TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)每天一次、每天两次、每天三次、每天一次、每隔一天、每周一次、每周两次、每周三次、每隔一周、每月三次、每月一次或间歇地施用。
在一些实施例中，依鲁替尼每天一次、每天两次、每天三次、每天一次、每隔一天、每周一次、每周两次、每周三次、每隔一周、每月三次、每月一次或间歇地施用。在一些实施例中，依鲁替尼每天施用一次。在一些实施例中，依鲁替尼以维持疗法施用。
在一些实施例中，依鲁替尼在每个周期期间每天施用。在一些实施例中，每个周期包括28天。
在一些实施例中，TEC抑制剂经口、肠胃外(例如，静脉内、皮下或肌内)、口腔、鼻内、直肠或透皮施用途径施用。在一些实施例中，TEC抑制剂是口服施用。在一些实施例中，ITK抑制剂是口服施用。在一些情况中，BTK抑制剂是口服施用。在一些情况中，依鲁替尼是口服施用。
在患者状态确实改善的情况下，根据医生的判断，在一些情况下化合物的施用是连续给予的；替换地，在一些情况下正在施用的药物剂量暂时减少或暂时停止一段时间(即“药物休息期”)。在一些实施例中，药物休息期的长度在2天与1年之间变动，包括仅举例而言，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在药物休息期期间的剂量减少可以为10％-100％，包括仅举例而言，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。在一些实施例中，药物休息期可以针对依鲁替尼、泊马度胺、地塞米松或其组合。
一旦患者病症发生改善，如果需要则施用维持剂量。随后，在某些情况下，作为症状的函数，将施用剂量或频率或两者降低至保持改善的疾病、障碍或病症的水平。在某些情况下，一旦症状复发，患者需要长期间歇治疗。
对应于这种量的给定药剂的量将根据比如特定化合物、疾病的严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如体重)的因素而变化，但仍然可以利用本领域已知的方式按照病例的具体情况(包括，例如，正在施用的特定药剂，施用途径以及正在接受治疗的受试者或宿主)被常规测定。然而，一般来说，用于成人治疗的剂量通常在每天0.02-5000mg或每天约1-1500mg的范围内。期望的剂量可以便利地以单剂量呈现或作为分开的剂量同时(或在短时间内)或以适当的间隔施用，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。
在一些实施例中，TEC抑制剂、免疫调节剂和类固醇不与强CYP3A抑制剂或强CYP3A诱导剂共同施用。强CYP3A抑制剂的实例包括，但不限于，酮康唑(ketoconazole)、利托那韦(ritonavir)、茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、博赛泼维(boceprevir)、特拉匹韦(telaprevir)和奈法唑酮(nefazodone)。强CYP3A诱导剂的实例包括，但不限于，利福平(rifampin)、卡马西平(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)和圣约翰草(St.John's Wort)。
在一些实施例中，TEC抑制剂，免疫调节剂和类固醇不与强CYP1A2抑制剂(比如氟伏沙明(fluvoxamine)或环丙沙星(ciprofloxacin))共同施用。
本文所述的药物组合物在一些情况下是适于单次施用精确剂量的单位剂型。将单位剂型的制剂分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂。在一些情况下，单位剂量是含有离散量的制剂的包装形式。非限制性实例为包装的片剂或胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉剂。在一些情况下，含水悬浮液组合物被包装在单剂量不可再次闭合的容器中。替换地，在其它情况下使用多剂量可再次闭合的容器，在这种情况下，组合物中通常包含防腐剂。仅举例而言，以单位剂型呈现的、用于肠胃外注射的制剂包括，但不限于，安瓿瓶或多剂量容器，有添加的防腐剂。
在某些实施例中，本发明涉及本文所述的任何药物组合物或方法，其中所述药物组合物或方法包含依鲁替尼或其用途；并且依鲁替尼的单位剂量是包含140mg依鲁替尼的胶囊。在某些实施例中，依鲁替尼的单位剂量是包含140mg依鲁替尼、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠的胶囊。
在某些实施例中，本发明涉及本文所述的任何药物组合物或方法，其中所述药物组合物或方法包含泊马度胺或其用途；并且泊马度胺的单位剂量是包含1mg、2mg、3mg或4mg的泊马度胺的胶囊。在某些实施例中，泊马度胺的单位剂量是包含1mg、2mg、3mg或4mg的泊马度胺、甘露醇、预胶化淀粉和硬脂酰富马酸钠的胶囊。
在某些实施例中，本发明涉及本文所述的任何药物组合物或方法，其中所述药物组合物或方法包含地塞米松或其用途；并且地塞米松的单位剂量是包含0.5mg、0.75mg、1mg、1.5mg、2mg、4mg或6mg的地塞米松的片剂。在某些实施例中，本发明涉及本文所述的任何药物组合物或方法，其中所述药物组合物或方法包含地塞米松或其用途；并且地塞米松的单位剂量是包含1mg/mL的地塞米松的酏剂。在某些实施例中，本发明涉及本文所述的任何药物组合物或方法，其中所述药物组合物或方法包含地塞米松或其用途；并且地塞米松的单位剂量是包含0.5mg/5mL的地塞米松的酏剂。在某些实施例中，本发明涉及本文所述的任何药物组合物或方法，其中所述药物组合物或方法包含地塞米松或其用途；并且地塞米松的单位剂量是包含0.5mg/5mL地塞米松的溶液。
前述范围仅是建议性的，因为关于个体治疗方案的变量的数量很大，并且对于这些推荐值的较大偏离并不少见。这样的剂量可以根据许多变量而改变，不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病症、施用模式、个体受试者的要求、正在接受治疗的疾病或病症的严重程度以及医师的判断。
这种治疗方案的毒性和治疗效果在一些情况下通过细胞培养或实验动物中的标准药学程序来确定，所述程序包括但不限于确定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中在治疗上有效的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数并将其表示为LD50与ED50之间的比率。优选表现出高治疗指数的化合物。在一些情况下，从细胞培养测定和动物研究获得的数据用于配制用于人的剂量范围。这种化合物的剂量优选在具有最小毒性的、包括ED50的循环浓度范围内。剂量可以在该范围内变化，这取决于所使用的剂型和使用的施用途径。
Btk抑制剂化合物及其药学上可接受的盐
本文所述的Btk抑制剂化合物(即，依鲁替尼)对Btk和在酪氨酸激酶的氨基酸序列位置中具有半胱氨酸残基的激酶具有选择性，所述氨基酸序列位置与Btk中半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源。Btk抑制剂化合物可以与Btk的Cys481形成共价键(例如，通过迈克尔反应)。
在一些实施例中，Btk抑制剂是具有以下结构的式(A)化合物：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地为H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时，是键、任选取代的或未取代的烷基、任选取代的或未取代的环烷基、任选取代的或未取代的烯基、任选取代的或未取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时，是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时，是键、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环；
或L3，X和L4一起形成含氮杂环；
G是其中，R6、R7和R8独立地选自由H、卤素、CN、OH、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂烷基或取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基组成的群组；
每个R9独立地选自由H、取代的或未取代的低级烷基和取代的或未取代的低级环烷基组成的群组；
每个R10独立地为H、取代的或未取代的低级烷基或取代的或未取代的低级环烷基；或者
两个R10基团可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或者
R10和R11可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或每个R11独立地选自由H和取代的或未取代的烷基组成的群组；或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，L3、X和L4一起形成含氮杂环。在一些实施例中，含氮杂环为哌啶基。在一些实施例中，G是在一些实施例中，式(A)化合物是1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。
“依鲁替尼”或“1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮”或“1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮”或“丙-2-烯-1-酮,1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-“或依鲁替尼或任何其它合适的名称是指具有以下结构的化合物:
各种药学上可接受的盐可以由依鲁替尼形成并包括：
-通过使依鲁替尼与有机酸反应形成的酸加成盐，所述有机酸包括脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸、氨基酸等，并且包括，例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等；
-通过使依鲁替尼与无机酸反应形成的酸加成盐，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。
关于依鲁替尼的术语“药学上可接受的盐”是指依鲁替尼的盐，其不会对其施用的哺乳动物造成显著的刺激，并且基本上不会消除化合物的生物活性和性质。
应该理解的是，对药学上可接受的盐的提及包括溶剂加成形式(溶剂合物)。溶剂合物含有经化学计量或未经化学计量的量的溶剂，并且在产物形成过程中或利用药学上可接受的溶剂分离期间形成，所述药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲乙酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二恶烷、庚烷、甲苯、茴香醚、乙腈等。在一个方面，溶剂合物是使用，但限于，第3类溶剂而形成的。溶剂的类别在，例如，人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)，“杂质：残留溶剂指南”，Q3C(R3)，(2005年11月)中定义。水合物在溶剂为水时形成，或醇盐在溶剂为醇时形成。在一些实施例中，依鲁替尼的溶剂合物，或其药学上可接受的盐，在本文所述的方法期间被便利地制备或形成。在一些实施例中，依鲁替尼的溶剂合物是无水的。在一些实施例中，依鲁替尼，或其药学上可接受的盐，以非溶剂化形式存在。在一些实施例中，依鲁替尼，或其药学上可接受的盐，以非溶剂化形式存在并且是无水的。
在另外的其它实施例中，依鲁替尼，或其药学上可接受的盐，以各种形式制备，包括但不限于无定形相、结晶形式、研磨形式和纳米颗粒形式。在一些实施例中，依鲁替尼，或其药学上可接受的盐，是无定形的。在一些实施例中，依鲁替尼，或其药学上可接受的盐，是无定形的和无水的。在一些实施例中，依鲁替尼，或其药学上可接受的盐，是结晶的。在一些实施例中，依鲁替尼，或其药学上可接受的盐，是结晶的和无水的。
在一些实施例中，依鲁替尼依据以引用方式并入的美国专利第7,514,444号所述制备。
在一些实施例中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(阿维拉疗法/新基公司(Avila Therapeutics/Celgene Corporation))、AVL-263/CC-263(阿维拉疗法/新基公司(Avila Therapeutics/Celgene Corporation))、AVL-292/CC-292(阿维拉疗法/新基公司(Avila Therapeutics/Celgene Corporation))、AVL-291/CC-291(阿维拉疗法/新基公司(Avila Therapeutics/Celgene Corporation))、CNX 774(阿维拉疗法公司(Avila Therapeutics))、BMS-488516(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))、BMS-509744(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))、CGI-1746(CGI制药公司/吉利德科学公司(CGI Pharma/Gilead Sciences))、CGI-560(CGI制药公司/吉利德科学公司(CGI Pharma/Gilead Sciences))、CTA-056、GDC-0834(基因泰克公司(Genentech))、HY-11066(还有CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(小野制药株式会社有限公司(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.))，ONO-WG37(小野制药株式会社有限公司(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.))、PLS-123(北京大学)、RN486(豪夫迈·罗氏公司(Hoffmann-La Roche))、HM71224(韩美药品有限公司(Hanmi Pharmaceutical Company Limited))和LFM-A13。
在一些实施例中，Btk抑制剂是4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺(CGI-1746)；7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮(CTA-056)；(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(GDC-0834)；6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(RN-486)；N-[5-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]硫烷基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3,3-二甲基丁-2-基氨基)甲基]苯甲酰胺(BMS-509744，HY-11092)；或N-(5-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫代)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基丁-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(HY11066)；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，Btk抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
额外的TEC家族激酶抑制剂
BTK是激酶的酪氨酸蛋白激酶(TEC)家族的成员。在一些实施例中，TEC家族包括BTK、ITK、TEC、RLK和BMX。在一些实施例中，TEC家族激酶抑制剂抑制BTK、ITK、TEC、RLK和BMX的激酶活性。在一些实施例中，TEC家族激酶抑制剂是本文其它地方公开的BTK抑制剂。在一些实施例中，TEC家族激酶抑制剂是ITK抑制剂。在一些实施例中，TEC家族激酶抑制剂是TEC抑制剂。在一些实施例中，TEC家族激酶抑制剂是RLK抑制剂。在一些实施例中，TEC家族激酶抑制剂是BMK抑制剂。
在一些实施例中，ITK抑制剂共价结合至ITK的半胱氨酸442。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2002/0500071中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2005/070420中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2005/079791中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2007/076228中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2007/058832中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2004/016610中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2004/016611中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2004/016600中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2004/016615中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2005/026175中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2006/065946中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2007/027594中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2007/017455中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2008/025820中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2008/025821中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2008/025822中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2011/017219中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2011/090760中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2009/158571中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2009/051822中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的US2011/0281850中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2014/082085中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2014/093383中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的US8759358中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2014/105958中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的US2014/0256704中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的US2014/0315909中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的US2014/0303161中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施例中，Itk抑制剂是通过引用整体并入的WO2014/145403中描述的Itk抑制剂化合物。
在一些实施例中，Itk抑制剂具有选自由以下组成的群组的结构：
血液恶性肿瘤
本文公开了施用三种活性成分：TEC抑制剂、免疫调节剂和类固醇的组合以用于治疗血液恶性肿瘤的药物组合、方法和给药方案。在一些实施例中，血液恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施例中，血液恶性肿瘤为未接受过治疗的血液恶性肿瘤。在一些实施例中，血液恶性肿瘤是一种复发性或难治性血液恶性肿瘤。
