一种中药组合物制剂及其制备方法与流程

本发明涉及中药制剂方法技术领域，具体而言，涉及一种中药组合物制剂及其制备方法。

背景技术：

过敏性疾病是一大类临床常见病、多发病，尤其高发于中青年人群，对人类生产生活危害极大。过敏性支气管哮喘是临床上公认的颇为棘手的顽症，发病率高、对健康威胁大，据世界卫生组织报道：“哮喘对人类健康造成的危害和经济负担超过了结核病和艾滋病的总和”。近年数据显示，全球哮喘病人超过2亿，每年死于哮喘病的人达18万之多。而且，由于环境污染程度不断加重等因素，哮喘的发病率和死亡率呈逐年增高趋势。我国哮喘发病率在1％～5％左右，患者约有3000万；全国各地均有大量诊治过敏性疾病的专科，专科医生在2万名以上。截至目前，过敏性支气管哮喘尚缺乏良好的防治措施和药物。西医对其研究仍是一个探索阶段，在治疗上主要趋于控制症状的对症治疗水平，普遍存在远期疗效差、副作用多等遗憾，治愈哮喘还只是一种尚未实现的期望。因此，有必要开发一种防治哮喘的中药新药，临床需求大、应用前景广，预期社会经济效益好。

此外，现有技术中的哮喘中药制剂制备方法有效成分利用率低，原料浪费量大，成本高，不能适用于大规模工业生产。

有鉴于此，特提出本发明。

技术实现要素：

本发明的第一目的在于提供一种中药组合物制剂的制备方法，该方法工艺简单，能够充分提取原料中的有效成分，成本低，适用于大规模工业生产。

本发明的第二目的在于提供一种采用上述的中药组合物制剂的制备方法制备得到的中药组合物制剂，所述的中药组合物制剂见效快，口感适宜，便于口服使用。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种中药组合物制剂的制备方法，所述中药组合物制剂主要由以下质量份数的原料制备得到：

黄芪100-200份、何首乌100-200份、地龙20-50份、防风10-30份、苦参30-70份、蝉衣20-50份、白术20-60份、五味子20-50份、菜菔子30-70份和甘草10-30份；

将上述原料经煎煮、过滤和浓缩，加入医用辅料，制备得到一种中药组合物制剂。

本发明中药组合物制剂的制备方法工艺简单，采用特定成分及用量的原料，经煎煮、过滤和浓缩，加入医用辅料，制备得到中药组合物制剂，能够充分提取原料中的有效成分，成本低，适用于大规模工业生产。

可选地，所述中药组合物制剂主要由以下质量份数的原料制备得到：

黄芪130-170份、何首乌130-170份、地龙30-40份、防风15-25份、苦参40-60份、蝉衣30-40份、白术30-50份、五味子30-40份、菜菔子40-60份和甘草15-25份。

优选地，所述中药组合物制剂主要由以下质量份数的原料制备得到：

黄芪156份、何首乌156份、地龙33份、防风20份、苦参50份、蝉衣33份、白术40份、五味子33份、菜菔子50份和甘草20份。

可选地，所述煎煮包括将上述原料置于6-10倍质量的水中进行煎煮，优选将上述原料置于6-8倍质量的水中进行煎煮，进一步优选将上述原料置于6倍质量的水中进行煎煮。

可选地，所述煎煮时间为1-2h，优选为1-1.5h，进一步优选为1h。

可选地，所述煎煮为一次或多次煎煮，优选煎煮1-3次，进一步优选煎煮3次。

可选地，所述浓缩温度为50-70℃，优选为55-65℃，进一步优选为60℃。

可选地，所述医用辅料的用量为400-800份，优选为500-700份，进一步优选为600份。

可选地，所述医用辅料包括可溶性淀粉、蔗糖和糊精中的一种或多种，优选包括蔗糖和可溶性淀粉。

可选地，所述蔗糖和可溶性淀粉的质量比为0.5-2:1，优选为0.5-0.75:1，优选为0.5:1。

一种中药组合物制剂，所述中药组合物制剂采用上述的一种中药组合物制剂的制备方法制备得到；

优选地，所述中药组合物制剂包括颗粒制剂。

本发明中药组合物制剂见效快，口感适宜，便于口服使用；采用颗粒制剂，能够有效改善制剂产品的口感，更便于口服使用，且释药迅速，见效快。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明中药组合物制剂的制备方法工艺简单，采用特定成分及用量的原料，经煎煮、过滤和浓缩，加入医用辅料，制备得到中药组合物制剂，能够充分提取原料中的有效成分，成本低，适用于大规模工业生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明一种优选的具体实施方式中的中药组合物颗粒制剂的制备方法工艺流程图；

