包含瓦尼替尼及抗癌剂之组合疗法的制作方法

本公开涉及使癌症患者体内的肿瘤和/或癌转移对化学疗法敏感的方法，采用I型酪氨酸激酶抑制剂与化学疗法的组合。

背景技术：

有许多癌症难以治疗，并且虽然治疗是可用的，但似乎存在或即将存在对疗法的一定程度的耐受性。原发性耐受性可能发生于从一开始就对治疗没有反应的癌症中。这可能是由于所使用的疗法不足以准确和足以有效靶向当前的癌症类型。继发性或获得性耐药性也经常发生，这意味着患者在特定时间似乎最初有反应的疗法失去功效。使用化学疗法，例如总共约80％诊断患有卵巢上皮原发性腹膜癌的患者在一线铂类和紫杉烷类化学疗法之后将复发。这不是一个令人鼓舞的统计结果。

有许多耐受性的原因，例如一些癌症在晚期被发现和/或仅仅对治疗没有反应。

癌症避免疗法的治疗效果的机制包括但不限于：

i)使癌症不容易受治疗影响的突变(例如疗法的作用部位的突变)，

ii)例如通过对羟乙基化将药物主动输送出肿瘤，

iii)建立物理防御，例如抑制某些免疫反应的基质，以及

iv)某些癌症发展的途径，以修复一些抗癌疗法造成的损害。

肿瘤异质性也可能造成耐受性，其中细胞的小亚群可能获得或随机已经具有使其在选择性药物压力下出现的一些特征。这是许多患有癌症的患者面临的问题，并且显然限制了有效的治疗方案并使预后恶化。

癌症疗法指南描述了推荐的癌症疗法，其包括采用疗法的次序或顺序的建议。因此，如果患者对第一疗法(“第一线”)显示疾病进展，那么推荐下一疗法(“第二线”)等。这些疗法建议基于可用的科学数据和经验，并且说明对一种疗法的耐受性并不排除另一种疗法可能有效。在晚期，癌症对大多数疗法不起反应，并且没有更多治疗途径存在。这些癌症是完全疗法难治愈的，除非可以找到有效的新疗法。

胆管癌是原发性和继发性耐受性的主要实例，并且除非原发性肿瘤和任何癌转移都能完全切除(手术切除)，否则被认为是不可治愈的并且快速致命的恶性肿瘤。除了手术外，胆管癌没有根治疗法。令人遗憾的是，大多数患者患有晚期疾病，在诊断时不能手术。一般通过化疗，放疗和其他缓解性护理措施来治疗胆管癌患者-但从未治愈过。在切除明显成功(或几乎成功)的情况下，这些也被用作辅助疗法(即手术后)。

在西半球，胆管癌是一种相对罕见的肿瘤，被归类为腺癌(形成腺体或分泌大量粘蛋白的癌症)。它在西方世界每年发病率为每100,000人1-2例。然而，在过去的几十年里，胆管癌的发病率在世界范围内一直在升高。此外，亚洲国家的发病率更高，在亚洲国家这是一个重大问题。

因此，需要改进或替代的癌症疗法来解决未解决的原发性和继发性疗法耐受性问题。

(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺(WO2005/016346中公开的瓦尼替尼实例52)是一种小分子泛-HER抑制剂。已经在胃癌患者的I期临床试验中作为单一疗法进行了测试。以前曾接受一轮或多轮化学疗法失败并且符合曲妥珠单抗条件的23名患者每天口服两次(BID)500mg瓦尼替尼作为单一疗法持续28天。使用免疫组织化学分析治疗前后的肿瘤活体组织切片。临床活性的迹象包括负责细胞增殖的信号传导途径下调，以及在共同表达EGFR和HER2或HER2扩增的胃肿瘤中细胞存活和细胞增殖的减少。

目前，在首选疗法失败之后(无论是第一线反应变得难治愈，还是其中癌症对首选疗法无反应)，瓦尼替尼已经与几种不同的细胞毒性剂组合用于治疗癌症。一些患者此前曾接受过几种失败的疗法方案，直到最终他们将瓦尼替尼与化学疗法组合使用。

所产生的当前实验性临床数据显示出特别与细胞毒性剂组合的瓦尼替尼的出人意料的治疗活性。在一些情况下，所述患者已经接受过多轮不同疗法，包括化学疗法，但都失败了。因此，尽管瓦尼替尼本身显示出有前景的抗癌活性，但当瓦尼替尼与化学疗法组合使用时，可以观察到功效提高。当患者对化学疗法耐受时似乎也是这种情况。一些患者对瓦尼替尼组合疗法显示出令人鼓舞的“反应”。在几个患者中，根据本公开的疗法已经显示出出人意料的功效水平。