在一些实施例中，血液恶性肿瘤是T细胞恶性肿瘤。在一些实施例中，T细胞恶性肿瘤是非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、原始NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、成淋巴细胞淋巴瘤、鼻NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关性T细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，血液恶性肿瘤是B细胞增殖性障碍。在一些实施例中，癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤或幼淋巴细胞白血病(PLL)。在一些实施例中，癌症是滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施例中，将DLBCL进一步分为亚型：活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)和双重打击(DH)DLBCL。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于CD79B突变。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于CD79A突变。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于MyD88、A20或其组合中的突变。在一些实施例中，癌症是急性或慢性骨髓性(或髓性)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞性白血病。
在一些实施例中，癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施例中，癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施例中，癌症是活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施例中，癌症是滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些实施例中，癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施例中，癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一些实施例中，癌症是小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。在一些实施例中，癌症是非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施例中，癌症是高风险CLL或高风险SLL。在一些实施例中，癌症是PLL。在一些实施例中，癌症是MCL。在一些实施例中，癌症是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在一些实施例中，癌症是未接受过治疗的癌症。在一些情况下，未接受过治疗的癌症是尚未通过利用比如例如TEC抑制剂、免疫调节剂和/或本文其它地方公开的额外治疗剂的疗法治疗的癌症。在一些实施例中，未接受过治疗的癌症是血液癌症。
在一些实施例中，未接受过治疗的血液癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施例中，未接受过治疗的血液癌症是B细胞恶性肿瘤。在一些实施例中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施例中，未接受过治疗的血液癌症是CLL。在一些实施例中，未接受过治疗的血液癌症是SLL。在一些实施例中，未接受过治疗的血液癌症是DLBCL。在一些实施例中，未接受过治疗的血液癌症是套细胞淋巴瘤。在一些实施例中，未接受过治疗的血液癌症是FL。在一些实施例中，未接受过治疗的血液癌症是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施例中，未接受过治疗的血液癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施例中，未接受过治疗的血液癌症是伯基特淋巴瘤。在一些实施例中，未接受过治疗的血液癌症是PLL。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、蛋白酶体抑制剂和类固醇的组合以治疗选自由以下组成的群组的血液恶性肿瘤的方法和给药方案：多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗多发性骨髓瘤的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗CLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗SLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗PLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗DLBCL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗MCL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂、免疫调节剂和类固醇的组合以治疗选自由以下组成的群组的血液恶性肿瘤的方法和给药方案：多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗多发性骨髓瘤的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗CLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗SLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗PLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗DLBCL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗MCL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合用于治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、蛋白酶体抑制剂和类固醇的组合以治疗选自由以下组成的群组的血液恶性肿瘤的方法和给药方案：多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗多发性骨髓瘤的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗CLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗SLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗PLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗DLBCL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗MCL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂(比如依鲁替尼))、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗选自由以下组成的群组的未接受过治疗的血液恶性肿瘤的方法和给药方案：多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病。
复发性或难治性血液恶性肿瘤
在一些实施例中，血液癌症是复发性或难治性血液癌症。在一些实施例中，复发性或难治性血液癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。
在一些实施例中，复发性或难治性血液癌症是T细胞恶性肿瘤。在一些实施例中，复发性或难治性T细胞恶性肿瘤是非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、原始NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、成淋巴细胞淋巴瘤、鼻NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关性T细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，复发性或难治性血液癌症是B细胞增殖性障碍。在一些实施例中，复发性或难治性癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、或幼淋巴细胞白血病(PLL)。在一些实施例中，癌症是滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施例中，将复发性或难治性DLBCL进一步分为亚型：活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)和双重打击(DH)DLBCL。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于CD79B突变。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于CD79A突变。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于MyD88、A20或其组合的突变。在一些实施例中，癌症是急性或慢性骨髓性(或髓性)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞性白血病。
在一些实施例中，癌症是复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性高风险CLL或高风险SLL。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性PLL。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性MCL。在一些实施例中，癌症是复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)，蛋白酶体抑制剂和类固醇的组合以治疗选自由以下组成的群组的复发性或难治性血液恶性肿瘤的方法和给药方案：多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性CLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性SLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性PLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性DLBCL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性MCL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂和免疫调节剂(例如，泊马度胺)的组合以治疗复发性或难治性血液恶性肿瘤的方法和给药方案，所述复发性或难治性血液恶性肿瘤选自由以下组成的群组：多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发或难治性CLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性SLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性PLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性DLBCL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发或难治性MCL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂，免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂和类固醇的组合以治疗选自由以下组成的群组的复发性或难治性血液恶性肿瘤的方法和给药方案：多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性CLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性SLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性PLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性DLBCL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性MCL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法和给药方案。
在一些实施例中，复发性或难治性血液癌症是复发性或难治性耐依鲁替尼的血液癌症。在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂和类固醇的组合以治疗选自由以下组成的群组的复发性或难治性耐依鲁替尼的血液恶性肿瘤的方法和给药方案：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、或幼淋巴细胞白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病。
转移性血液恶性肿瘤
在一些实施例中，血液癌症是转移性血液癌症。在一些实施例中，转移性血液癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。
在一些实施例中，转移性血液癌症是T细胞恶性肿瘤。在一些实施例中，T细胞恶性肿瘤是非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、原始NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、成淋巴细胞淋巴瘤、鼻NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关性T细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，转移性血液癌症是B细胞增殖性障碍。在一些实施例中，转移性血液癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、或幼淋巴细胞白血病(PLL)。在一些实施例中，转移性血液癌症是滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施例中，将DLBCL进一步分为亚型：活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)和双重打击(DH)DLBCL。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于CD79B突变。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于CD79A突变。在一些实施例中，ABC-DLBCL的特征在于MyD88、A20或其组合的突变。在一些实施例中，癌症是急性或慢性骨髓性(或髓性)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞性白血病。
在一些实施例中，转移性血液癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施例中，转移性血液癌症是活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施例中，转移性血液癌症是滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些实施例中，转移性血液癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施例中，转移性血液癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一些实施例中，转移性血液癌症是小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。在一些实施例中，转移性血液癌症是非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施例中，转移性血液癌症是高风险CLL或高风险SLL。在一些实施例中，转移性血液癌症是PLL。在一些实施例中，转移性血液癌症是MCL。在一些实施例中，转移性血液癌症是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂和类固醇的组合以治疗选自由以下组成的群组的转移性血液恶性肿瘤的方法和给药方案：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了用于施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗转移性多发性骨髓瘤的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂、免疫调节剂和类固醇的组合以治疗选自由以下组成的群组的转移性血液恶性肿瘤的方法和给药方案：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了用于施用BTK抑制剂、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗转移性多发性骨髓瘤的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂和类固醇的组合以治疗选自由以下组成的群组的转移性血液恶性肿瘤的方法和给药方案：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、幼淋巴细胞白血病(PLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗转移性多发性骨髓瘤的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗转移性CLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗转移性SLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗转移性PLL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗转移性DLBCL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗转移性MCL的方法和给药方案。
在一些实施例中，本文描述了用于施用依鲁替尼、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合以治疗转移性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法和给药方案。
多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤是一种B细胞恶性肿瘤，其特征在于具有低增殖指数和延长寿命的分泌型浆细胞在骨髓中的潜在蓄积。在一些实施例中，对多发性骨髓瘤的治疗包括类固醇、化学疗法、蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和干细胞移植。在一些实施例中，当身为蛋白质制造细胞的浆细胞变成癌性时，这些细胞转变为产生单一蛋白质，称为骨髓瘤蛋白质。在一些情况下，骨髓瘤蛋白是异常的免疫球蛋白片段或免疫球蛋白轻链，其通过浆细胞的异常克隆增殖而过量产生。在一些实施例中，骨髓瘤蛋白也称为M蛋白、M组分、刺突蛋白或副蛋白。
在一些实施例中，患有多发性骨髓瘤的受试者具有基因组畸变。在一些实施例中，基因组畸变是染色体异常。在一些实施例中，染色体异常是t(4；14)、t(14；16)、t(6；14)、t(11；14)、缺失17p13、缺失13、染色体1异常、超二倍性。
在某些实施例中，本文公开了用于治疗多发性骨髓瘤的给药方案和方法，其包括向有需要的受试者施用包含TEC抑制剂(例如，ITK或BTK抑制剂)、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合。在一些情况下，本文还描述了用于治疗多发性骨髓瘤的给药方案和方法，其包括包含ITK抑制剂、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合。在一些情况下，本文额外描述了用于治疗多发性骨髓瘤的给药方案和方法，其包括包含BTK抑制剂、免疫调节剂(例如，泊马度胺)和类固醇(例如，地塞米松)的组合。在一些情况下，本文进一步描述包括用于治疗多发性骨髓瘤的给药方案和方法，其包括包含依鲁替尼、泊马度胺和地塞米松的组合。
额外的治疗剂
本文公开的包括施用TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)、免疫调节剂，类固醇和额外的治疗剂的组合的方法和给药方案。在一些实施例中，额外的治疗剂是化学治疗剂、镇痛剂、蛋白体抑制剂、靶向疗法或其组合。在一些实施例中，额外的治疗剂是B细胞受体途径抑制剂。在一些实施例中，B细胞受体途径抑制剂是CD79A抑制剂、CD79B抑制剂、CD19抑制剂、Lyn抑制剂、Syk抑制剂、PI3K抑制剂、Blnk抑制剂、PLCγ抑制剂、PKCβ抑制剂或其组合。在一些实施例中，额外的治疗剂是抗体(即B细胞受体信号传导抑制剂)、PI3K抑制剂、IAP抑制剂、mTOR抑制剂、放射免疫治疗剂、DNA损伤剂、蛋白体抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、防御(hedgehog)抑制剂、Hsp90抑制剂、端粒酶抑制剂、Jak1/2抑制剂、蛋白酶抑制剂、PKC抑制剂、PARP抑制剂或其组合。
