以羟基磷灰石晶须增强可降解共聚物‑硅酸钙复合骨修复材料为原料的骨修复用制品的制作方法

本发明涉及一种用于骨组织缺损修复的骨修复用制品，具体讲是以羟基磷灰石晶须增强可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料为原料的骨修复用制品。

背景技术：

在骨组织愈合过程中，可降解的生物材料在体液中水和酶的作用下，可形成组织进(生长)—材料退(降解或者吸收)的理想组织再生状态而受到广泛关注。而对于支撑型骨修复降解材料必须满足两点要求，1)材料保持一定的降解速度，为新生骨组织提供生长空间；2)材料具有良好的初始强度，满足支撑修复需求，且，降解的过程中，必须维持足够的强度，满足骨组织愈合过程中的力学要求。

可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料(201510034938.X)是一种新型的活性无机盐/可降解高分子复合骨修复材料，该材料使用碱性氨基酸，除可调节和改变共聚物的降解速度，特别是能使材料在体内降解后所产生的碱性氨基酸与乳酸的酸性相互中和，以降低降解产物对组织的刺激作用。同时，该材料采用硅酸钙作为无机活性成份，硅钙盐相对于不含硅的活性盐如磷酸三钙、磷酸氢钙等具有更高的生物活性。

然而，可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料(201510034938.X)的动物体内植入研究中发现，虽然可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料降解情况良好，成骨活性高，但其初始强度不足，且降解过程中衰减过快，不能提供组织愈合过程中所需的支撑要求。因此，该材料不能完全满足支撑型骨修复需求。

为此，如何提高材料的初始强度和降解过程中的强度保持是必须进行研究的课题。一般地，无机粒子填充在高分子机体中，无机粒子对高分子具有明显的增强作用，例如利用碳酸钙增强PVC作为建筑材料使用，碳纤维增强PEEK材料作为承重部位骨修复材料使用。但由于硅酸钙的特殊结构，其对高分子的增强作用并不明显。

晶须是在人工控制条件下以单晶形式生长成的一种纤维，其直径非常小，以致难容纳在大晶体中常出现的缺陷，其原子高度有序，因而强度接近于完整晶体的理论值，不仅具有优良的耐高温、高热、耐腐蚀性能，还具有重量轻，高强度、硬度和模量等力学优点。因此，晶须增强聚合物基复合材料是一种提高强度的有效方式。

技术实现要素：

针对上述情况，本发明首先提供了一种新形式的羟基磷灰石晶须增强可降解复合骨修复材料，具体讲是一种采用纳米羟基磷灰石增强的可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料。本发明进一步还提供了以可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料为原料的骨修复用制品。

本发明以可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料为原料的骨修复用制品中，所述羟基磷灰石晶须增强可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料，其特征是由可降解的乳酸-碱性氨基酸共聚物与硅酸钙复合组成，并采用晶须增强，其中硅酸钙为所述骨修复材料总质量的10～35％，羟基磷灰石晶须为总质量的10-20％，硅酸钙和羟基磷灰石晶须的质量之和不超过所述骨修复材料的45％，不低于25％。乳酸-碱性氨基酸共聚物由L-乳酸与α-碱性氨基酸赖氨酸聚合而成。

研究已经证明，对于支撑型骨修复材料，初始强度要满足骨组织愈合过程中的力学支撑需求。对于降解材料而言，由于降解过程中，材料力学强度会有不同程度的下降，因此，必须有高的初始强度。为了提高材料的初始强度，无机粒子增强是常用的方式，但无机粒子加入的量达到一定程度时，材料的强度增加但同时材料转变为脆性材料，不适合用于骨组织修复。同时，作为生物材料，增强相必须具有良好的生物相容性和生物活性，于人体安全且成骨效果良好。基于此，本发明采用了羟基磷灰石晶须增强，以期获得良好的初始强度。同时，羟基磷灰石具有良好的生物相容性和生物活性，可满足骨修复的基本需求。为了使得到的材料不至于变脆，本发明对无机组分羟基磷灰石的晶须和硅酸钙的总量进行了控制，使其不超过45％。晶须的添加量也是影响材料的力学强度的重要因素。本发明在试验的基础上总结得到，晶须的添加量低于10％时，增强效果不明显，高于20％时，材料的力学强度开始下降。因此，本发明将羟基磷灰石晶须的量限定在10-20％，其中，优选的量为20％。