产生的数据表明瓦尼替尼与化学疗法组合使用是一种使癌症对治疗(对瓦尼替尼或化学疗法或它们两者)，特别是用细胞毒性化学疗法治疗敏感的方式。

技术实现要素：

因此，提供一种治疗癌症患者的方法，其通过：

a)给予治疗有效量的式(I)化合物：

其对映异构体或其中任一个的药学上可接受的盐，以及

b)给予另一癌症疗法。

在一个独立方面中，提供一种使癌症患者对化学疗法敏感的方法，通过：

a)给予治疗有效量的式(I)化合物：

其对映异构体或其中任一个的药学上可接受的盐，以及

b)给予化学治疗剂或化学治疗剂的组合，例如其中式(I)化合物和化学疗法的药理学作用在患者体内重叠。

因此，一方面，提供如本文所定义的式(I)化合物的用途，其用于治疗以使癌症患者对化学疗法敏感。

因此，在一个实施例中，提供一种式(I)化合物和化学治疗剂(具体来说细胞毒性化学治疗剂)，其用于治疗癌症，具体来说难治愈或耐药性癌症。

一方面，提供式(I)化合物的用途，其用于制造使癌症患者对化学疗法敏感的药剂。

一方面，提供式(I)化合物和化学治疗剂(具体来说细胞毒性化学治疗剂)的用途，其用于制造用以治疗癌症，具体来说难治愈癌症的药剂。

在一个实施例中，患者群体用化学疗法难治愈和/或耐化学疗法，例如难治愈。在一个实施例中，患者群体是耐药的。

本发明人已经治疗了许多病情非常严重的癌症患者，包括一些用包括新实验性药物在内的整个治疗主体都难治愈或对其耐受的患者。出乎意料地，所治疗的患者在已经给予瓦尼替尼时对化学疗法起反应，例如一名患有Her2阳性(3+)IV期胃癌的78岁男性患者，其在以下之后患有进行性疾病：

·用顺铂和(卡培他滨)第一线治疗-4个周期，

·用实验性药物TDM1(包含的抗体药物结合物，现命名为阿多-曲妥珠单抗恩他新)第二线治疗-9个周期，

·用实验性药物LJM716(HER3单克隆抗体)和第三线治疗。

在用瓦尼替尼400mg每天两次、顺铂和卡培他滨第4治疗周期之后，患者显示29％反应并且归类为患有稳定疾病。

一名患有胃癌并且给予瓦尼替尼400mg每天两次、顺铂和卡培他滨第一线治疗的46岁女性在第4循环之后显示41％反应。

一名患有IV期胆管癌的56岁患者在用以下治疗之后具有进行性疾病：

·放射疗法，和

·吉西他滨和顺铂-6个月。

在用瓦尼替尼400mg每天两次、顺铂和卡培他滨的第6治疗周期之后，患者显示85.77％反应。基于这些异常结果，这名患者可以被认为是一名超反应者。

在实例部分公开了这些患者的更多细节和用根据本公开的组合疗法治疗其它患者的患者细节。结果看起来非常令人兴奋，因为癌症不能有效治疗的病情非常严重的患者中发现改良，有时显著改良。

在一个实施例中，式(I)化合物是(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺(瓦尼替尼)：

或其药学上可接受的盐或其前药。

在一个实施例中，式(I)化合物(如瓦尼替尼)与另一HER抑制剂组合采用，例如式(I)化合物(如瓦尼替尼)和赫赛汀(曲妥珠单抗)和/或帕妥珠单抗的组合。出乎意料地，瓦尼替尼和赫赛汀的组合显示比任一单独实体更具治疗活性。

在一个实施例中，ado-曲妥珠单抗-恩他新和式(I)化合物(如瓦尼替尼)的的组合。

HER抑制剂疗法的这些组合可以与根据本公开的化学治疗剂一起采用。

本公开还延伸到给予药物调配物，其包含其中的任一个和赋形剂、稀释剂或载剂。

适当剂量的瓦尼替尼能够直接抑制HER1、HER2和HER4并且认为能够间接抑制HER3。

在一个实施例中，式(I)化合物(如瓦尼替尼)至少抑制HER1和HER2、HER1和HER4或HER2和HER4的活性。

在一个实施例中，式(I)化合物(如瓦尼替尼)至少抑制HER1、HER2和HER4的活性，例如直接抑制HER1、HER2和HER4的活性。

在一个实施例中，式(I)化合物(如瓦尼替尼)抑制HER1、HER2、HER3和HER4的活性，例如直接抑制HER1、HER2和HER4的活性，并且间接抑制HER3的活性。

在一个实施例中，式(I)化合物(如瓦尼替尼)经口给予。

在一个实施例中，式(I)化合物(如瓦尼替尼)的每个剂量处于100到900mg范围中，例如每个剂量处于300到500mg范围内，如400mg，例如每天给予一次或两次，如每天两次。

在一个实施例中，式(I)化合物(如瓦尼替尼)在28天治疗周期中给予。

在一个实施例中，目标患者群体是EGFR和HER2阳性或HER2扩增。

在一个实施例中，本公开的治疗针对非上皮癌给予，其中HER抑制是有效的。

在一个实施例中，本公开的治疗针对上皮癌给予，例如选自肝癌(如肝细胞癌)、胆管癌、乳癌(如无ER+乳癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、胃癌、胰脏癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、皮肤癌、肾癌和食管癌，例如胃癌。

在一个实施例中，癌症选自包含以下的群组：肝细胞癌、胆管癌、乳癌、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、胰脏癌和食管。

在一个实施例中，胆管癌处于选自以下的位置中：肝内胆管、左肝管、右肝管、肝总管、胆囊管、胆总管、法透氏壶腹(Ampulla of Vater)以及其组合。

在一个实施例中，胆管癌位于肝内胆管中。

在一个实施例中，胆管癌位于左肝管中。

在一个实施例中，胆管癌位于右肝管中。

在一个实施例中，胆管癌位于肝总管中。

在一个实施例中，胆管癌位于胆囊管中。

在一个实施例中，胆管癌位于胆总管中。

在一个实施例中，胆管癌位于法透氏壶腹中。

在一个实施例中，上皮癌是癌瘤。

在一个实施例中，根据本发明的组合治疗是辅助疗法，例如手术后。

在一个实施例中，根据本发明的组合疗法是新辅助治疗，例如在手术之前使肿瘤缩小。

在一个实施例中，肿瘤是实体肿瘤。在一个实施例中，癌症是原发性癌症、继发性癌症、癌转移或其组合。在一个实施例中，根据本公开的治疗适于治疗继发性肿瘤。在一个实施例中，癌症是转移性癌症。在一个实施例中，根据本公开的治疗适于治疗原发性癌症和癌转移。在一个实施例中，根据本公开的治疗适于治疗继发性癌症和癌转移。在一个实施例中，根据本公开的治疗适于治疗原发性癌症、继发性癌症和癌转移。