在一些实施例中，额外的治疗剂包含镇痛药，比如对乙酰氨基酚。
在一些实施例中，额外的治疗剂是选自由以下组成的群组的药剂：LYN抑制剂、SYK抑制剂、JAK抑制剂、PI3K抑制剂、PLCγ抑制剂、MAPK抑制剂、MEK抑制剂和NFκB抑制剂。
在一些实施例中，额外的治疗剂是选自由以下组成的群组的药剂：苯达莫司汀(bendamustine)、硼替佐米(bortezomib)、艾代拉利司(idelalisib)(GS-1101)、伏立诺他(vorinostat)、依维莫司(everolimus)、帕比司他(panobinostat)、替西罗莫司(temsirolimus)、罗米地辛(romidepsin)、伏立诺他(vorinostat)、氟达拉滨(fludarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、喷司他丁(pentostatine)、泼尼松(prednisone)、依托泊苷(etopside)和丙卡巴肼(procarbazine)。
在一些实施例中，额外的治疗剂是苯达莫司汀。在一些实施例中，将硼替佐米与利妥昔单抗(rituximab)组合施用。
在一些实施例中，额外的治疗剂是硼替佐米。在一些实施例中，将苯达莫司汀与利妥昔单抗组合施用。
在一些实施例中，额外的治疗剂是多药剂治疗方案。在一些实施例中，额外的治疗剂包括HyperCVAD方案(环磷酰胺、长春新碱(vincristine)、多柔比星(doxorubicin)、甲氨蝶呤(methotrexate)和阿糖胞苷(cytarabine))。在一些实施例中，将HyperCVAD方案与利妥昔单抗组合施用。
在一些实施例中，额外的治疗剂包括R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)。
在一些实施例中，额外的治疗剂包括FCR方案(FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗))。
在一些实施例中，额外的治疗剂包括FCMR方案(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌、利妥昔单抗)。
在一些实施例中，额外的治疗剂包括FMR方案(氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗)。
在一些实施例中，额外的治疗剂包括PCR方案(喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗)。
在一些实施例中，额外的治疗剂包括PEPC方案(泼尼松、依托泊苷、丙卡巴肼、环磷酰胺)。
在一些实施例中，额外的治疗剂包括利用90Y-替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)或131I-托西莫单抗(tositumomab)的放射免疫疗法。
在一些实施例中，额外的治疗剂是自体干细胞移植物。
在一些实施例中，额外的治疗剂选自由以下组成的群组：氮芥类，比如例如，苯达莫司汀、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)；烷基磺酸盐，如白消安(busulfan)、甘露舒凡(mannosulfan)、曲奥舒凡(treosulfan)；乙烯亚胺，如卡波醌(carboquone)、噻替派(thiotepa)、三亚胺醌(triaziquone)；亚硝基脲类，如卡莫司汀(carmustine)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、兰莫司汀(ranimustine)、司莫司汀(semustine)、链佐星(streptozocin)；环氧化物，比如例如，乙环氧啶(etoglucid)；其它烷化剂，比如例如，达卡巴嗪(dacarbazine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、哌泊溴烷(pipobroman)、替莫唑胺(temozolomide)；叶酸类似物，比如例如甲氨蝶呤、培美曲塞(permetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)；嘌呤类似物，比如例如克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、奈拉滨(nelarabine)、硫鸟嘌呤(tioguanine)；嘧啶类似物，比如例如阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他滨(capecitabine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、替加氟(tegafur)；长春花生物碱，比如例如长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)；鬼臼毒素衍生物，比如例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)；秋水仙碱衍生物，比如例如地美可辛(demecolcine)；紫杉烷，比如例如多西紫杉醇(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex)；其它植物生物碱和天然产物，比如例如曲贝替定(trabectedin)；放线菌素，比如例如更生霉素(dactinomycin)；蒽环霉素，比如例如阿柔比星(aclarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌、吡柔比星(pirarubicin)、戊柔比星(valrubicin)、佐柔比星(zorubincin)；其它细胞毒性抗生素，比如例如博来霉素(bleomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、丝裂霉素(mitomycin)、普卡霉素(plicamycin)；铂化合物，比如例如卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、沙铂(satraplatin)；甲基肼类，比如例如丙卡巴肼(procarbazine)；敏化剂，比如例如氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)、乙丙昔罗(efaproxiral)、氨基乙酰丙酸甲酯(methyl aminolevulinate)、卟菲尔钠(porfimer sodium)、替莫卟吩(temoporfin)；蛋白激酶抑制剂，比如例如达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、依维莫司(everolimus)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、帕唑那尼(pazonanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替西罗莫司；其它抗肿瘤药剂，比如例如阿利维林(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、安吖啶(amzacrine)、阿那格雷(anagrelide)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、贝沙罗汀(bexarotene)、硼替佐米、塞来昔布(celecoxib)、地尼白介素(denileukin diftitox)、雌莫司汀(estramustine)、羟基脲(hydroxycarbamide)、伊立替康(irinotecan)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、米替福塞(miltefosein)、米托胍腙(mitoguazone)、米托坦(mitotane)、奥利默森(oblimersen)、培门冬酶(pegaspargase)、喷司他丁、罗米地辛(romidepsin)、塞西马集(sitimagene ceradenovec)、噻唑呋林(tiazofurine)、拓扑替康(topotecan)、维甲酸(tretinoin)、伏立诺他(vorinostat)；雌激素，比如例如己烯雌酚(diethylstilbenol)、炔雌醇(ethinylestradiol)、磷雌酚(fosfestrol)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)；孕激素类，比如例如孕诺酮(gestonorone)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)；促性腺激素释放激素类似物，比如例如布舍瑞林(buserelin)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triptorelin)；抗雌激素类，比如例如氟维司群(fulvestrant)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)；抗雄激素类，比如例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、酶抑制剂、氨鲁米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、福美斯坦(formestane)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorozole)；其它激素拮抗剂，比如例如阿巴瑞克(abarelix)、地加瑞克(degarelix)；免疫刺激剂，比如例如二盐酸组胺、米法莫肽(mifamurtide)、匹多莫德(pidotimod)、普乐沙福(plerixafor)、罗喹美克(roquinimex)、胸腺五肽(thymopentin)；免疫抑制剂，比如例如依维莫司(everolimus)、胍立莫司(gusperimus)、来氟米特(leflunomide)、麦考酚酸(mycophenolic acid)、西罗莫司(sirolimus)；神经钙调蛋白抑制剂，比如例如环孢素(ciclosporin)、他克莫司(tacrolimus)；其它免疫抑制剂，比如例如硫唑嘌呤(azathioprine)、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺(thalidomide)；和放射性药物，比如例如碘苄胍(iobenguane)。
在一些实施例中，额外的治疗剂选自由以下组成的群组：干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子和生长因子等。
在一些实施例中，额外的治疗剂选自由以下组成的群组：安西司亭(ancestim)、非格司亭(filgrastim)、来格司亭(lenograstim)、莫拉司亭(molgramostim)、培非格司亭(pegfilgrastim)、沙格司亭(sargramostim)；干扰素，比如例如干扰素α天然、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-1、干扰素α-n1、干扰素β天然、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b；白介素，比如例如阿地白介素(aldesleukin)、奥普瑞白介素(oprelvekin)；其它免疫刺激剂，比如例如BCG疫苗、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)、二盐酸组胺、免疫青素(immunocyanin)、香菇多糖(lentinan)、黑素瘤疫苗、米法木肽(mifamurtide)、培加酶(pegademase)、匹多莫德(pidotimod)、普乐沙福(plerixafor)、聚I:C、聚ICLC、罗喹美克(roquinimex)、他索纳明(tasonermin)、胸腺五肽；免疫抑制剂，比如例如阿巴西普(abatacept)、阿贝莫司(abetimus)、阿法赛特(alefacept)、抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)、抗胸腺细胞免疫球蛋白(兔)、依库丽珠单抗(eculizumab)、依法丽珠单抗(efalizumab)、依维莫司(everolimus)、胍立莫司(gusperimus)、来氟米特(leflunomide)、莫罗单抗(muromab)-CD3、麦考酚酸(mycophenolic acid)、那他珠单抗(natalizumab)、西罗莫司(sirolimus)；TNFα抑制剂，比如例如阿达木单抗(adalimumab)、阿非莫单抗(afelimomab)、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)；白介素抑制剂，比如例如阿那白滞素(anakinra)、巴利昔单抗(basiliximab)、卡纳单抗(canakinumab)、达珠单抗(daclizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、利洛纳塞(rilonacept)、托珠单抗(tocilizumab)、优特克单抗(ustekinumab)；钙调磷酸酶抑制剂，比如例如环孢素(ciclosporin)、他克莫司(tacrolimus)；和其它免疫抑制剂，比如例如硫唑嘌呤(azathioprine)、来那度胺(lenalidomide)、甲氨蝶呤(methotrexate)、沙利度胺(thalidomide)。
在一些实施例中，额外的治疗剂选自由以下组成的群组：阿达木单抗(Adalimumab)、阿仑单抗(Alemtuzumab)、巴利昔单抗(Basiliximab)、贝伐单抗(Bevacizumab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、塞妥珠单抗(Certolizumab pegol)、达克珠单抗(Daclizumab)、依库珠单抗(Eculizumab)、依法珠单抗(Efalizumab)、吉姆妥珠单抗(Gemtuzumab)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、英夫利昔单抗(Infliximab)、莫罗单抗(Muromonab)-CD3、那他珠单抗(Natalizumab)、帕尼单抗(Panitumumab)、雷珠单抗(Ranibizumab)、托西莫单抗(Tositumomab)和曲妥珠单抗(Trastuzumab)等，或其组合。
在一些实施例中，额外的治疗剂选自由以下组成的群组：单克隆抗体，比如例如阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、依决洛单抗(edrecolomab)、吉姆单抗(gemtuzumab)、帕尼单抗(panitumumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)；免疫抑制剂，依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、莫罗单抗(muromab)-CD3、那他珠单抗(natalizumab)；TNFα抑制剂，比如例如阿达木单抗(adalimumab)、阿非莫单抗(afelimomab)、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)；白介素抑制剂，巴利昔单抗(basiliximab)、卡纳单抗(canakinumab)、达珠单抗(daclizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、托珠单抗(tocilizumab)、优特克单抗(ustekinumab)；放射性药物，替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、托西莫单抗(Tositumomab)；其它单克隆抗体，比如例如阿巴伏单抗(abagovomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、抗CD30单克隆抗体Xmab2513、抗MET单克隆抗体MetMab、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿泊单抗(apomab)、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴利昔单抗(basiliximab)、双特异性抗体2B1、博纳吐单抗(blinatumomab)、色瑞替尼(brentuximab vedotin)、卡罗单抗喷地肽(capromab pendetide)、西妥木单抗(cixutumumab)、克劳地西单抗(claudiximab)、可那木单抗(conatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、狄诺塞麦(denosumab)、艾库组单抗(eculizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄妥索单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、芬妥木单抗(figitumumab)、非苏木单抗(fresolimumab)、加利昔单抗(galiximab)、加尼土单抗(ganitumab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、格莱木单抗(glembatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、鲁卡木单抗(lucatumumab)、马帕木单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉珠单抗(milatuzumab)、单克隆抗体CC49、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、雷马库马单抗(ramacurimab)、兰尼单抗(ranibizumab)、希普利珠单抗(siplizumab)、索那西珠单抗(sonepcizumab)、他那珠单抗(tanezumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、替西木单抗(tremelimumab)、西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、维妥珠单抗(veltuzumab)、维西珠单抗(visilizumab)、伏洛昔单抗(volociximab)和扎鲁木单抗(zalutumumab)。
在一些实施例中，额外的治疗剂选自由以下组成的群组：影响肿瘤微环境的药剂，例如细胞信号传导网络(例如，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号传导途径，来自B细胞受体和IgE受体的信号传导)。在一些实施例中，额外的治疗剂是PI3K信号传导抑制剂或syc激酶抑制剂。在一个实施例中，syk抑制剂是R788。在另一个实施例中是PKCγ抑制剂，例如仅举例来说，依泽斯坦(enzastaurin)。
影响肿瘤微环境的药剂的实例包括PI3K信号传导抑制剂、syc激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂，比如例如达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、依维莫司(everolimus)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、帕唑尼尼(pazonanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替西罗莫司(temsirolimus)；其它血管生成抑制剂，比如例如GT-111、JI-101、R1530；其它激酶抑制剂，比如例如AC220、AC480、ACE-041、AMG900、AP24534、Arry-614、AT7519、AT9283、AV-951、阿昔替尼(axitinib)、AZD1152、AZD7762、AZD8055、AZD8931、巴非替尼(bafetinib)、BAY 73-4506、BGJ398、BGT226、BI 811283、BI6727、BIBF1120、BIBW 2992、BMS-690154、BMS-777607、BMS-863233、BSK-461364、CAL-101、CEP-11981、CYC116、DCC-2036、地那西利(dinaciclib)、多韦替尼乳酸盐(dovitinib lactate)、E7050、EMD 1214063、ENMD-2076、福他替尼二钠(fostamatinib disodium)、GSK2256098、GSK690693、INCB18424、INNO-406、JNJ-26483327、JX-594、KX2-391、利尼伐尼(linifanib)、LY2603618、MGCD265、MK-0457、MK1496、MLN8054、MLN8237、MP470、NMS-1116354、NMS-1286937、ON 01919.Na、OSI-027、OSI-930、Btk抑制剂、PF-00562271、PF-02341066、PF-03814735、PF-04217903、PF-04554878、PF-04691502、PF-3758309、PHA-739358、PLC3397、祖细胞生成素(progenipoietin)、R547、R763、雷莫芦单抗(ramucirumab)、瑞格非尼(regorafenib)、RO5185426、SAR103168、SCH727965、SGI-1176、SGX523、SNS-314、TAK-593、TAK-901、TKI258、TLN-232、TTP607、XL147、XL228、XL281RO5126766、XL418、XL765。