本发明骨修复材料中，硅酸钙为所述骨修复材料总质量的10～35％，优选为所述骨修复材料总质量的25～35％，其中硅酸钙的添加量低于10％时，硅离子量过低，不利于成骨，在添加量高于35％时，复合材料中无机物总量大于45％，材料转变为脆性材料。

本发明上述羟基磷灰石晶须增强可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料在体内可以被降解，因此材料中所述的碱性氨基酸是可为人体吸收利用的赖氨酸。

本发明所述复合骨修复材料中使用碱性氨基酸，除可调节和改变共聚物的降解速度，特别是能使材料在体内降解后所产生的碱性氨基酸与乳酸的酸性相互中和，以降低降解产物对组织的刺激作用。基于此，所述聚合物中，乳酸与碱性氨基酸的摩尔比的(60～80)：(20～40)优选比例为65:35，在二者的摩尔比低于60:40时，聚合物分子量较低，力学强度差，在二者的摩尔比高于80:20时，碱性氨基酸量过低，降解产物偏酸性，不利于成骨。

研究表明，良好的生物活性即快速的表面磷灰石沉积能力可促使材料与组织形成良好的骨性结合，可加快骨组织愈合，是理想骨修复材料的特点之一。本专利中，试验显示，羟基磷灰石晶须加入可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料后，不仅提高了材料的力学强度，而且提高了材料的生物活性。增强材料的体外试验表明，材料表面形成磷灰石层的速度明显较未增强材料快。

本发明骨修复用制品是所述的可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料加工成的符合临床使用需要的包括条、块、棒形式在内的骨修复用制品。

本发明上述羟基磷灰石增强可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料的制备，可以按下述方式进行：

1'：将所述的L-乳酸和碱性氨基酸及催化量的催化剂，在120±5℃和0.1Mpa压力条件下脱水2小时，所述的催化剂为氯化亚锡，其量控制在反应物总质量的0.1‐0.9％，其中优选比例为0.3‐0.6％。

2'：140±5℃和0.01Mpa压力下反应3小时后，在5000Pa压力下继续反应12～18小时，完成预聚合反应。由于反应初期形成的低聚物分子量很低，保持在相对较高的压力下反应，可以有效避免这些低分子产物可能随减压被排出反应体系，待反应一段时间后，随低聚物的分子量的提高，可以进一步逐渐降低反应体系的压力，以获得较高分子量的产物；

3'：使低聚物进一步在180℃-200℃和70pa条件下反应10-15小时，完成聚合反应。保持在较高真空度条件下完成聚合反应，可有利于排出反应产生的水等小分子物质，获得分子量足够高的共聚物；

4'：将所述的羟基磷灰石晶须与反应物混合，在180℃-200℃和70pa压力条件下继续反应1小时，得到晶须增强的聚合物；后，冷却至室温，得到所述复合材料目标产物。

5'：将所述的硅酸钙与反应物混合，在180℃-200℃和70pa压力条件下继续反应2小时后，冷却至室温，得到所述复合材料目标产物。

本发明羟基磷灰石晶须可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料的初始压缩强度大于70Mpa，初始弯曲强度大于60Mpa。

综上，本发明羟基磷灰石晶须可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料为原料制备而成的生物制品，其力学性能优良，修复效果也较好，可用于植骨融合、颅骨修复等承力部位的骨修复，且在体内可降解，能为骨组织提供钙、磷、硅离子，且降解产物对周围环境无明显影响，临床应用前景良好。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1纳米羟基磷灰石晶须，直径50nm-300nm，长度1um-5um。

图2可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料在模拟体液中浸泡1天后的表面沉积物照片(a)，羟基磷灰石晶须增强可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料(b)在模拟体液中浸泡1填后的表面沉积物照片。

图3人工椎板。

图4颈椎融合器。

图5椎体制品。

具体实施方式

羟基磷灰石晶须，四川国纳科技有限公司提供。

实施例1

将0.65摩尔乳酸，0.35摩尔赖氨酸，催化剂氯化亚锡(其量为反应物总质量的0.4％)加入反应釜中，搅拌均匀，保持压力0.1Mpa，升温至120℃±5℃，脱水2小时；升温至140℃±5℃，反应的前3小时内保持压力0.01Mpa，之后保持压力5000Pa并继续反应15小时；之后，升温至180℃-200℃，压力70Pa，反应12小时，得乳酸-碱性氨基酸共聚物；然后加入羟基磷灰石晶须20g，同样条件反应1小时，再加入硅酸钙70g，同样条件继续反应2小时，冷却至室温得到复合材料。