在一个实施例中，根据本公开的治疗适于治疗淋巴结中的癌细胞，适用于本公开的癌症。

在一个实施例中，肝癌是原发性肝癌。在一个实施例中，肝癌是继发性肝癌。在一个实施例中，肝癌是1、2、3A、3B、3C、4A或4B期。

在一个实施例中，胃癌是0、I、II、III或IV期。

在一个实施例中，瓦尼替尼在本公开的组合疗法之后继续作为单一疗法，例如以100mg到500mg范围，例如200mg、300mg或400mg的剂量每天给予一次或两次。

在一个实施例中，给予单一疗法持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60个月或更久。

在一个实施例中，患者是人类。

具体实施方式

瓦尼替尼在用作单一疗法时具有显著抗癌活性。然而，瓦尼替尼在组合疗法中，具体来说在与化学疗法的组合疗法中使用时，观测到功效增加，即使患者在无瓦尼替尼存在下对化学疗法不起反应的情况下也如此。虽然不希望被理论束缚，但瓦尼替尼的给予看起来在耐药性或难治愈患者中恢复化学疗法的至少一些治疗活性。

因此，如本文所用的对化学疗法敏感仅仅是指式(I)化合物与化学疗法组合的组合已经相较于单独使用的一种或两种疗法提高功效。根据本公开的敏感治疗可以用于对如化学疗法的治疗具有原发性耐受性的患者。根据本公开的敏感治疗可以用于对如化学疗法的治疗具有继发性耐受性的患者。根据本公开的敏感治疗可以用于不显示耐受性的患者，试图避免其发展耐受性。

因此，在一个实施例中，使癌症患者对如本文所采用的化学疗法敏感指的是与没有用式(I)化合物治疗的“相同”癌细胞相比，使癌细胞对化学疗法和/或式(I)化合物(如瓦尼替尼)的治疗性/杀死作用更敏感，或对两种疗法互惠。

为了获得对化学疗法敏感的益处，那么化学疗法必须在式(I)化合物和化学疗法的药理学作用重叠的时间范围内给予，即所述疗法的治疗方案时间上部分重合，所属领域的技术人员将理解其实际含义。

如本文所采用的“给予组合疗法”不要求组合中采用的疗法同时给予。

如本文所采用的组合疗法指的是经相同治疗时间段采用两种或更多种模式的疗法，即与依序疗法相对。

如本文采用的两种或更多种模式的疗法指的是具有不同作用模式和/或不同活性和/或不同给予途径的至少两种疗法。

除非上下文另外指出，否则难治愈和耐受性在本文可互换地用于指癌症不会对疗法起反应或对疗法反应差的情况。

在一些情况下，患者可能受益于初始剂量降低到300mg或200mg每天两次。

其它患者可能受益于接收非连续方案的式(I)化合物，如瓦尼替尼，例如隔天而不是每天服用药剂，或连续四天服用药剂，随后一天、两天或三天不服用药剂。

在一个实施例中，式(I)化合物作为包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物调配物给予。在一个实施例中，式(I)化合物例如以锭剂或胶囊形式经口给予。

在一个实施例中，式(I)化合物的治疗方案在化学疗法开始之前开始并且继续直到至少化学疗法开始，具体来说在至少化学疗法的持续时间继续。

在一个实施例中，式(I)化合物的治疗方案随着化学疗法的开始而开始并且在至少化学疗法的持续时间继续。

因此，在一个实施例中，式(I)化合物和化学疗法在同一天给予。

因此，式(I)化合物和化学疗法的药理学作用在患者体内重叠，此时式(I)化合物的作用可以使癌细胞对化学疗法比在其它情况下更敏感。

在一个实施例中，化学疗法是细胞毒性化学疗法。

在一个实施例中，根据本公开的组合疗法包含RON抑制剂，例如以引用的方式併入本文中的WO2008/058229所公开。

在一个实施例中，组合疗法包含检查点抑制剂，如CTLA4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，具体来说抗体或其结合片段。

药学上可接受的盐的实例包括但不限于强无机酸的酸加成盐，如HCl和HBr盐，和强有机酸的加成盐，如甲烷磺酸盐、甲苯磺酸盐、糠酸盐等，包括其二盐、三盐，如二甲苯磺酸盐。

所属领域已知并且可获得用于评定HER2的表达或过表达的分析型测试。

癌症

如本文所采用的肝癌指的是肝脏的癌症，例如肝细胞癌，包括纤维板层癌、胆管癌、血管肉瘤和肝母细胞瘤。

如本文所采用的胃癌指的是胃的癌症，例如鳞状细胞癌、包括非霍奇金淋巴瘤的淋巴瘤、胃肠基质肿瘤或神经内分泌肿瘤。

如本文所采用的前列腺癌指的是前列腺的癌症，例如导管腺癌、移行细胞(泌尿道上皮癌)、鳞状细胞癌、前列腺良性肿瘤、小细胞癌或肉瘤以及肉瘤样癌。

如本文所采用的胰脏癌包括外分泌癌(包括其罕见形式，如囊性肿瘤，和腺泡细胞癌)、内分泌胰脏肿瘤(包括胃泌素瘤、胰岛素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤)、胰母细胞瘤、胰脏和淋巴瘤的肉瘤。