在一些实施例中，额外的治疗剂选自由以下组成的群组：丝裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如，利妥昔单抗(rituxan))。
在一些实施例中，额外的治疗剂选自由以下组成的群组：阿霉素(Adriamycin)、更生霉素(dactinomycin)、博来霉素(Bleomycin)、长春碱(Vinblastine)、顺铂、阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿可达佐(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺；安波霉素(ambomycin)；醋酸阿美坦(ametantrone acetate)；氨鲁米特(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安曲霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；含氮霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)；双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博莱霉素(bleomycin sulfate)；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪(dacarbazine)；盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎呱宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎呱宁；地吖醌(diaziquone)；多柔比星(doxorubicin)；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；重氮霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；依托泊苷磷酸盐；氯苯乙嘧胺(etoprine)；盐酸法罗唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨(gemcitabine)；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)；异环磷酰胺(ifosfamide)；伊莫福新(iimofosine)；白细胞介素II(包括重组白细胞介素II或rIL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；来曲唑(letrozole)；醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；盐酸利罗唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；盐酸氮芥；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法仑(melphalan)；美诺立尔(menogaril)；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美乌替派(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡西(mitocarcin)；米托罗米(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；丝裂马菌素(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；丝裂帕菌素(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；霉酚酸(mycophenolic acid)；诺考达唑(nocodazoie)；诺加霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；光神霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；紫菜霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；盐酸甲基苄肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤霉素(puromycin)；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；稀疏霉素(sparsomycin)；盐酸螺旋锗(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素(streptonigrin)；链脲佐菌素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌吟(thioguanine)；噻替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；醋酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶芥(uracil mustard)；尿烷亚胺(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗辛(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)和盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
在一些实施例中，额外的治疗剂选自由以下组成的群组：20-表-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀(ambamustine)；胺肟(amidox)；氨磷汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；无嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿苏拉林(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；海洋环肽(axinastatin)1；海洋环肽2；海洋环肽3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；浆果赤霉素III衍生物；巴拉诺(balanol)；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩(benzochlorins)；苯甲酰基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-alethine(beta-alethine)；β克拉霉素B(betaclamycin B)；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；双氮丙定基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；比查替A(Bistratene A)；比折来新(bizelesin)；布瑞来特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁硫氨酸亚砜胺；钙泊三醇；卡弗他丁C(calphostin 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SA)；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；爱普列特(epristeride)；雌莫司汀类似物(estramustine analogue)；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷磷酸盐(etoposide phosphate)；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；夫司特龙(fluasterone)；氟达拉滨(fludarabine)；盐酸氟道儒尼星(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；钆替沙林(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他宾(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨(gemcitabine)；谷胱甘肽抑制剂；庚二醇二氨基磺酸酯(hepsulfam)；神经生长因子；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星(idarubicin)；吲哚昔酚(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激剂肽；胰岛素-比如例如生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍(iobenguane)；碘阿霉素(iododoxorubicin)；甘薯苦醇，4-；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异本格唑(isobengazole)；异高软海绵素B；伊他司琼(itasetron)；加斯普拉克诺(jasplakinolide)；卡哈拉利得F(kahalalide F)；层状素-N三乙酸酯；兰乐肽(lanreotide)；雷拉霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；香菇多糖硫酸酯；来普他汀(leptolstatin)；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；线型多胺类似物；亲脂二糖肽；亲脂铂化合物；利索克林酰胺7(lissoclinamide7)；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索利宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；镥替沙林(lutetium texaphyrin)；利索茶碱(lysofylline)；裂解肽；美坦新(maitansine)；甘露他汀A(mannostatin 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retinamide)；罗谷亚胺(rogletimide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；鲁比津酮Bl(rubiginone B1)；陆博衣(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；沙因托品(saintopin)；SarCNU；肌肉叶绿醇A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模拟物；司莫司汀(semustine)；衰老源性抑制剂1；有义寡核苷酸；信号传导抑制剂；信号传导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodium borocaptate)；苯乙酸钠；索尔醇(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin)；膦门冬酸；斯匹卡霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀(spiromustine)；脾脏五肽(splenopentin)；海绵他汀1(spongistatin 1)；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯替匹酰胺(stipiamide)；基质溶素抑制剂；萨菲诺辛(sulfinosine)；强效血管活性肠肽拮抗剂；素拉迪塔(suradista)；舒拉明(suramin)；苦马豆碱(swainsonine)；合成性葡糖氨基聚糖；他利霉素(tallimustine)；甲碘化他莫昔芬(tamoxifen methiodide)；牛碘莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；特弗林(tellurapyrylium)；端粒末端转移酶抑制剂；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷(teniposide)；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；四氮明(tetrazomine)；唐松草卡品碱(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯环戊二烯钛；拓扑森汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸(tretinoin)；三乙酰尿苷；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide)；伐瑞林B(variolin B)；载体系统，红细胞基因治疗；维拉雷琐(velaresol)；藜芦胺(veramine)；维定司(verdins)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞滨(vinorelbine)；维可萨汀(vinxaltine)；维他新(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；扎拉考伯(zilascorb)和净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。
在一些实施例中，额外的治疗剂选自由以下组成的群组：烷化剂、抗代谢物、天然产物、或激素，例如氮芥(例如，甲氯乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)等)和三氮烯(达卡巴嗪(decarbazine)等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁(pentostatin))。
在一些实施例中，额外的治疗剂选自由以下组成的群组：氮芥(例如，甲氯乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美普兰(meiphalan)等)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺、噻替派(thiotepa))、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、链脲佐菌素等)和三氮烯(氨烯咪胺(decarbazine)等)。抗代谢物的实例包括，但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟氧尿啶(floxouridine)、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁(pentostatin))。
在一些实施例中，额外的治疗剂选自由以下组成的群组：由于稳定的微管而阻滞细胞于G2-M期的药剂，例如，厄布洛唑(Erbulozole)(也称为R-55104)、多拉司他汀10(Dolastatin 10)(也称为DLS-10和NSC-376128)、米伏布林羟乙基磺酸盐(Mivobulin isethionate)(也称为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(Discodermolide)(也称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，也称为E-7010)、奥图海汀(Altorhyrtin)(比如奥图海汀A和奥图海汀C)、海绵抑制素(Spongistatin)(比如海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和海绵抑制素9)、盐酸西马多丁(也称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素类(Epothilones)(比如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也称为脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也称为KOS-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(也称为脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟代埃博霉素)、澳瑞他汀(Auristatin)PE(也称为NSC-654663)、索利多丁(Soblidotin)(也称为TZT-1027)、LS-4559-P(法玛西亚公司(Pharmacia)，也称为LS-4577)、LS-4578(法玛西亚公司，也称为LS-477-P)、LS-4477(法玛西亚公司)、LS-4559(法玛西亚公司)、RPR-112378(安内特公司(Aventis))、硫酸长春新碱、DZ-3358(第一制药公司(Daiichi))、FR-182877(藤泽公司(Fujisawa)，也称为WS-9885B)、GS-164(武田制药公司(Takeda))、GS-198(武田制药公司)、KAR-2(匈牙利科学院(Hungarian Academy of Sciences))、BSF-223651(巴斯夫公司(BASF)，也称为ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(礼来制药/诺华公司(Lilly/Novartis))、SDZ-268970(礼来制药/诺华公司(Lilly/Novartis))、AM-97(Armad公司/协和发酵公司(Armad/Kyowa Hakko))、AM-132(Armad公司(Armad))、AM-138(Armad公司/协和发酵公司(Armad/Kyowa Hakko))、IDN-5005(意迪那公司(Indena))、念珠藻环肽52(Cryptophycin52)(也称为LY-355703)、AC-7739(味之素(Ajinomoto)，也称为AVE-8063A和CS-39.HCI)、AC-7700(味之素，也称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI和RPR-258062A)、维提酰胺(Vitilevuamide)、土布立新A(Tubulysin A)、卡纳德索(Canadensol)、矢车菊黄素(也称为NSC-106969)、T-138067(杜拉瑞克(Tularik)，也称为T-67、TL-138067和T1-138067)、COBRA-1(休斯研究院(Parker Hughes Institute)，也称为DDE-261和WH1-261)、Hl0(堪萨斯州立大学(Kansas State University))、H16(堪萨斯州立大学)、Oncocidin Al(也称为BTO-956和DIME)、DDE-313(休斯研究院)、费加诺利德B(Fijianolide B)、劳利玛利德(Laulimalide)、SPA-2(休斯研究院)、SPA-1(休斯研究院，也称为SPIKET-P)、3-IAABU(细胞骨架/西奈山伊坎医学院(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)，也称为MF-569)、乐咳平(Narcosine)(也称为NSC-5366)、那卡拼(Nascapine)、D-24851(爱斯达制药公司(Asta Medica))、A-105972(雅培公司(Abbott))、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(细胞骨架/西奈山伊坎医学院，也称为MF-191)、TMPN(亚利桑那州立大学(Arizona State University))、乙酸丙酮二茂凡(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026(杜拉瑞克(Tularik))、曼萨曲尔(Monsatrol)、依那斯纳(lnanocine)(也称为NSC-698666)、3-1AABE(细胞骨架/西奈山伊坎医学院)、A-204197(雅培公司)、T-607(杜拉瑞克，也称为T-900607)、RPR-115781(安内特公司(Aventis))、软珊瑚醇(例如去甲软珊瑚醇、去乙酰软珊瑚醇、异软珊瑚醇A和Z-软珊瑚醇)、卡里巴斯德(Caribaeoside)、卡里巴林(Caribaeolin)、软海绵素B、D-64131(爱斯达制药公司)、D-68144(爱斯达制药公司)、DiazonamideA、A-293620(雅培公司)、NP1-2350(Nereus)、根薯酮内酯A、TUB-245(安内特公司)、A-259754(雅培公司)、戴佐斯他汀(Diozostatin)、(-)-Phenylahistin(也称为NSCL-96F037)、D-68838(爱斯达制药公司)、D-68836(爱斯达制药公司)、Myoseverin B、D-43411(曾塔里斯公司(Zentaris),也称为D-81862)、A-289099(雅培公司)、A-318315(雅培公司)、HT1-286(也称为SPA-110，三氟醋酸盐)(惠氏公司(Wyeth))、D-82317(曾塔里斯公司)、D-82318(曾塔里斯公司)、SC-12983(美国国家癌症研究所(NCI))、力司弗拉司达汀(Resverastatin)磷酸钠、BPR-OY-OO7(国家卫生研究院(National Health Research Institutes))和SSR-250411(赛诺菲公司(Sanofi))。