将材料加工为10mm×15mm×30mm的立方体样品用于压缩强度测试，10mm×4mm×100mm的样品用于弯曲测试。结果表明，材料的压缩强度为92Mpa，弯曲强度为78Mpa。同时，将力学样条用于降解试验，以磷酸缓冲液作为浸泡液，将圆片浸泡，样品质量：浸泡液体积为1g：30ml。浸泡12周后，材料失重率达到21％，浸泡液pH在7.0-7.5范围内波动。浸泡12周后的样条的残余压缩强度为66Mpa，弯曲为53Mpa，仍与骨组织强度相当。

实施例2

将0.65摩尔乳酸，0.35摩尔赖氨酸，催化剂氯化亚锡(其量为反应物总质量的0.4％)加入反应釜中，搅拌均匀，保持压力0.1Mpa，升温至120℃±5℃，脱水2小时；升温至140℃±5℃，反应的前3小时内保持压力0.01Mpa，之后保持压力5000Pa并继续反应18小时；之后，升温至180℃-200℃，压力70Pa，反应15小时，得乳酸-碱性氨基酸共聚物；然后加入羟基磷灰石晶须40g，同样条件反应1小时，再加入硅酸钙50g，同样条件继续反应2小时，冷却至室温得到复合材料。

将材料加工为10mm×15mm×30mm的立方体样品用于压缩强度测试，10mm×4mm×100mm的样品用于弯曲测试。结果表明，材料的压缩强度为113Mpa，弯曲强度为86Mpa。同时，将力学样条用于降解试验，以磷酸缓冲液作为浸泡液，将圆片浸泡，样品质量：浸泡液体积为1g：30ml。浸泡12周后，材料失重率达到12％，浸泡液pH在7.1-7.3范围内波动。浸泡12周后的样条的残余压缩强度为81Mpa，弯曲为61Mpa，仍与骨组织强度相当。

实施例3

取实施例1或2制备的复合材料，采用常规的注塑、热压或者通用的机加工的方式制备临床所需要的各种形状的产品。

注塑通常用于制备厚度薄、不规则形状的制品。以制备图3人工椎板为例进行说明。首先按照制品形状加工模具，然后将模具装到注塑机上，设定制品注塑温度，其范围是140℃-185℃，设定注塑压力，其范围是40-90Mpa。在此条件下进行注塑即可得到注塑制品。

热压方法是将复合材料粉末放入模具中，然后在一定温度范围内塑化即可得到制品。以制备如图4的颈椎融合器为例，将复合材料粉末装入模具中，170℃±5℃的范围内塑化5-10分钟，冷却至室温后即可得到相应制品。

机加工方法是利用合成的复合材料的块体通过车、铣、刨、磨、钻等方式制备制品。图5所示的椎体制品即可通过机加工方式制备。

对比例1

按照实施例1的条件，进行材料合成，得到不加晶须的材料得到的(乳酸-赖氨酸)/硅酸钙材料，加工成实施例1所述的样品进行力学和降解试验。材料的初始压缩强度为65Mpa，弯曲强度为46Mpa。浸泡12周后，材料失重率达到31％，材料的残余压缩强度为33Mpa，完全强度为25Mpa，不能满足力学支撑需求。

实验例1本发明修复材料与现有技术修复材料的修复效果比较

按照实施例1和对比例进行材料合成，得到羟基磷灰石晶须增强可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料，将材料制备成直径10mm，厚度2mm的圆片，放入模拟体液中浸泡，浸泡1天后取出，扫描电镜下观察表面磷灰石的形成情况，结果如图2所示。

图2a是未增强的材料表面磷灰石沉积情况，图2b是未增强羟基磷灰石晶须增强后的材料表面磷灰石沉积情况。可见，羟基磷灰石晶须增强材料的表面磷灰石沉积物明显多于未增强材料。

综上，本发明以羟基磷灰石晶须可降解共聚物-硅酸钙复合骨修复材料为原料的骨修复用制品，其力学性能优良，修复效果也较好，可用于植骨融合、颅骨修复等承力部位的骨修复，且在体内可降解，能为骨组织提供钙、磷、硅离子，且降解产物对周围环境无明显影响，临床应用前景良好。