如本文所采用的胆道癌指的是胆管癌(肝内、肝外)、胆囊癌和壶腹癌。

如本文所采用的结肠直肠癌指的是结肠和/或直肠的癌症并且包括鳞状细胞癌、良性肿瘤、肉瘤和淋巴瘤。

如本文所采用的乳癌指的是乳房的癌症并且包括乳腺导管原位癌、小叶原位癌、乳腺浸润性导管癌、乳腺浸润性小叶癌、浸润性乳癌、佩吉特氏病(Paget's disease)、乳房血管肉瘤以及罕见类型之乳癌，如乳腺髓样癌、乳腺粘液腺癌、管状乳癌、乳腺化生性乳癌之腺样囊性癌症、基底型乳癌以及乳头乳癌。

如本文所采用的卵巢癌指的是卵巢的癌症，并且包括严重的子宫内膜样透明细胞粘液性未分化或未分类的生殖系和其它罕见卵巢肿瘤，如卵巢畸胎瘤(成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤)和交界性卵巢肿瘤。上皮卵巢癌是严重的子宫内膜样透明细胞粘液性和未分化的或未分类的。

存在超过30种不同类型的卵巢癌，其根据它们起始的细胞类型分类。癌性卵巢肿瘤可以从三种常见的细胞类型开始：

·表面上皮-覆盖卵巢衬里的细胞

·生殖细胞-预定形成卵的细胞

·基质细胞-释放激素并且连接卵巢的不同结构的细胞

本公开涉及治疗来自例如本文所述的任何来源的卵巢癌，具体来说上皮细胞。上皮卵巢癌(EOC)占全部卵巢癌的85到90％。

常见上皮性肿瘤-上皮卵巢肿瘤从覆盖卵巢外表面的细胞产生。大部分上皮卵巢肿瘤是良性(非癌性)的。存在几种类型的良性上皮性肿瘤，包括浆液性腺瘤、粘液腺瘤和布伦纳肿瘤(Brenner tumour)。癌性上皮性肿瘤为癌瘤-意味着它们在衬里卵巢的组织中开始。这些是所有类型卵巢癌中最常见和最危险的。令人遗憾的是，几乎70％患有常见上皮卵巢癌的妇女直到疾病达到晚期才诊断出来。

存在一些卵巢上皮性肿瘤，其在显微镜下的外观没有明确识别它们是癌变。这些称为交界性肿瘤或低恶性潜能(LMP肿瘤)。本公开的方法包括治疗LMP肿瘤。

生殖细胞肿瘤-卵巢生殖细胞肿瘤从制造卵(ova或egg)的细胞产生。大部分生殖细胞肿瘤是良性(非癌性)的，但一些是癌性的并且可能危及生命。最常见的生殖细胞恶性病是成熟的畸胎瘤、无性细胞瘤和内胚层窦瘤。生殖细胞恶性病在青少年和二十多岁的女性中最常见。当今，90％卵巢生殖细胞恶性病患者可以治愈，并保留其生育能力。

基质肿瘤-卵巢基质肿瘤是一种罕见的肿瘤类型，它们从将卵巢固持在一起的结缔组织细胞和产生雌性激素、雌激素和孕酮的那些产生。最常见的类型是粒层-卵泡膜细胞瘤和塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumour)。这些肿瘤非常罕见并且通常视为低级癌症，约70％呈现为I期疾病(癌症限于一侧或两侧卵巢)。

原发性腹膜癌-卵巢切除消除了卵巢癌的风险，但没有降低称为原发性腹膜癌的不太常见的癌症的风险。原发性腹膜癌近似于上皮性卵巢癌(最常见的类型)评分。它在来自腹膜(腹部衬里)的细胞中产生并且在显微镜下看起来相同。其症状、扩散和治疗相似。

卵巢癌的阶段

当诊断患有卵巢癌时，可以在手术期间确定肿瘤的阶段，这时医生可以分辨癌症是否扩散到卵巢外部。卵巢癌有四个阶段-I期(早期疾病)到IV期(晚期疾病)。治疗方案和预后(疾病的可能过程和结果)将取决于所患癌症的阶段。

以下是对卵巢癌各个阶段的描述：

I期-癌症的生长局限于一侧或两侧卵巢。

IA期-生长局限于一侧卵巢并且肿瘤局限于卵巢内部。卵巢外表面上不存在癌症。不存在含有恶性细胞的腹水。包膜是完整的。

IB期-生长局限于两侧卵巢，在其外表面上没有任何肿瘤。

不存在含有恶性细胞的腹水。包膜是完整的。

IC期-肿瘤被分类为阶段IA或IB，并且存在以下一种或多种：(1)肿瘤存在于一侧或两侧卵巢的外表面上；(2)包膜破裂；以及(3)腹水含有恶性细胞或腹膜洗液阳性。

II期-癌症的生长涉及一侧或两侧具有盆腔扩张的卵巢。

IIA期-癌症已经延伸到和/或涉及子宫或输卵管，或它们两者。

IIB期-癌症已经延伸到其它盆腔器官。

IIC期-肿瘤被分类为IIA期或IIB期，并且存在以下一种或多种：(1)肿瘤存在于一侧或两侧卵巢的外表面上；(2)包膜破裂；以及(3)腹水含有恶性细胞或腹膜洗液阳性。

III期-癌症的生长涉及一侧或两侧卵巢，并且存在以下一种或两种：(1)癌症已经扩散到盆腔以外到腹部的衬里；以及(2)癌症已经扩散到淋巴结。肿瘤局限于真正的盆腔，但组织学证实恶性扩张到小肠或网膜。