在一些实施例中，额外的治疗剂不是强效CYP3A抑制剂或强效CYP3A诱导剂。强效CYP3A抑制剂的实例包括，但不限于，酮康唑(ketoconazole)、利托那韦(ritonavir)、茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、博塞泼韦(boceprevir)、特拉匹韦(telaprevir)和奈法唑酮(nefazodone)。强效CYP3A诱导剂的实例包括，但不限于，利福平(rifampin)、卡马西平(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)和圣约翰草。
在一些实施例中，额外的治疗剂不是强效CYP1A2抑制剂，比如氟伏沙明(fluvoxamine)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
药物组合物/制剂
在某些实施例中，本文公开了用于治疗有需要的个体的B细胞增殖性障碍的药物组合物或组合，其包含TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂、BTK抑制剂，例如共价BTK抑制剂)、免疫调节剂和类固醇，以及任选的药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，本文还公开了用于治疗有需要的个体的B细胞增殖性障碍的组合物或组合，其包含共价Btk抑制剂(例如，不可逆共价BTK抑制剂，例如，依鲁替尼)、免疫调节剂和类固醇以及任选的药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，B细胞增殖性障碍对于共价BTK抑制剂(例如，不可逆的共价BTK抑制剂，例如，依鲁替尼)是难治的。在一些实施例中，B细胞增殖性障碍对于免疫调节剂是复发或难治的。在一些实施例中，B细胞增殖性障碍对于免疫调节剂(即，来那度胺)是复发或难治的。在一些实施例中，B细胞增殖性障碍对于蛋白体抑制剂(即，硼替佐米和/或卡非佐米)是复发或难治的。在一些实施例中，B细胞增殖性障碍对于免疫调节剂(例如，来那度胺)和蛋白体抑制剂(例如，硼替佐米)是复发或难治的。在一些实施例中，B细胞增殖性障碍对于免疫调节剂(例如，来那度胺)和蛋白体抑制剂(例如，卡非佐米)是复发或难治的。在一些实施例中，B细胞增殖性障碍是复发或难治的。在一些实施例中，B细胞增殖性障碍是多发性骨髓瘤。
在一些实施例中，共价BTK抑制剂是式(A)的化合物。在一些实施例中，共价Btk抑制剂是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(即，PCI-32765/依鲁替尼)。
以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体(包括利于将活性化合物加工成可药用的制剂的赋形剂和助剂)配制共价Btk抑制剂(例如，不可逆的共价Btk抑制剂，例如，依鲁替尼)、蛋白酶体抑制剂和类固醇的药物组合物或组合。适当的制剂取决于所选给药途径。例如，在雷明顿：药学的科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第19版(宾夕法尼亚州伊斯顿：马克出版公司(Easton,Pa.:Mack Publishing Company)，1995)；Hoover,John E.，雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania)1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,Eds，药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)，纽约州纽约市的马塞尔·德克尔公司(Marcel Decker，New York，N.Y.)，1980；和药物剂型和药物输送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)中找到本文所述药物组合物的概述。
如本文所用，药物组合物或组合是指共价Btk抑制剂(例如，不可逆的共价Btk抑制剂，例如，依鲁替尼)、蛋白酶体抑制剂和类固醇与其它化学组分(比如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。
药物组合物或组合任选地通过常规方式来制造，比如，仅举例而言，通过常规混合、溶解、制粒、糖锭剂制作、磨细、乳化、胶囊化、包埋或压制过程。
在某些实施例中，组合物或组合还包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，比如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，比如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂，比如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这种酸、碱和缓冲剂以保持组合物的pH在可接受的范围内所需的量包含在内。
在其它实施例中，组合物或组合还包含使组合物的渗透压度在可接受范围内所需的量的一种或多种盐。这种盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯化物、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸氢盐阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
如本文所用的术语“药物组合”意指由多于一种活性成分的混合或组合产生的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合两者。术语“固定组合”意指将活性成分(例如本文所述的化合物和助剂)两者以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指将活性成分(例如本文所述的化合物和助剂)作为分开的实体同时、并行或顺序地施用于患者，没有特定的介入时间限制，其中这种施用提供了两种化合物在患者体内的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如，三种或更多种活性成分的施用。
本文所述的药物制剂通过任何合适的施用途径施用，包括但不限于，口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、口腔、局部、直肠或透皮施用途径。
将本文所述的药物组合物或组合配制成任何合适的剂型，包括但不限于，口服水分散液、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等，供待治疗个体口服摄入、固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、延迟释放制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和混合立即释放和控释制剂。在一些实施例中，将组合物配制成胶囊。在一些实施例中，将组合物配制成溶液(例如，用于IV施用)。
本文所述的药物固体剂型任选地包含本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的添加剂，比如相容性载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。
在其它方面，使用标准包衣程序，例如雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第20版(2000)中所述的那些，在组合物周围提供薄膜包衣。在一些实施例中，将组合物配制成颗粒(例如用于通过胶囊施用)并且一些或全部颗粒被包衣。在一些实施例中，将组合物配制成颗粒(例如用于通过胶囊施用)并且将一些或全部颗粒微胶囊化。在一些实施例中，将组合物配制成颗粒(例如用于通过胶囊施用)并且一些或全部颗粒未被微囊化并且未被包衣。
在某些实施例中，本文提供的组合物还包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞物质，比如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定的二氧化氯；和季铵化合物，比如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和氯化十六烷基吡啶。
在一些实施例中，“消泡剂”减少在加工期间导致含水分散液凝结、成品膜中鼓泡或通常损害加工的起泡。示例性的消泡剂包括硅乳液或脱水山梨糖醇倍半油酸酯。
在一些实施例中，“抗氧化剂”包括，例如，丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、焦亚硫酸钠和生育酚。在某些实施例中，抗氧化剂在需要时增强化学稳定性。
在一些实施例中，本文描述的制剂受益于抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物和其它一般稳定剂。这种稳定剂的实例包括，但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v的甘油，(b)约0.1％至约1％w/v的甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v的一硫代甘油，(d)约1mM至约10mM的EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v的抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v的聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v的聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其它类肝素，(m)二价阳离子，比如镁和锌；或(n)其组合。
“粘合剂”赋予内聚性并且包括，例如，海藻酸及其盐；纤维素衍生物，比如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，)、乙基纤维素(例如，)和微晶纤维素(例如，)；微晶葡萄糖；直链淀粉；硅酸镁铝；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶化淀粉；黄蓍胶、糊精、糖(比如蔗糖(例如，)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如，)和乳糖；天然或合成的树胶(比如阿拉伯胶、黄蓍胶、印度树胶)、isapol外皮的粘液、聚乙烯吡咯烷酮(例如，CL、CL、XL-10)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
在一些实施例中，“载体”或“载体材料”包括制药学中任何常用的赋形剂，并且应基于与本文公开的化合物(例如，依鲁替尼的化合物)的相容性以及所期望剂型的释放分布特性进行选择。示例性载体材料包括，例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。“药学相容的载体材料”可以包括，但不限于，阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素偶联物、糖硬脂酰乳酰酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。参见，例如，雷明顿：药学的科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第十九版(宾夕法尼亚州伊斯顿：马克出版公司(Mack Publishing Company)，1995)；Hoover,John E.，雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,Eds，药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)，纽约州纽约市的马塞尔·德克尔公司(Marcel Decker,New York,N.Y.)，1980；和药物剂型和药物输送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)。
“分散剂”和/或“粘度调节剂”包括通过液体介质或造粒方法或混合方法来控制药物的扩散和均匀性的材料。在一些实施例中，这些试剂还有助于包衣或侵蚀基质的有效性。示例性扩散促进剂/分散剂包括，例如，亲水性聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为)和基于糖类的分散剂，比如，例如，羟丙基纤维素(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如，HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、具有环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称为泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如，Pluronics和它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(poloxamine)(例如，Tetronic也称为泊洛沙胺其是将环氧丙烷和环氧乙烷依次加成到乙二胺而得到的四官能嵌段共聚物(新泽西州帕西波尼市的巴斯夫公司(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇可具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨酸酯-80、海藻酸钠、树胶(比如，例如，黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶类(包括黄原胶))、糖、纤维素材料(比如，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚山梨酸酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)、藻酸盐、壳聚糖及其组合。增塑剂比如纤维素或三乙基纤维素也可用作分散剂。在脂质体分散体和自乳化分散体中特别有用的分散剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、来自鸡蛋的天然磷脂酰胆碱、来自鸡蛋的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。
一种或多种侵蚀促进剂与一种或多种扩散促进剂的组合也用于本发明组合物。
术语“稀释剂”是指用于在递送之前稀释感兴趣的化合物的化学化合物。在一些实施例中，稀释剂也用于稳定化合物，因为它们提供更稳定的环境。溶解在缓冲溶液(其也可以提供pH控制或维持)中的盐用作本领域的稀释剂，包括，但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。在某些实施例中，稀释剂增加组合物的体积以促进压缩或为用于胶囊填充的均匀掺混物产生足够的体积。这样的化合物包括例如，乳糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素(比如)；磷酸氢钙、二水合磷酸二钙；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥的乳糖；预胶化淀粉、可压缩糖，比如(Amstar)；甘露醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、基于蔗糖的稀释剂、甜品商的糖；单碱硫酸钙一水合物、硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物、葡聚糖结合剂；经水解的谷物固体、直链淀粉；粉状纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露醇、氯化钠；肌醇、膨润土等。
术语“崩解”包括剂型在与胃肠液接触时的溶解和分散两者。“崩解剂(Disintegration agents或disintegrants)”有助于物质的分解或崩解。崩解剂的实例包括淀粉(例如天然淀粉，比如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预胶化淀粉(比如National 1551或)、或羟基淀粉乙酸钠(比如或)、纤维素(比如木制品)、甲基结晶纤维素(例如，PH101、PH102、PH105、P100、Ming和Solka-)、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素，或交联纤维素(比如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素)、交联的淀粉(比如羟基乙酸淀粉钠)、交联的聚合物(比如交聚维酮)、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐(比如海藻酸或海藻酸盐，例如海藻酸钠)、粘土(比如HV(硅酸镁铝))、树胶(比如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、卡拉牙胶、果胶或黄蓍胶)、羟基乙酸淀粉钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂，树脂(比如阳离子交换树脂)、柑橘果肉、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。
“药物吸收”或“吸收”通常是指药物从药物施用位点穿过障碍进入血管或作用位点的移动过程，例如药物从胃肠道移动到门静脉或淋巴系统。
“肠溶包衣”是在胃中保持基本完整但在小肠或结肠中溶解和释放药物的物质。通常，肠溶包衣包含防止在胃的低pH环境中释放但在更高pH(通常为6至7的pH)下离子化并因此充分溶解于小肠或结肠中以在其中释放活性剂的聚合材料。
“侵蚀促进剂”包括控制特定材料在胃肠液中侵蚀的物质。侵蚀促进剂通常为本领域普通技术人员所知。示例性侵蚀促进剂包括，例如，亲水聚合物、电解质、蛋白质、肽和氨基酸。
“填充剂”包括化合物，比如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、右旋糖、葡聚糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
可用于本文所述制剂中的“调味剂”和/或“甜味剂”包括，例如，阿拉伯胶糖浆、乙酰舒泛钾、阿力甜、茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘喷趣酒、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐、凉樱桃、凉柑橘、甜蜜素、甜精、右旋糖、桉树、丁子香酚、果糖、果汁喷趣酒、姜、甘草次酸酯、甘草属(甘草)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵麦芽酚、甘露糖醇、枫木、棉花糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨、桃、薄荷、薄荷奶油、粉末、树莓、根啤酒、朗姆酒、糖精、黄樟脑、山梨糖醇、留兰香、留兰香奶油、草莓、草莓奶油、甜叶菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、天冬甜素、乙酰舒泛钾、甘露糖醇、踝蛋白、木糖醇、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、桔子、索马甜、百果糖、香草、核桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或这些调味成分的任何组合，例如，茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙子-奶油、香草-薄荷及其混合物。
“润滑剂”和“助流剂”是防止、减少或抑制材料的粘附或摩擦的化合物。示例性润滑剂包括，例如，硬脂酸、氢氧化钙、滑石、硬脂酰富马酸钠、烃(比如矿物油，或氢化植物油(比如氢化豆油))、高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属金属盐(比如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、滑石、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如，PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇(比如CarbowaxTM))、油酸钠、苯甲酸钠、山萮酸甘油酯、聚乙二醇、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠、胶体二氧化硅(比如Syloid TM)、淀粉(比如玉米淀粉)、硅油、表面活性剂等。