IIIA期-在分期手术期间，从业者可以看到涉及一侧或两侧卵巢的癌症，但在腹部没有大概明显的癌症，并且它没有扩散到淋巴结。然而，当在显微镜下检查活体组织切片时，在腹膜表面发现非常小的癌症沉积物。

IIIB期-肿瘤位于一侧或两侧卵巢中，并且癌症沉积物存在于腹部，足够大以让外科医生看到但直径不超过2cm。癌症尚未扩散到淋巴结。

IIIC期-肿瘤位于一侧或两侧卵巢中，并且存在以下一种或两种：

(1)癌症已经扩散到淋巴结；和/或(2)癌症沉积物直径超过2cm，并且在腹部发现。

IV期-这是卵巢癌的最晚期阶段。癌症的生长涉及一侧或两侧卵巢并且已经发生远处转移(癌症扩散到位于腹膜腔以外的器官)。在胸腔积液中发现卵巢癌细胞(来自肺周围的空腔)也是IV期疾病的证据。

在一个实施例中，卵巢癌是：I型，例如IA、IB或IC；II型，例如IIA、IIB或IIC；III型，例如IIIA、IIIB或IIIC；或IV型。

本公开涉及治疗任何阶段的卵巢癌，具体来说如本文所述。

肺癌根据组织学类型分类，并且由组织病理学家在显微镜下观察到的恶性细胞的尺寸和外观进行分类。针对治疗性目的，突出两大类：非小细胞肺癌和小细胞肺癌。

在一个实施例中，上皮癌症是肺癌，例如小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。

非小细胞肺癌-NSCLC的三个主要亚型是腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。

几乎40％肺癌是腺癌，其通常在周围肺组织中起源。腺癌的亚型，细支气管肺泡癌，在从不吸烟的女性中更常见，并且可能具有更好的长期存活。

鳞状细胞癌占肺癌的约30％。其通常靠近大呼吸道。在肿瘤的中心通常发现中空空腔和相关的细胞死亡。约9％肺癌是大细胞癌。这些是因为癌细胞大、细胞质过量、核大并且核仁明显而命名。

小细胞肺癌-在小细胞肺癌(SCLC)中，细胞含有致密的神经分泌颗粒(含有神经内分泌激素的囊泡)，其给予所述肿瘤内分泌/副肿瘤综合症关联。大部分病例发生在较大呼吸道(一级和二级支气管)。这些癌症在疾病过程中迅速生长并且较早扩散。在表现出来时，60％到70％患有转移性疾病。

在一个实施例中，癌症是非小肺癌。

在一个实施例中，使用本文所公开的溶瘤腺病毒治疗肾癌，例如肾细胞癌和/或尿道上皮细胞癌。肾癌的其它实例包括鳞状细胞癌、肾小球细胞瘤(肾素瘤)、血管平滑肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、肾集合管癌(Bellini duct carcinoma)、肾透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤、威尔姆氏瘤(Wilms'tumour)、混合上皮间质瘤、透明细胞腺癌、移行细胞癌、内翻性乳头状瘤、肾淋巴瘤、畸胎瘤、癌肉瘤以及肾盂类癌瘤。

在一个实施例中，癌症是膀胱癌，例如是由膀胱的上皮衬里(即尿道上皮)引起的几种类型的恶性病中的任一种。约90％膀胱癌是移行细胞癌。另外10％是鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤、小细胞癌和体内别处的癌症二级沉积物。下文给出分期。

T(原发性肿瘤)

·TX原发性肿瘤无法评定。

·T0没有原发性肿瘤的证据

·Ta非浸润性乳头状癌

·Tis原位癌('平坦肿瘤')

·T1肿瘤侵入上皮下结缔组织

·T2a肿瘤侵入浅表肌肉(内半部)

·T2b肿瘤侵入深部肌肉(外半部)

·T3肿瘤侵入周围组织：

·T3a显微镜下

·T3b宏观上(巨大质量)

·T4a肿瘤侵入前列腺、子宫或阴道

·T4b肿瘤侵入盆腔壁或腹壁

N(淋巴结)

·NX区域性淋巴结无法评定

·N0无区域性淋巴结癌转移

·N1在最大尺寸2cm或更小的单个淋巴结中癌转移

·N2最大尺寸超过2cm但不超过5cm的单个淋巴结中癌转移，或多个淋巴结，最大尺寸不超过5cm

·N3淋巴结癌转移最大尺寸超过5cm

M(远端癌转移)

·MX远端癌转移无法评定

·M0无远端癌转移

·M1远端癌转移。

如本文所采用的甲状腺癌指的是起源于滤泡或滤泡旁甲状腺细胞的甲状腺癌，并且包括乳头状甲状腺癌(75％到85％的病例)；滤泡性甲状腺癌(10％到20％病例)；甲状腺髓样癌(5％到8％的病例)-滤泡旁细胞癌，通常是2型多发性内分泌瘤形成的部分；不充分分化的甲状腺癌；未分化甲状腺癌(少于5％的病例)对治疗无反应，并且可以引起压力症状、甲状腺淋巴瘤、鳞状细胞甲状腺癌、甲状腺肉瘤。

如本文所采用的肾癌指的是肾脏的癌症，例如肾细胞癌和肾盂的移行细胞癌，如鳞状细胞癌、近肾小球细胞瘤(肾素瘤)、血管平滑肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、肾集合管癌、肾透明细胞肉瘤、肾细胞肉瘤、维尔姆氏瘤、混合上皮间质瘤、透明细胞腺癌、移行细胞癌、内翻性乳头状瘤、肾淋巴瘤、畸胎瘤、癌肉瘤；肾盂的良性肿瘤。

如本文所采用的膀胱癌指的是膀胱的癌症，包括移行细胞膀胱癌、原位癌、乳头状癌和罕见类型的膀胱癌，如鳞状细胞癌和腺癌。

如本文所采用的食道癌指的是食道的癌症，包括食道鳞状细胞癌瘤、食道腺癌和鳞状细胞癌瘤变异体，以及非上皮性肿瘤，如平滑肌肉瘤、恶性黑素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴瘤等。

如本文所采用的头颈癌指的是颈部和/或头部癌症，包括口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、副鼻窦癌以及唾液腺癌。

化学治疗剂

除非上下文另外指示，否则化学治疗剂和化学疗法或细胞毒性剂在本文中可互换地采用。

如本文所采用的化学疗法打算指“选择性”破坏恶性细胞和组织的特定抗赘生化学试剂或药物，例如烷基化剂、抗代谢物，包括胸苷酸合成酶抑制剂、蒽环霉素、抗微管剂，包括植物碱、拓扑异构酶抑制剂、parp抑制剂以及其它抗肿瘤剂。这种情况下的选择性使用起来不严格，当然因为这些试剂中的许多具有严重副作用。

从业人员可以基于所治疗的癌症的种类选择优选剂量。

本公开的方法中可以采用的烷基化剂的实例包括烷基化剂氮芥、亚硝基脲、四嗪、氮丙啶、铂和衍生物，以及非经典烷基化剂。

含铂化学治疗剂(也称为铂)的实例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂(satraplatin)、吡铂(picoplatin)、奈达铂(nedaplatin)、特瑞铂(triplatin)和脂质体铂(lipoplatin)(顺铂的脂质体型式)，具体来说顺铂、卡铂和奥沙利铂。

顺铂的剂量视确切癌症而定在约20到约270mg/m²范围内。剂量通常处于约70到约100mg/m²范围中。

氮芥包括二氯甲二乙胺、环磷酰胺、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺以及白消安(busulfan)。

亚硝基脲包括N-亚硝基-N-甲脲(MNU)、卡莫司汀(carmustine，BCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)以及司莫司汀(semustine，MeCCNU)、福莫司汀(fotemustine)以及链佐霉素(streptozotocin)。四嗪包括达卡巴嗪(dacarbazine)、米托佐罗(mitozolomide)以及替莫唑胺(temozolomide)。

氮丙啶包括噻替派、丝裂霉素(mytomycin)以及地吖醌(diaziquone，AZQ)。

本公开的方法中可以采用的抗代谢物的实例包括抗叶酸(例如甲氨喋呤和培美曲塞)、嘌呤类似物(例如硫代嘌呤，如硫唑嘌呤、巯基嘌呤、硫代嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)(包括磷酸盐形式)、喷司他汀(pentostatin)以及克拉屈滨(cladribine))、嘧啶类似物(例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和其前药，如卡培他滨(capecitabine))、氟尿苷(floxuridine)、吉西他滨(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、雷替曲赛(raltitrexed)(tomudex)盐酸盐、克拉屈滨和6-氮尿嘧啶。

本公开的方法中可以采用的蒽环霉素的实例包括道诺霉素(daunorubicin、Daunomycin)、道诺霉素(脂质体)、小红莓(阿德力霉素)、小红莓(脂质体)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、目前仅用于治疗膀胱癌的伐柔比星(valrubicin)以及米托蒽醌，蒽环霉素类似物，具体来说小红莓。

本公开的方法中可以采用的抗微管剂的实例包括长春花生物碱和紫杉烷。

长春花生物碱包括完全天然的化学物质，例如长春新碱和长春碱，以及半合成长春花生物碱，例如长春瑞滨、长春地辛和长春氟宁。紫杉烷包括紫杉醇、多西他赛、阿布拉生、卡他紫杉醇以及其衍生物。如本文所采用的紫杉烷的衍生物包括如紫杉醇等紫杉烷例如在胶束调配物中的重新调配物，衍生物还包括化学衍生物，其中采用合成化学方法来调节起始物质紫杉烷。

本公开的方法中可以采用的拓扑异构酶抑制剂包括I型拓扑异构酶抑制剂、II型拓扑异构酶抑制剂和II型拓扑异构酶毒物。I型抑制剂包括拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、吲哚替康(indotecan)以及因帝米替康(indimitecan)。II型抑制剂包括染料木素和具有以下结构的ICRF 193：

II型毒物包括安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊甙和小红莓和氟喹诺酮。

在一个实施例中，化学治疗是PARP抑制剂。

组合疗法

在一个实施例中，采用的化学治疗剂的组合是例如铂和5-FU或其前药，例如顺铂或奥沙利铂以及卡培他滨或吉西他滨，如FOLFOX。

在一个实施例中，化学疗法包含化学治疗剂，具体来说细胞毒性化学治疗剂的组合。

在一个实施例中，化学疗法组合包含铂，如顺铂和氟尿嘧啶或卡培他滨。

在一个实施例中，化学疗法组合是卡培他滨和奥沙利铂(Xelox)。

在一个实施例中，化学疗法是亚叶酸和5-FU的组合，任选地与奥沙利铂组合。

在一个实施例中，化学疗法是亚叶酸、5-FU和伊立替康(FOLFIRI)的组合，任选地与奥沙利铂(FOLFIRINOX)组合。所述方案由以下组成：伊立替康(经90分钟180mg/m²IV)同时亚叶酸(经120分钟400mg/m²[或2×250mg/m²]IV)；随后氟尿嘧啶(400-500mg/m²IV推注)，接着氟尿嘧啶(经46小时2400-3000mg/m²静脉内输注)。通常每两周重复这一周期。上文所示的剂量针对每个周期可能不同。