“可测量的血清浓度”或“可测量的血浆浓度”描述了施用后吸收到血流中的血清或血浆浓度，其测量单位通常为mg、μg或ng治疗剂/mL、dL或L血清。如本文所用，可测量的血浆浓度测量单位通常为ng/mL或μg/mL。
“药效学”是指决定相对于作用位点处的药物浓度观察到的生物学反应的因素。
“药代动力学”是指决定在作用位点处达到和维持适当浓度的药物的因素。
“增塑剂”是用于软化微胶囊化材料或膜涂层以使它们不易脆的化合物。合适的增塑剂包括，例如，聚乙二醇(比如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素和三醋精。在一些实施例中，增塑剂还可以用作分散剂或润湿剂。
“增溶剂”包括化合物，比如三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸钠、多库酯钠、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇单乙基醚、丙二醇和二甲基异山梨醇等。
“稳定剂”包括化合物，比如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等。
如本文所用，“稳定状态”是施用的药物量等于在一个给药间隔内消除的药物量导致平稳或恒定的血浆药物暴露的时候。
“悬浮剂”包括化合物，比如聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可以具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、聚山梨酸酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、树胶(比如，例如，黄蓍胶和阿拉伯树胶)、瓜尔胶、黄原胶类(包括黄原胶)、糖、纤维素材料(比如，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨酸酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。
“表面活性剂”包括化合物，比如月桂基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或80、三醋精、维生素E TPGS、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酸酯、泊洛沙姆、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(例如(BASF))等。一些其它表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如，聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如，辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。在一些实施例中，可包含表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。
“增粘剂”包括，例如，甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。
“润湿剂”包括化合物，比如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、吐温80、维生素E TPGS、铵盐等。
剂型
在一些实施例中，将本文所述的组合物配制用于经由任何常规手段施用于受试者，所述手段包括，但不限于，口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下或肌内)、口腔、鼻内、直肠或透皮施用途径。在一些实施例中，将组合物配制用于以组合剂型施用。在一些实施例中，将组合物配制用于以分开的剂型施用。如本文所用，术语“受试者”用于意指动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类。术语“个体”，“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且意指任何哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人。在一些实施例中，哺乳动物是非人类的。没有一个术语要求或限于由医疗保健工作者(例如，医生、注册护士、从业护士、医生助理、勤杂工或临终关怀工作者)的监督(例如，持续或间歇)表征的情况。
此外，可以将本文所述的包含依鲁替尼和/或抗癌剂的药物组合物配制成任何合适的剂型，包括，但不限于，口服水分散液、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等，供待治疗患者口服摄入，固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、延迟释放制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和混合立即释放和控释制剂。
用于口服的药物制剂通过将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述化合物混合，任选地研磨所得混合物，并且在加入合适的助剂(如果需要)后加工颗粒混合物以获得片剂或糖锭剂核心而获得。合适的赋形剂包括，例如，填充剂，比如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，比如，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它，比如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，可以加入崩解剂，比如交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(比如海藻酸钠)。
糖锭剂核心设有合适的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入片剂或糖锭剂包衣中以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂(比如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入配合胶囊包含在具有填充剂(比如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(比如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂的掺和剂中的活性成分。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。用于口服的所有制剂应该是适合于这种施用的剂量。
在一些实施例中，本文公开的固体剂型可以是片剂形式(包括悬浮片剂、速溶片剂、咬食崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉剂(包括无菌包装粉剂、可分散粉剂或泡腾粉剂)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊两者，例如，由动物衍生的明胶或植物衍生的HPMC制得的胶囊，或“喷洒胶囊”)、固体分散体、固体溶液、生物可蚀解剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、丸剂、颗粒或气溶胶。在其它实施例中，药物制剂呈粉末形式。在另外的其它实施例中，药物制剂呈片剂形式，包括但不限于速溶片剂。此外，本文所述的药物制剂可以单个胶囊或以多个胶囊剂型施用。在一些实施例中，药物制剂以两个、或三个、或四个胶囊或片剂施用。
在一些实施例中，固体剂型(例如，片剂、泡腾片剂和胶囊)通过将依鲁替尼和/或抗癌剂的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合以形成散装掺混组合物来制备。当称这些散装掺混组合物均匀时，意指依鲁替尼和/或抗癌剂的颗粒均匀地分散在整个组合物中，使得可以将组合物容易地再分成等效单位剂型，比如片剂、丸剂和胶囊。单个单位剂量还可以包括膜包衣，其在口服摄入时或与稀释剂接触时崩解。这些制剂可以通过常规药理学技术制造。
常规药理学技术包括，例如，以下方法中的一种或组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干法或非水制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。参见，例如，Lachman等人,工业药学的理论与实践(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)(1986)。其它方法包括，例如，喷雾干燥、锅包衣、熔融造粒、造粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，沃斯特包衣)、切向包衣、顶部喷雾、压片、挤出等。
在一些实施例中，本文所述的药物固体剂型包括本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的添加剂，比如相容性载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在另外的其它方面，使用标准包衣程序，比如雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第20版(2000)中所述的那些，在依鲁替尼和/或抗癌剂的制剂周围提供薄膜包衣。在另一个实施例中，依鲁替尼和/或抗癌剂的一些或全部颗粒未被微囊化并且未被包衣。
用于本文所述固体剂型的合适载体包括，但不限于，阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、硬脂酰乳酰酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇等。
用于本文所述固体剂型的合适的填充剂包括，但不限于，乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、右旋糖、葡聚糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
为了尽可能高效地从固体剂型基质中释放依鲁替尼、蛋白酶体抑制剂和/或类固醇的化合物，通常在制剂中使用崩解剂，特别是当剂型用粘合剂压制时。当水分被吸收到剂型中时，崩解剂通过膨胀或毛细管作用帮助破裂剂型基质。用于本文所述固体剂型的合适的崩解剂包括，但不限于，天然淀粉(比如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预胶化淀粉(比如National 1551或)、或淀粉羟基乙酸钠(比如或)、纤维素(比如木制品)、甲基结晶纤维素(比如PH101、PH102、PH105、P100、Ming和)、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素(比如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素)、交联的淀粉(比如羟基乙酸淀粉钠)，交联的聚合物(比如交聚维酮)、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐(比如海藻酸或海藻酸盐(比如海藻酸钠))、粘土(比如HV(硅酸镁铝)、树胶(比如琼脂)、瓜尔胶、刺槐豆、卡拉牙胶、果胶或黄蓍胶)、羟基乙酸淀粉钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂、树脂(比如阳离子交换树脂)、柑橘果肉、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。
粘合剂为固体口服剂型制剂赋予粘聚性：对于粉末填充的胶囊制剂，它们有助于形成塞子，其可以填充到软壳或硬壳胶囊中并用于片剂制剂，它们确保片剂在压缩后保持完整并有助于在压缩或填充步骤之前保证掺混均匀性。适合用作本文所述固体剂型中的粘合剂的材料包括，但不限于，羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，)、羟丙基甲基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素USP Pharmacoat-603)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(Aqoate HS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，)、乙基纤维素(例如，和微晶纤维素(例如，)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖(比如蔗糖(例如，)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如，)、乳糖)、天然或合成的树胶(比如阿拉伯胶、黄蓍胶、印度树胶、isapol外皮的粘液、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如，CL、CL、XL-10和K-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
通常，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂级别。片剂制剂中的粘合剂用量因直接压缩、湿法制粒、碾压或使用其它赋形剂(比如本身可作为中等粘合剂的填充剂)而异。本领域的配制人员可以确定用于制剂的粘合剂含量，但片剂制剂中高达70％的粘合剂用量是常见的。
用于本文所述固体剂型的合适的润滑剂或助流剂包括，但不限于，硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属和碱土金属盐(比如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(比如CarbowaxTM))、PEG 4000、PEG5000、PEG 6000、丙二醇、油酸钠、山萮酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。
用于本文所述固体剂型的合适的稀释剂包括，但不限于，糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡聚糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨醇)、环糊精等。
术语“非水溶性稀释剂”表示通常用于药物制剂中的化合物，比如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素，以及微纤维素(例如，密度为约0.45g/cm3，例如，Avicel，粉状纤维素)和滑石。
用于本文所述固体剂型的合适的润湿剂包括，例如，油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS等。
用于本文所述固体剂型的合适的表面活性剂包括，例如，月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酸酯、泊洛沙姆、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(例如(BASF))等。
用于本文所述固体剂型的合适的悬浮剂包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、聚乙二醇(例如聚乙二醇可以具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨酸酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、树胶(比如，例如，黄蓍胶和阿拉伯树胶)、瓜尔胶、黄原胶类(包括黄原胶)、糖、纤维素材料(比如，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨酸酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。
用于本文所述固体剂型的合适的抗氧化剂包括，例如，丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
应该理解，在本文所述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，上面列出的添加剂应被认为仅仅是示例性的，而不是限制可包含在本文所述的固体剂型中的添加剂的类型。根据所期望的特定性能，本领域技术人员可以容易地确定这种添加剂的量。
在其它实施例中，药物制剂的一层或多层被增塑。以说明方式，增塑剂通常是高沸点固体或液体。可以添加涂料组合物的约0.01至约50重量％(w/w)的合适的增塑剂。增塑剂包括，但不限于，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。
压制片剂是通过压制上述制剂的散装掺混物而制备的固体剂型。在各种实施例中，被设计成溶解在口中的压制片剂将包含一种或多种调味剂。在其它实施例中，压制片剂将包括围绕最终压制片剂的膜。在一些实施例中，膜包衣可以提供依鲁替尼或第二种药剂从制剂中的延迟释放。在其它实施例中，膜包衣有助于患者依从性(例如，包衣或糖衣)。包括在内的薄膜包衣的范围通常为片剂重量的约1％至约3％。在其它实施例中，压制片剂包含一种或多种赋形剂。
在一些实施例中，胶囊，例如，通过将上述的依鲁替尼或第二药剂的制剂的散装掺混物置于胶囊内来制备。在一些实施例中，将制剂(非水悬浮液和溶液)置于软明胶胶囊中。在其它实施例中，将制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊(比如包含HPMC的胶囊)中。在其它实施例中，将制剂置于喷洒胶囊中，其中胶囊可以整个吞咽或者可以打开胶囊并且在进食之前将内容物喷洒在食物上。在一些实施例中，将治疗剂量分成多个(例如两个，三个或四个)胶囊。在一些实施例中，将整个剂量的制剂以胶囊形式递送。
在各种实施例中，将依鲁替尼、蛋白酶体抑制剂和/或类固醇以及一种或多种赋形剂的颗粒干混，并压制成块体，例如片剂，其硬度足以提供在口服后小于约30分钟，小于约35分钟，小于约40分钟，小于约45分钟，小于约50分钟，小于约55分钟或小于约60分钟内基本崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
在另一方面中，剂型可以包括微胶囊化制剂。在一些实施例中，一种或多种其它相容材料存在于微胶囊化材料中。示例性材料包括，但不限于，pH调节剂、腐蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体材料(比如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和稀释剂)。
可用于本文所述的微胶囊化的材料包括与依罗替尼和/或抗癌剂相容的材料，其将依鲁替尼或抗癌剂中的任何一种的化合物与其它非相容性赋形剂充分分离。与依鲁替尼或抗癌剂中的任何一种的化合物相容的材料是延缓依鲁替尼或抗癌剂中的任何一种的化合物在体内释放的那些材料。
可用于延缓释放包括本文所述化合物的制剂的示例性微胶囊化材料，包括，但不限于，羟丙基纤维素醚(HPC)(比如或Nisso HPC)、低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)、羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)(比如Seppifilm-LC、Metolose SR、-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843)、甲基纤维素聚合物(比如-A、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和)、乙基纤维素(EC)及其混合物(比如E461、-EC、)、聚乙烯醇(PVA)(比如Opadry AMB)、羟乙基纤维素(比如)、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素(CMC)的盐(比如-CMC)、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物(比如Kollicoat)、甘油单酯(Myverol)、甘油三酯(KLX)、聚乙烯二醇、改性食物淀粉、丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物(比如EPO、L30D-55、FS 30D、L100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、NE30D和NE 40D)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、sepifilms(比如HPMC和硬脂酸的混合物)、环糊精以及这些材料的混合物。
在另外的其它实施例中，将增塑剂(比如聚乙二醇，例如，PEG 300、PEG 400、PEG600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸和三醋精并入微胶囊化材料中。在其它实施例中，可用于延缓释放药物组合物的微胶囊化材料来自USP或国家处方集(NF)。在另外的其它实施例中，微胶囊化材料是Klucel。在另外的其它实施例中，微胶囊化材料是甲基纤维素。
依鲁替尼或抗癌剂中的任何一种的微胶囊化化合物可以通过本领域普通技术人员已知的方法配制。这种已知的方法包括，例如，喷雾干燥法、旋转盘-溶剂法、热熔法、喷雾冷却法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮液分离、液-气或固-气界面处的聚合、压力挤出或喷涂溶剂萃取浴。除此之外，还可以使用几种化学技术，例如，复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液体中干燥和液体介质中的去溶剂化。此外，在一些实施例中，还使用其它方法，比如碾压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包衣。