在一个实施例中，化学疗法组合采用微管抑制剂，例如硫酸长春新碱、埃坡霉素A、N-[2-[(4-羟苯基)氨基]-3-吡啶基]-4-甲氧基苯磺酰胺(ABT-751)、紫杉醇衍生的化学治疗剂，例如太平洋紫杉醇、阿布拉生或多西他赛或其组合。

在一个实施例中，化学疗法组合采用mTor抑制剂。mTor抑制剂的实例包括：依维莫司(RAD001)、WYE-354、KU-0063794、雷帕霉素(papamycin)(西罗莫司(Sirolimus))、坦罗莫司(Temsirolimus)、地磷莫司(Deforolimus)(MK-8669)、AZD8055以及BEZ235(NVP-BEZ235)。

在一个实施例中，化学疗法组合采用MEK抑制剂。MEK抑制剂的实例包括：AS703026、CI-1040(PD184352)、AZD6244(司美替尼(Selumetinib))、PD318088、PD0325901、AZD8330、PD98059、U0126-EtOH、BIX 02189或BIX 02188。

在一个实施例中，化学疗法组合采用AKT抑制剂。AKT抑制剂的实例包括：MK-2206和AT7867。

在一个实施例中，组合采用极光激酶抑制剂。极光激酶抑制剂的实例包括：极光A抑制剂I、VX-680、AZD1152-HQPA(巴拉塞替)、SNS-314甲磺酸盐、PHA-680632、ZM-447439、CCT129202以及赫斯帕汀(Hesperadin)。

在一个实施例中，化学疗法组合采用p38抑制剂，例如WO2010/038086中所公开，如N-[4-({4-[3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5基)脲基]萘-1-基氧基}甲基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺。

在一个实施例中，组合采用Bcl-2抑制剂。Bcl-2抑制剂的实例包括：甲磺酸奥巴克拉、ABT-737、ABT-263(纳维克拉斯(navitoclax))以及TW-37。

在一个实施例中，化学疗法组合包含抗代谢物，如卡培他滨(希罗达(xeloda))、磷酸氟达拉滨、氟达拉滨(氟达拉(fludara))、地西他滨、雷替曲赛(托穆戴克斯(tomudex))、盐酸吉西他滨和克拉屈滨。

在一个实施例中，化学疗法组合包含更昔洛韦(ganciclovir)，其可以帮助控制免疫反应和/或肿瘤血管生成。

在一个实施例中，化学疗法包括PARP抑制剂。

在一个实施例中，化学疗法包括癌症代谢抑制剂，其特异性抑制DHODH酶的活性。

在一个实施例中，本文的方法中采用的一种或多种疗法是有节奏的，即用低剂量的抗癌药物连续或频繁治疗，通常伴随其它治疗方法给予。

在一个实施例中，提供多个治疗周期(如化学疗法)的用途，例如2、3、4、5、6、7、8个。

在一个实施例中，化学疗法以28天周期采用。

在本说明书的情况中，“包含”打算意指“包括”。在技术上适当时，可以组合本发明的实施例。

本文中实施例描述为包括某些特征/元件。本公开还延伸到由所述特征/元件组成或基本上由所述特征/元件组成的单独实施例。

如专利和申请等技术参考文献以引入的方式并入本文中。

本文中特定且明确列举的任何实施例可以单独地或结合一个或多个其它实施例形成免责声明的基础。

现在将参考以下实例来描述本发明，这些实例仅仅是说明性的而不应以任何方式被解释为限制本发明的范围。

附图说明

图1显示接受400mg瓦尼替尼BID和顺铂/卡培他滨化学疗法的78岁男性的患者数据。

图2显示接受400mg瓦尼替尼BID和顺铂/卡培他滨化学疗法的46岁女性的患者数据。

图3显示接受400mg瓦尼替尼BID和顺铂/卡培他滨化学疗法的56岁男性的患者数据。

图4显示接受500mg瓦尼替尼BID和顺铂/卡培他滨化学疗法的60岁男性的患者数据。

图5显示实例4的接受300mg瓦尼替尼BID和奥沙利铂/卡培他滨化学疗法的57岁男性的患者数据。

图6a显示瓦尼替尼1b期试验-台湾的患者。

图6b显示瓦尼替尼1b期试验-台湾的患者。

图7a显示台湾试验中个别患者随时间的病灶尺寸改变。

图7b显示新加坡试验中个别患者随时间的病灶尺寸改变。

图8a显示台湾试验个别患者相对于基线值的肿瘤尺寸最大改变半分比。

图8b显示新加坡试验个别患者相对于基线值的肿瘤尺寸最大改变半分比。

图9显示使用瓦尼替尼和卡培他滨或拉帕替尼和卡培他滨的2A/B期乳癌研究。

图10显示使用瓦尼替尼和卡培他滨或拉帕替尼和卡培他滨的2A/B期乳癌研究的可评估受试者的最佳反应瀑布图。

图11显示使用瓦尼替尼和卡培他滨或拉帕替尼和卡培他滨的2A/B期乳癌研究的所有受试者的反应。

图12显示新加坡试验中个别患者的药物日期。

图13显示瓦尼替尼新辅助乳癌研究的试验设计。

实例

实例1用瓦尼替尼400mg每天两次口服和顺铂/卡培他滨组合化学疗法治疗胃癌

Her2阳性(3+)IV期胃癌的78岁男性具有以下2个目标病灶形式的进行性疾病：

·用顺铂和(卡培他滨)第一线治疗-4个周期，

·用实验性药物TDM1(包含的抗体药物结合物)第二线治疗-9个周期，

·用实验性药物LJM716(Her3单克隆抗体)和第三线治疗。

在用ASLAN001 400mg每天两次、顺铂和卡培他滨的第4治疗周期之后，参看图1。在前两个治疗周期中没有观测到剂量限制性毒性。ASLAN001被充分耐受。顺铂和卡培他滨方案为顺铂80mg/m²静脉内输注和卡培他滨1000mg/m²每天两次口服持续14天，每三周一次。

一名46岁胃癌女性(4个目标病灶)被给予第一线治疗的瓦尼替尼400mg每天两次、顺铂和卡培他滨。在前两个治疗周期中没有观测到剂量限制性毒性。瓦尼替尼被充分耐受。顺铂和卡培他滨方案为顺铂80mg/m²静脉内输注和卡培他滨1000mg/m²每天两次口服持续14天，每三周一次。患者显示第4循环之后41％反应，参看图2。尽管反应极好，但患者由于产生新骨骼病灶而指定为进行性疾病。

实例2用瓦尼替尼400mg每天两次口服和顺铂/卡培他滨组合化学疗法治疗胆管癌

一名患有IV期胆管癌的56岁患者(3个病灶)在用以下治疗之后具有进行性疾病：

·放射疗法，和

·吉西他滨和顺铂-6个月。

在用瓦尼替尼400mg每天两次、顺铂和卡培他滨的第6治疗周期之后，患者显示85.77％反应，参看图3。在前两个治疗周期中没有观测到剂量限制性毒性。瓦尼替尼被充分耐受。顺铂和卡培他滨方案为顺铂80mg/m²静脉内输注和卡培他滨1000mg/m²每天两次口服持续14天，每三周一次。

实例3用瓦尼替尼500mg每天两次口服和顺铂/卡培他滨组合化学疗法治疗胆管癌

一名60岁IV期胆管癌男性在放射疗法和每两周5-FU治疗后具有进行性疾病。

在用瓦尼替尼500mg每天两次口服、顺铂和卡培他滨的第2治疗周期之后，患者显示4％反应，参看图4。顺铂和卡培他滨方案为顺铂80mg/m²静脉内输注和卡培他滨1000mg/m²每天两次口服持续14天，每三周一次。

实例4用瓦尼替尼300mg BID奥沙利铂/卡培他滨治疗IV期乙状结肠直肠癌

一名57岁男性患有Ⅳ期乙状结肠直肠癌转移至肝脏、肺和淋巴结。

先前治疗包括：

·右半肝切除加胆囊切除术的前切除

·XELOX(PD)、XELIRI(PR)、伊立替康和西妥昔单抗(SD)

·Xeloda和Avastin(SD)、Bayer PTEFb-CDK9抑制剂(PD)

每3周周期的治疗是300mg ASLAN001每天两次口服、奥沙利铂130mg/m²静脉内输注(第1天)和卡培他滨850mg/m²(第1-14天)，直到第6周期，然后从第7+周期起，瓦尼替尼300mg每天两次，作为单一疗法，每4周循环。

在2个周期后，奥沙利铂/卡培他滨+瓦尼替尼显示335部分反应，结果显示于图5中。

实例5用瓦尼替尼400mg每天两次口服和顺铂/5FU组合化学疗法治疗IV期胆管癌和转移性淋巴结病

一名49岁男性在2016年1月诊断患有IV期胆管癌和转移性淋巴结病变，先前手术或治疗未给予第一线治疗300mg BID瓦尼替尼与Cis/5-FU组合，28天周期。

第一反应日期2016年3月5日，肿瘤C2减小16％。最后反应肿瘤C4减小13％(2016年5月17日)。患者当前疾病状态是稳定疾病。

实例6用300mg瓦尼替尼和FOLFOX治疗肝内胆管癌

一名51岁女性在2013年诊断为肝内胆管癌，在2013年7月15日接受左半肝切除术的手术。先前的疗法是2013年8月14日吉西他滨和顺铂，最后一次剂量在2014年1月8日并且在2015年5月13日与2015年7月1日之间重复。使用这种治疗，状态是进行性疾病。

患者给予9周期组合瓦尼替尼400mg降至300mg BID和FOLFOX。随后进行7个周期的瓦尼替尼单一疗法。患者状态是部分反应，肿瘤尺寸减小50％。

实例7用300mg瓦尼替尼和FOLFOX治疗膀胱癌

一名63岁男性在2014年诊断为膀胱癌。他在2014年2月20日接受了根治性膀胱前列腺切除术和先前顺铂疗法和放射疗法(盆腔)；2015年4月10日的吉西他滨和顺铂，最后一次剂量为2015年5月8日。

患者接受9个周期的300mg瓦尼替尼BID和FOLFOX以及5个周期的瓦尼替尼300mg单一疗法。从2015年9月21日到27日；2015年10月21日到10月23日组合疗法中的瓦尼替尼中断；4天进行和3天停止-由于G2体重减轻。患者状态是稳定疾病，最佳肿瘤改变％是-4％。

实例8用瓦尼替尼300mg每天两次口服和顺铂/5FU组合化学疗法28天周期治疗IV期肝内胆管癌和多发性淋巴结病变

2016年5月诊断为肝内胆管癌和多发性淋巴结病变的64岁女性接受了瓦尼替尼组合疗法作为第一线治疗。

患者给予300mg BID瓦尼替尼与Cis/5-FU组合，28天周期。当前状态是正在进行临床试验。

截至2016年6月，以下临床数据总结：