在一个实施例中，依鲁替尼或抗癌剂中的任何一种的化合物的颗粒在被配制成上述形式中的一种之前被微胶囊化。在又另一个实施例中，一些或大部分颗粒在通过使用标准包衣程序被进一步配制之前被包衣，比如雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第20版(2000)中所述的那些。
在其它实施例中，依鲁替尼和/或抗癌剂中的任何一种的化合物的固体剂量制剂用一层或多层增塑(包衣)。以说明的方式，增塑剂通常是高沸点固体或液体。可以添加涂料组合物的约0.01至约50重量％(w/w)的合适的增塑剂。增塑剂包括，但不限于，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。
在其它实施例中，可以配制包含具有本文所述的依鲁替尼和/或抗癌剂中的任何一种的化合物的制剂的粉末以包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。例如，这样的粉末可以通过将制剂和任选的药物赋形剂混合以形成散装掺混组合物来制备。另外的实施例还包括悬浮剂和/或润湿剂。将这种散装掺混物均匀地细分成单位剂量封装或多剂量封装单位。
在另外的其它实施例中，泡腾粉末也根据本公开制备。泡腾盐已用于将药物分散在水中供口服。泡腾盐是在干燥混合物中含有药剂的颗粒或粗粉，通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。当将本文所述组合物的盐加入水中时，酸和碱反应释放出二氧化碳气体，从而引起“泡腾”。泡腾盐的实例包括，例如，以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠、柠檬酸和/或酒石酸的混合物。引起二氧化碳释放的任何酸碱组合都可以用来代替碳酸氢钠和柠檬酸以及酒石酸的组合，只要这些成分适用于药物用途并且产生约6.0或更高的pH值。
在一些实施例中，将本文所述的固体剂型配制为肠溶包衣延迟释放口服剂型，即，如本文所述的药物组合物的口服剂型，其使用肠溶衣来影响在胃肠道的小肠中的释放。在一些实施例中，肠溶衣剂型是含有活性成分和/或其它组合物组分的颗粒、粉末、丸粒、小珠或粒子的，经压制或模制或挤出的片剂/模具(被包衣或未被包衣)，其自身被包衣或未被包衣。在一些实施例中，肠溶衣口服剂型还可以是包含固体载体或组合物的丸粒、小珠或颗粒的胶囊(被包衣或未被包衣)，其自身被包衣或未被包衣。
在一些实施例中，如本文所用的术语“延迟释放”是指递送使得释放在肠道中的一些通常可预测的位置处实现，如果没有改变延迟释放则已经在更远端释放。在一些实施例中，用于延迟释放的方法是包衣。任何包衣应施加到足够的厚度，使得整个包衣在pH低于约5时不溶解在胃肠液中，但在约5和更高的pH下溶解。预期任何表现出pH依赖性溶解度特性的阴离子聚合物都可以在本文所述的方法和组合物中用作肠溶衣以实现递送至下胃肠道。在一些实施例中，本文所述的聚合物是阴离子羧酸聚合物。在其它实施例中，聚合物及其相容性混合物以及它们的一些性质，包括，但不限于：
虫胶，也称为纯化的紫胶，是从昆虫的树脂分泌物获得的精制产物。该包衣溶解于pH>7的介质中；
丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物的性能(主要是它们在生物流体中的溶解度)可以根据取代的程度和类型而变化。合适的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)因为可溶于有机溶剂，含水分散液或干粉而可用。Eudragit系列RL、NE和RS不溶于胃肠道，但是可渗透且主要用于结肠靶向。Eudragit系列E溶解在胃中。Eudragit系列L、L-30D和S不溶于胃而溶于肠中；
纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的实例是：乙基纤维素；纤维素的偏乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可以根据取代的程度和类型而变化。纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)溶于pH>6。Aquateric(FMC)是一种水基体系并且是一种颗粒<1μm的、喷雾干燥的CAP假胶乳(psuedolatex)。Aquateric中的其它组分可以包括普朗尼克(pluronics)、吐温和乙酰化单甘油酯。其它合适的纤维素衍生物包括：纤维素乙酸酯偏苯三酸酯(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat，Methocel)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCS)和羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(例如，AQOAT(Shin Etsu))。性能可以根据取代的程度和类型而变化。例如，HPMCP，比如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F等级，是合适的。性能可以根据取代的程度和类型而变化。例如，合适等级的羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯包括，但不限于，在pH5下溶解的AS-LG(LF)、在pH5.5下溶解的AS-MG(MF)和在更高pH下溶解的AS-HG(HF)。这些聚合物作为颗粒，或用于含水分散液的细粉末；聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP)而被提供。PVAP在pH>5下溶解，并且其对水蒸气和胃液的渗透性小得多。
在一些实施例中，包衣可以且通常确实含有增塑剂和可能的其它包衣赋形剂，比如本领域公知的着色剂、滑石和/或硬脂酸镁。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex2)、三醋精(三醋酸甘油酯)、乙酰柠檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化甘油单酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。特别地，阴离子羧基丙烯酸聚合物通常会含有10-25重量％的增塑剂，特别是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。使用常规的包衣技术(比如喷涂或锅包衣)以施用包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直到达到肠道中所需的局部递送位点。
除了增塑剂之外，还可以将着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如，巴西棕榈蜡或PEG)加入包衣中以增溶或分散包衣材料，并且改善包衣性能和被包衣的产品。
在其它实施例中，使用脉冲剂型递送本文所述的制剂，其包括依鲁替尼和/或抗癌剂。脉冲剂型能够在受控滞后时间之后的预定时间点或在特定位点提供一种或多种速释脉冲。本领域普通技术人员已知的许多其它类型的控释系统适用于本文所述的制剂。这种递送系统的实例包括，例如，基于聚合物的系统，比如聚乳酸和聚乙醇酸，聚酐和聚己酸内酯；多孔基质，基于非聚合物的系统，其为脂质，包括甾醇，比如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，比如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣、生物可蚀解剂型、使用常规粘合剂的压制片剂等。参见，例如，Liberman等人,药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms),第2版,第1卷,第209-214页(1990)；Singh等人,药物技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology),第2版,第751-753页(2002)；美国专利号4,327,725、4,624,848、4,968,509、5,461,140、5,456,923、5,516,527、5,622,721、5,686,105、5,700,410、5,977,175、6,465,014和6,932,983。
在一些实施例中，提供了药物制剂，其包含本文所述的依鲁替尼和/或抗癌剂的颗粒和用于受试者口服的至少一种分散剂或悬浮剂。制剂可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且在与水混合时，获得基本均匀的悬浮液。
在一些实施例中，用于口服的液体制剂剂型是选自包括，但不限于，以下物质的群组的水性悬浮剂：药学上可接受的水性口服分散液、乳剂、溶液、酏剂、凝胶和糖浆。参见，例如，Singh等人,药物技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology),第2版,第754-757页(2002)。另外，液体剂型可以包含添加剂，比如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)润湿剂；(d)至少一种防腐剂，(e)增粘剂，(f)至少一种甜味剂，和(g)至少一种调味剂。在一些实施例中，含水分散液可以进一步包含结晶抑制剂。
在一些实施例中，本文所述的含水悬浮液和分散液保持如USP药剂师药典(2005版，第905章)中所定义的均质状态至少4小时。均质性应该通过依据确定整个组合物的均匀性的取样方法来确定。在一个实施例中，含水悬浮液可通过持续少于1分钟的物理搅拌被再悬浮成均质悬浮液。在另一个实施例中，含水悬浮液通过持续少于45秒的物理搅拌被再悬浮成均质悬浮液。在又一个实施例中，含水悬浮液通过持续少于30秒的物理搅拌被再悬浮成均质悬浮液。在又另一个实施例中，不需要搅拌来保持均质的含水分散液。
用于含水悬浮液和分散液的崩解剂的实例包括，但不限于，淀粉(例如天然淀粉，比如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预胶化淀粉(比如National 1551或)、或羟基乙酸淀粉钠(比如或)、纤维素(比如木制品)、甲基结晶纤维素(例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming和Solka-)、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素，或交联纤维素(比如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素；交联的淀粉，比如羟基乙酸淀粉钠；交联的聚合物，比如交聚维酮；交联的聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，比如海藻酸或海藻酸盐，比如海藻酸钠；粘土，比如HV(硅酸镁铝)；树胶，比如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、卡拉牙胶、果胶或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，比如阳离子交换树脂；柑橘果肉；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。
在一些实施例中，适用于本文所述的含水悬浮液和分散液的分散剂在本领域中是已知的并且包括，例如，亲水性聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为)和基于糖类的分散剂，比如，例如，羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如，HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基-纤维素乙酸酯硬脂酸酯、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如，S-630)、具有环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称为泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如，Pluronics和它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(例如，Tetronic也称为泊洛沙胺其是将环氧丙烷和环氧乙烷依次加成到乙二胺而得到的四官能嵌段共聚物(新泽西州帕西波尼市的巴斯夫公司(BASF Corporation,Parsippany,N.J.)))。在其它实施例中，分散剂选自不包含以下药剂中的一种的群组：亲水性聚合物；电解质；60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)；羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如，HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M和USP 2910(Shin-Etsu))；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基-纤维素乙酸酯硬脂酸酯；非晶纤维素；硅酸镁铝；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；具有环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物、泊洛沙姆(例如，Pluronics和它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(例如，Tetronic也称为泊洛沙胺)。
适用于本文所述的含水悬浮液和分散液的润湿剂在本领域中是已知的，并且包括，但不限于，鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，可商购的比如，例如，和(ICI专用化学品公司(ICI Specialty Chemicals)))和聚乙二醇(例如，Carbowaxs和以及Carbopol(联合碳化物公司(Union Carbide)))、油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、二甲硅油、磷脂酰胆碱等。
用于本文所述的含水悬浮液或分散液的合适的防腐剂包括，例如，山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其它酯，比如对羟基苯甲酸丁酯、醇，例如乙醇或苯甲醇、酚化合物，比如苯酚，或季化合物，比如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)。如本文所用，将防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度并入剂型中。
用于本文所述的含水悬浮液或分散液的合适的增粘剂包括，但不限于，甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、S-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。增粘剂的浓度将取决于所选择的药剂和所期望的粘度。
适用于本文所述的含水悬浮液或分散液的甜味剂的实例包括，例如，阿拉伯胶糖浆、乙酰舒泛钾、阿力甜、茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘喷趣酒、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐、凉樱桃、凉柑橘、甜蜜素、甜精、右旋糖、桉树、丁子香酚、果糖、果汁喷趣酒、姜、甘草次酸酯、甘草属(甘草)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵麦芽酚、甘露糖醇、枫木、棉花糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨、桃、薄荷、薄荷奶油、粉末、树莓、根啤酒、朗姆酒、糖精、黄樟脑、山梨糖醇、留兰香、留兰香奶油、草莓、草莓奶油、甜叶菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、天冬甜素、乙酰舒泛钾、甘露糖醇、踝蛋白、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、桔子、索马甜、百果糖、香草、核桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或这些调味成分的任何组合，例如，茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙子-奶油、香草-薄荷及其混合物。在一个实施例中，含水液体分散液可包含浓度范围为含水分散液体积的约0.001％至约1.0％的甜味剂或调味剂。在另一个实施例中，含水液体分散液可以包含浓度范围为含水分散液体积的约0.005％至约0.5％的甜味剂或调味剂。在又另一个实施例中，含水液体分散液可以包含浓度范围为含水分散液体积的约0.01％至约1.0％的甜味剂或调味剂。
除了上面列出的添加剂之外，液体制剂还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，比如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、月桂基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱，油，比如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
在一些实施例中，本文所述的药物制剂可以是自乳化药物递送系统(SEDDS)。乳液是一种不混溶相在另一种中的分散体，通常是液滴形式。通常，乳液通过剧烈的机械分散产生。与乳液或微乳液相反，SEDDS在被添加到过量水中时自发地形成乳液，而没有任何外部机械分散或搅拌。SEDDS的优点是只需轻柔混合即可将液滴分布在整个溶液中。另外，水或水相可以在施用前加入，这确保了不稳定或疏水活性成分的稳定性。因此，SEDDS为疏水性活性成分的口服和肠胃外递送提供了有效的递送系统。SEDDS可以改善疏水活性成分的生物利用度。产生自乳化剂型的方法在本领域中是已知的，并且包括，但不限于，例如，美国专利号5,858,401、6,667,048和6,960,563，其中的每一个通过引用明确地并入。
应当理解，在本文所述的含水分散液或悬浮液中使用的上述添加剂之间存在重叠，这是由于给定的添加剂通常在现场由不同的医师区分，或者通常用于任意几个不同的功能。因此，上面列出的添加剂应被认为仅仅是示例性的，而不是限制可包含在本文所述制剂中的添加剂的类型。根据所需的特定性质，本领域技术人员可以容易地确定这种添加剂的量。
鼻内制剂
鼻内制剂在本领域中是已知的，并且描述于，例如，美国专利号4,476,116、5,116,817和6,391,452中，其中每一个通过引用明确并入。根据本领域众所周知的这些和其它技术制备的，包含依鲁替尼和/或抗癌剂的制剂在盐水中被制备成溶液，其中使用苯甲醇或其它合适的防腐剂，氟碳化合物和/或本领域已知的其它增溶或分散剂。参见，例如，Ansel,H.C.等人,药物剂型和药物输送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第六版(1995年)。优选地，这些组合物和制剂用合适的无毒性药学上可接受的成分制备。这些成分对于制备经鼻剂型的技术人员是已知的，其中一些可以参见雷明顿：药学的科学与实践(REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY),第21版,2005，本领域的标准参考文献。合适的载体的选择高度取决于所需经鼻剂型(例如，溶液、悬浮液、软膏或凝胶)的确切性质。除了活性成分之外，经鼻剂型通常还含有大量的水。也可以存在少量的其它成分，比如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂和其它稳定剂和增溶剂。经鼻剂型应与鼻腔分泌液等渗。
对于本文所述的吸入施用，可以呈气溶胶、雾剂或粉末形式。使用合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，将本文所述的药物组合物方便地以来自加压包装或喷雾器的气溶胶喷雾形式递送。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供阀以递送经计量的量来确定剂量单位。仅举例而言，用于吸入器或吹入器中的明胶的胶囊和灌流器可以被配制为含有本文所述化合物和合适粉末基质(比如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
口腔制剂
口腔制剂可以使用本领域已知的多种制剂来施用。例如，这种制剂包括，但不限于，美国专利号4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136，其中每一个通过引用明确地并入。另外，本文所述的口腔剂型还可以包含生物可蚀解(可水解)聚合物载体，其也用于将剂型粘附到口腔粘膜。制造口腔剂型以便在预定时间段逐渐侵蚀，其中基本上在整个过程中提供递送。如本领域技术人员将理解的，口腔药物递送避免了口服药物施用遇到的缺点，例如吸收缓慢，活性剂被存在于胃肠道中的流体降解和/或在肝中首过失活。关于可生物蚀解的(可水解的)聚合载体，可以理解，实际上可以使用任何这样的载体，只要所需的药物释放曲线不受损害，并且载体与依鲁替尼和/或抗癌剂，以及可能存在于口腔剂量单位中的任何其它组分相容。通常，聚合物载体包含粘附于颊粘膜湿表面的亲水性(水溶性和水溶胀性)聚合物。可用于本文的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如被称为“卡波姆(carbomers)”的那些(可从B.F.Goodrich获得的就是这种聚合物)。也可将其它组分并入本文所述的口腔剂型中，包括，但不限于，崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。对于口腔或舌下施用，组合物可以采用常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶形式。
透皮配方
本文所述的透皮制剂可以使用本领域已经描述的多种装置来施用。例如，这种装置包括，但不限于，美国专利号3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801和6,946,144，其中每一个通过引用明确地整体并入。
本文所述的透皮剂型可结合本领域常规的某些药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，本文所述的透皮制剂包含至少三种组分：(1)依鲁替尼的化合物和抗癌剂的制剂；(2)渗透增强剂；和(3)含水佐剂。另外，透皮制剂可以包含额外的组分，比如，但不限于，胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施例中，透皮制剂还可以包含织造或非织造背衬材料以增强吸收并防止从皮肤上去除透皮制剂。在其它实施例中，本文所述的透皮制剂可以保持饱和或过饱和状态以促进扩散进入皮肤。
适用于本文所述化合物的透皮施用的制剂可以使用透皮递送装置和透皮递送贴片并且可以是亲脂性乳液或经缓冲的水溶液，溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。这种贴片可以被构建以用于连续、脉动式或按需递送药剂。更进一步地，本文所述化合物的透皮递送可以通过离子电渗贴片等来实现。此外，透皮贴剂可以提供依鲁替尼、一种蛋白酶体抑制剂和类固醇的受控递送。吸收速率可以通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶内来减缓。相反，吸收促进剂可用于增加吸收。吸收促进剂或载体可以包括可吸收的、药学上可接受的溶剂以帮助穿过皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，其包含背衬部件，含有化合物和任选载体的储存器，任选的速率控制屏障以将化合物以受控的预定速率在一段延长的时间内递送至宿主皮肤，以及将装置固定到皮肤的装置。
可注射制剂
适用于肌内、皮下或静脉内注射的，包括依鲁替尼的化合物和/或抗癌剂的制剂可包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重构成无菌注射液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。适当的流动性可以，例如，通过使用比如卵磷脂的包衣，通过在分散液的情况下维持所需的粒径，以及通过使用表面活性剂来保持。适合于皮下注射的制剂还可以含有添加剂，比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。防止微生物的生长可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂，比如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，来确保。也期望包括等渗剂，比如糖、氯化钠等。可以通过使用延迟吸收的药剂，比如单硬脂酸铝和明胶，来延长对可注射药物形式的吸收。
对于静脉内注射，可以将本文所述的化合物在水溶液中，优选地在生理学相容的缓冲液，比如Hank溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液，中配制。对于透粘膜施用，在制剂中使用适于待渗透屏障的渗透剂。这种渗透剂在本领域中通常是已知的。对于其它肠胃外注射，合适的制剂可以包括含水或非含水溶液，优选具有生理学相容的缓冲剂或赋形剂。这种赋形剂在本领域中通常是已知的。
肠胃外注射可以涉及大丸剂注射或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂型呈现，例如在安瓿瓶中或多剂量容器中，有添加的防腐剂。本文所述的药物组合物可呈油性或水性媒介中的无菌悬浮液、溶液或乳剂，适合肠胃外注射的形式，并且可以含有配制剂，比如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以制备成合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介包括脂肪油，比如芝麻油，或合成脂肪酸酯，比如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。含水注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，比如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。或者，活性成分可以是用于在使用前用合适的媒介(例如，无菌无热原水)构造的粉末形式。
其它制剂
在某些实施例中，使用药物化合物的递送系统，比如，例如，脂质体和乳液。在某些实施例中，本文提供的组合物还包括粘膜粘附聚合物，其选自，例如，羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施例中，将本文所述的化合物局部施用并且可以将其配制成各种可局部施用的组合物，比如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、霜剂或软膏。这咱药物化合物可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在一些实施例中，也将本文所述的化合物配制成直肠组合物，比如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫体、直肠气溶胶、栓剂、凝胶栓剂或保留灌肠剂，其含有常规栓剂基质，比如可可脂或其它甘油酯，以及合成聚合物，比如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，首先熔化低熔点蜡，比如，但不限于，脂肪酸甘油酯的混合物，任选地与可可脂组合。
在一些实施例中，配制药物组合物以使得每个单位剂型中的共价Btk抑制剂(例如，不可逆共价Btk抑制剂，例如依鲁替尼)的量为每剂约140mg。
试剂盒/制品
在某些实施例中，本文公开了与本文所述的一种或多种方法一起使用的试剂盒和制品。这种试剂盒包括被分隔以容纳一个或多个容器(比如小瓶、管等)的载体、包装或容器，每个容器包括将在本文所述的方法中使用的单独元件中的一种。合适的容器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器和试管。在一个实施例中，容器由多种材料形成，比如玻璃或塑料。
本文提供的制品包含包装材料。药物包装材料的实例包括，但不限于，泡罩包装、瓶子、管子、袋子、容器、瓶子以及适用于选定制剂和预期施用和治疗模式的任何包装材料。
例如，容器包括依鲁替尼，任选地在组合物中或与如本文所公开的免疫调节剂和类固醇组合。这种试剂盒任选地包括与其在本文所述的方法中的用途有关的识别描述或标签或说明。
试剂盒通常包括列出内容的标签和/或使用说明书，以及具有使用说明书的包装插页。通常还会包括一组说明。
在一个实施例中，标签位于容器上或与容器相关联。在一个实施例中，将形成标签的字母、数字或其它字符附着、模制或蚀刻到容器本身上时，标签位于容器上；当标签存在于也容纳该容器的容器或载体内时，标签与容器相关联，例如作为包装插页。在一个实施例中，使用标签来指示内容将用于特定的治疗应用。该标签还指示内容的使用方向，例如在本文所述的方法中。
在某些实施例中，药物组合物呈现在包含一种或多种含有本文提供的化合物的单位剂型的包装或分配装置中。例如，该包装包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。在一个实施例中，为包装或分配装置附有施用说明。在一个实施例中，还为包装或分配器附有与容器相关联的通知，其形式由规定药物的制造、使用或销售的政府机构开具，所述通知反映机构批准的，对用于人类或兽医施用的药物形式。例如，这种通知是由美国食品和药物管理局批准的用于处方药的标签，或批准的产品插页。在一个实施例中，还制备了含有在相容性药物载体中配制的、本文提供的化合物的组合物，将其置于合适的容器中，并标记用于治疗指定的病症。
实例
提供这些实例仅用于说明的目的，而不是限制本文提供的权利要求书的范围。
实例1：在患有复发或复发和难治性多发性骨髓瘤的患者中依鲁替尼与泊马度胺(PomalystTM)和地塞米松的组合治疗(阶段1/2b研究)
布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)是一种在恶性浆细胞中过表达的酶，其可以正调控骨髓瘤干细胞样群体。
研究药物
依鲁替尼将以用于口服(PO)施用的140mg硬明胶胶囊提供。
泊马度胺将以用于PO施用的硬明胶胶囊提供。
地塞米松将以用于PO施用的各种强度的刻痕片剂供应。
阶段1目标：
主要目标：确定依鲁替尼、泊马度胺和地塞米松组合的最大耐受剂量(MTD)/最大施用剂量(MAD)和阶段2b剂量。次要目标：根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)反应标准，总反应率(ORR)定义为≥PR；反应持续时间(DOR)；临床受益率(CBR)及其持续时间，根据IMWG反应标准，定义为≥MR；评价与地塞米松组合时依鲁替尼和泊马度胺的药代动力学(PK)。
阶段2b目标
主要目标：如独立评审委员会(IRC)所评估的，在患有复发/难治性MM的受试者中，评估相对于安慰剂与泊马度胺和地塞米松的组合，依鲁替尼与泊马度胺和地塞米松的组合对无进展存活期(PFS)的影响。次要目标：比较IRC和研究者评估的治疗组的下列情况：ORR(≥PR；根据IMWG)；DOR(反应的持续时间)；CBR(根据IMWG≥MR和其持续时间)；总存活率(OS)；进度时间(TTP)。另外，其它目标包括
·评估依鲁替尼与泊马度胺和地塞米松的组合的安全性和耐受性。
·评估与地塞米松组合时依鲁替尼和泊马度胺的药代动力学(PK)。
探索目标：
·评估与治疗结果相关的潜在预后和预测生物标志物(阶段1的选定位点和阶段2b的所有位点)。
·评定患有复发性/难治性MM的患者中(阶段1的选择位点和阶段2b的全部位点)的生物标志物(包括基因表达谱[GEP]、分泌蛋白、骨转换和/或免疫表型)。
评估和比较治疗组的以下情况：
·下一次治疗时间(TTNT)(阶段2b)。
·根据欧洲组织的用于多发性骨髓瘤的癌症生活质量研究和治疗问卷(EORTC QLQ-MY20)和欧洲QoL 5维问卷(EQ-5D-5L)的患者报告结果(PRO)和疾病相关症状(阶段2b)。
开放标签子研究治疗组C(阶段2b)
目标：评估依鲁替尼与泊马度胺和地塞米松组合在患有以下的受试者中的功效和安全性：在泊马度胺和地塞米松至少112天(4×28天周期)后少于部分反应(<PR)(治疗方案中不得包括其它抗癌剂)并且没有进展性疾病(PD)的证据；在最初确认对泊马度胺和地塞米松的组合(方案中不得包含其它抗癌剂)为MR或更好反应后的疾病进展。
研究设计
该研究将分两个阶段进行：
阶段1将是患有复发/难治性MM的、曾接受过至少两种先前疗法方案(包括来那度胺(LEN)和硼替佐米或卡非佐米)的受试者的依鲁替尼、泊马度胺和地塞米松组合的开放标签、全国性、多中心剂量探索研究，并在最近的治疗方案完成后60天或之内显示疾病进展。
招募多达36名患者，以确定MTD/MAD和阶段2b剂量。
在研究的剂量探索部分中，可以探索多达四个队列。该研究将遵循6+3剂量递减设计。在队列1中，6名受试者将在28天周期的每天PO施用840mg依鲁替尼，第1-21天PO施用4mg泊马度胺以及在第1、8、15和22天PO施用地塞米松(按年龄调整剂量)。剂量限制性毒性(DLT)观察期将在第2周期第1天给药前评估后结束。如果6名受试者的初始队列中的2名受试者出现DLT，则额外的3名受试者将以相同的剂量水平招募。如果初始6名受试者或9名受试者中有3名或更多出现DLT，则会递减剂量。如果在研究治疗的DLT观察期DLT的受试者发生率<33％(即6个中≤1或9个中≤2)，则该剂量水平将被认为进行到阶段2是安全的并被定义为阶段2b剂量。
阶段2b将在患有复发/难治性MM的、曾接受过至少两种先前疗法方案(包括来那度胺(LEN)和硼替佐米或卡非佐米)的受试者中，以依普替尼或安慰剂与泊马度胺和地塞米松组合的随机化的、双盲、国际多中心研究进行，并在最近的治疗方案完成后60天或之内显示疾病进展。
将约195名受试者在组A(依鲁替尼与泊马度胺和地塞米松组合)和组B(安慰剂与泊马度胺和地塞米松组合)之间按1：1随机分组，并根据以下划分等级：
·2-3次相对于≥4次先前疗法
·最后的方案(没有IMiD/PI相对于IMiD或PI相对于IMiD和PI)
·年龄：≤75岁相对于>75岁
开放标签子研究治疗组C(仅阶段2b)将招募多达22名受试者以接受开放标签依鲁替尼与泊马度胺和地塞米松组合。有关入选/排除标准的更多细节，请参阅
符合随机化研究部分(组A或组B)的受试者不适合参与该子研究(组C)。
入选标准
相关疾病
1.患有复发/难治性MM的受试者曾接受过至少两种先前疗法方案(包括LEN和硼替佐米或卡非佐米)，并在最近的治疗方案完成后60天或之内显示疾病进展。
·受试者必须接受了至少2个周期的LEN和硼替佐米或卡非佐米治疗，按照批准的剂量和时间表(维护将排除在外)。
2.由以下至少一项定义的可测量疾病：
·血清单克隆蛋白(SPEP)≥1g/dL。
·24小时尿液的尿单克隆蛋白(UPEP)≥200mg。
实验室
·除了聚乙二醇化G-CSF(粒细胞集落刺激因子培非格司亭)和达贝泊汀(darbopoeitin)需要至少14天外，在筛选和给药(阶段1)或随机选择/招募(阶段2b)之前至少7天的独立于血小板输注和生长因子支持的足够的血液学功能，定义为：
○绝对嗜中性粒细胞计数≥1500个细胞/mm3(1.5×109/L)。
○血小板计数>75,000个细胞/mm3(75x 109/L)。
○血红蛋白≥8.0g/dL。
·足够的肝脏和肾脏功能，定义为：
○血清天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)≤3.0x正常上限(ULN)。
○血清肌酸酐<3.0mg/dL并且估计的肌酸酐清除率≥30mL/min(Cockcroft-Gault)。
○总胆红素≤2.0mg/dL。
○PT/INR≤1.5×ULN并且PTT(aPTT)≤1.5×ULN(除非在华法林上，则INR≤3.0)。
人口
·男性和女性≥18岁。
·东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态≤2。
伦理/其它
·仅限美国/加拿大地区：所有研究参与者必须注册强制性Pomalyst REMSTM或程序，并且愿意且能够遵守适用于正使用该药物的所在国家的Pomalyst REMSTM或程序的要求。
·仅限美国/加拿大地区：根据适用于正使用该药物的所在国家的Pomalyst REMSTM或程序的要求，有分娩潜能的女性受试者(FCBP)a必须遵守计划妊娠检测。
·仅限美国以外地区：有分娩潜能的女性受试者(FCBP)a必须在开始第1周期的泊马度胺前的10-14天内以至少25mIU/mL的灵敏度进行阴性血清或尿液妊娠试验，并且在24小时内再次进行。所有受试者必须至少每28天接受一次接受关于妊娠预防措施和胎儿暴露风险的咨询。
·仅限美国/加拿大地区：男性受试者必须同意在与FCBP进行性接触时使用乳胶避孕套，即使他们已成功接受了输精管结扎术。
·仅限美国以外地区：男性受试者必须同意在与FCBP性接触时使用乳胶避孕套，即使他们已成功接受了输精管结扎术。所有受试者必须至少每28天接受一次关于妊娠预防措施和胎儿暴露风险的咨询。
·FCBP a和性活跃的男性受试者在研究治疗前和研究治疗期间至少28天必须使用两种可接受的节育方法，一种是高度有效的节育方法，另一种是另外一种有效的节育方法。对于女性和男性受试者，这些节育要求必须在最后一次给药依鲁替尼和泊马度胺后遵守90天，无论哪个较晚。男性受试者必须同意在研究治疗期间以及在最后一次给药依鲁替尼和泊马度胺后(无论哪个较晚)多达90天内不捐赠精子。
有分娩潜能的女性(FCBP)是女性：其1)在某一时间已经达到初潮；或2)没有经历过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或3)并非自然绝经后(癌症治疗后的闭经不排除分娩潜能)至少连续24个月(即，在前24个月的任何时间有月经)。
排除标准
相关疾病
·原发性难治性疾病在利用任何治疗从未达到最低或更好反应的患者中被定义为是无响应的。
·首次施用研究治疗前12个月内的浆细胞白血病、原发性淀粉样变性、POEMS综合症的病史。
并发情况
·最近的先前化疗
○首次施用研究治疗前≤21天的烷化剂(例如，美法仑，环磷酰胺)和/或蒽环类抗生素。
○首次施用研究治疗前≤14天的高剂量皮质类固醇，IMiD或蛋白酶体抑制剂。
○首次施用研究治疗前≤6周的单克隆抗体。
·先前接触过布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。
·先前接触过泊马度胺(治疗组C除外)。
·既往沙利度胺、来那度胺或泊马度胺严重超敏反应史。
·其它恶性肿瘤史，除了：
○首次给药研究药物前≥3年以治愈意图治疗且无已知活动性疾病存在的恶性肿瘤，并且主治医生认为其复发风险低。
○经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，没有疾病迹象。
○经充分治疗的原位癌，原位没有疾病迹象。
·筛查时周围神经病变级别≥2，伴有疼痛。
·在首次给药研究治疗的28天内同时进行全身性免疫抑制剂治疗(例如，环孢菌素A、他克莫司等，或长期施用>20mg/天的泼尼松)。
·最近的感染需要全身治疗，在首次给药研究治疗和/或不受控制的主动全身感染前≤7天完成。
·先前的抗癌治疗未解决的毒性，定义为尚未解决到不良事件的常见术语标准，等级≤1或入选/排除标准中规定的水平，除了脱发外。
·已知的出血性障碍(例如，冯维勒布兰德氏病或血友病)。
·招募/随机选择前6个月内中风或颅内出血史。
·已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)史或丙型肝炎病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV)活跃病史。对于乙型肝炎核心抗体、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体呈阳性的受试者，在招募/随机选择前必须有阴性聚合酶链反应(PCR)结果。那些PCR阳性的人将被排除在外。
·首次给药研究治疗4周内大手术。
·研究者认为，任何危及生命的疾病、身体状况或器官系统功能障碍都可能危及受试者的安全性或使研究结果承担不应有的风险。
·目前活跃的临床显著肝损害(根据儿童皮尤(Child Pugh)分类，≥轻度肝损害)。
·目前活跃的临床显著心血管疾病，例如纽约心脏协会功能分类所定义的不受控制的心律失常或3或4级充血性心力衰竭；或在招募/随机选择前6个月内有心肌梗塞史、不稳定型心绞痛或急性冠脉综合症史。
·筛选时使用Fridericia公式(QTcF)计算的QTc≥470毫秒。
·无法吞服胶囊或吸收不良综合症、显著影响胃肠功能的疾病、或切除胃或小肠、症状性炎症性肠病或溃疡性结肠炎、或部分或完全性肠梗阻。
·需要强效细胞色素P450(CYP)3A抑制剂治疗。
·怀孕或哺乳的妇女。
·不愿意或不能参与所有必要的研究评估和程序。
无法了解研究的目的和风险，并无法提供经签名和注有日期的知情同意书(ICF)和授权以使用受保护的健康信息(根据国家和地方受试者隐私法规)。
研究治疗
阶段1：
在研究的剂量探索部分中，可以探索多达四个队列，并且依鲁替尼剂量递减将遵循针对MTD/MAD的6+3设计和阶段2b剂量确定。
依鲁替尼将以指定剂量每日口服施用，并将在第一周期的第1天开始。治疗将持续(不中断)直至出现疾病进展或不可接受的毒性。泊马度胺将在每28天(4周)周期的第1-21天以指定剂量口服施用，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。在每28天(4周)周期的第1、8、15和22天，以40mg或20mg的随年龄调整的剂量每周一次口服(PO)施用地塞米松，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。
表1：
在75岁以上的人中，剂量为每周20mg
随机选择治疗
治疗组A
治疗组B
开放标签子研究
治疗组C
如果队列1中的3个或更多个受试者(参见表1)经历剂量限制性毒性(DLT)，则将招募队列2。如果队列2中的3个或更多受试者经历DLT，则将招募队列3。如果队列3中的3个或更多个受试者经历DLT，则将招募队列4。在限定依鲁替尼的MTD/MAD并确定阶段2b剂量后，开始阶段2b的招募。
阶段2b
阶段2b将在随机化的、双盲、国际、多中心研究中进行。合格的患者将以1：1的比例随机分为2组，以接受依鲁替尼与泊马度胺和地塞米松组合(治疗组A)或安慰剂与泊马度胺和地塞米松组合(治疗组B)。所有组的依鲁替尼和泊马度胺的剂量将基于阶段1确定的MTD/MAD。所有治疗组将按照与阶段1(28天周期)相同的时间表接受依鲁替尼/安慰剂与依鲁替尼和地塞米松组合，直至IRC证实疾病进展或不可接受的毒性。
文中描述的实例和实施例是说明性的，并且对本领域技术人员所建议的各种修改或改变都将包括在本公开内。如本领域技术人员将理解的，上述实例中列出的具体组分可以用其它功能等效的组分代替，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、填充剂等。