图2为本发明一种优选的具体实施方式中不同辅料对所得颗粒制剂吸湿性的影响曲线图；

图3为本发明一种优选的具体实施方式中所得中药组合物颗粒制剂的临界相对湿度曲线图。

具体实施方式

下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

如图1所示，本发明提供了一种中药组合物制剂的制备方法，所述中药组合物制剂主要由以下质量份数的原料制备得到：

黄芪100-200份、何首乌100-200份、地龙20-50份、防风10-30份、苦参30-70份、蝉衣20-50份、白术20-60份、五味子20-50份、菜菔子30-70份和甘草10-30份；

将上述原料经煎煮、过滤和浓缩，加入医用辅料，制备得到一种中药组合物制剂。

本发明中药组合物制剂的制备方法工艺简单，采用特定成分及用量的原料，经煎煮、过滤和浓缩，加入医用辅料，制备得到中药组合物制剂，能够充分提取原料中的有效成分，成本低，适用于大规模工业生产。

本发明一种优选的具体实施方式中，所述中药组合物制剂主要由以下质量份数的原料制备得到：

黄芪130-170份、何首乌130-170份、地龙30-40份、防风15-25份、苦参40-60份、蝉衣30-40份、白术30-50份、五味子30-40份、菜菔子40-60份和甘草15-25份。

优选地，所述中药组合物制剂主要由以下质量份数的原料制备得到：

黄芪156份、何首乌156份、地龙33份、防风20份、苦参50份、蝉衣33份、白术40份、五味子33份、菜菔子50份和甘草20份。

采用特定成分及用量的原料制备得到，见效快，口感适宜，便于口服使用。

优选地，所述甘草包括炙甘草。

本发明一种优选的具体实施方式中，所述煎煮包括将上述原料置于6-10倍质量的水中进行煎煮，优选将上述原料置于6-8倍质量的水中进行煎煮，进一步优选将上述原料置于6倍质量的水中进行煎煮。

可选地，所述水包括去离子水、超纯水和蒸馏水等医疗用水。

本发明一种优选的具体实施方式中，所述煎煮时间为1-2h，优选为1-1.5h，进一步优选为1h。

本发明一种优选的具体实施方式中，所述煎煮为一次或多次煎煮，优选煎煮1-3次，进一步优选煎煮3次。

所述多次煎煮时，每次应重新加水，煎煮后合并滤液进行过滤。

采用特定煎煮方式，有助于充分提取原料中的有效成分，提高药效。

本发明一种优选的具体实施方式中，所述浓缩温度为50-70℃，优选为55-65℃，进一步优选为60℃。

采用特定浓缩温度有助于快速浓缩得到稠膏，同时保证滤液中的原料有效成分不被破坏，充分保证药效。浓缩时间可视加水量的多少，适当延长或缩短，一般浓缩至滤液的密度为1.15-1.20g/mL即可进行后续工艺。

本发明一种优选的具体实施方式中，所述浓缩采用减压浓缩方式。采用减压浓缩，可以隔绝空气，缩短浓缩时间，降低浓缩温度，提高浓缩效率。

本发明一种优选的具体实施方式中，所述医用辅料的用量为400-800份，优选为500-700份，进一步优选为600份。

本发明一种优选的具体实施方式中，所述医用辅料包括可溶性淀粉、蔗糖和糊精中的一种或多种，优选包括蔗糖和可溶性淀粉。

本发明一种优选的具体实施方式中，所述蔗糖和可溶性淀粉的质量比为0.5-2:1，优选为0.5-0.75:1，优选为0.5:1。

采用特定成分及用量的辅料，能够有效改善制剂产品的口感，便于口服使用。

可进一步将所得中药组合物制剂进行造粒干燥，得到颗粒制剂。

一种中药组合物制剂，所述中药组合物制剂采用上述的一种中药组合物制剂的制备方法制备得到；

优选地，所述中药组合物制剂包括颗粒制剂。

本发明中药组合物制剂见效快，口感适宜，便于口服使用；采用颗粒制剂，能够有效改善制剂产品的口感，更便于口服使用，且释药迅速，见效快。

实施例1

一种中药组合物制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)按以下质量称量各原料备用：

黄芪100g、何首乌100g、地龙20g、防风10g、苦参30g、蝉衣20g、白术20g、五味子20g、菜菔子30g和炙甘草10g；

(2)向上述原料中加水，加水量为原料总质量的6倍，煎煮1h；

(3)煎煮1次后过滤，收集滤液，在50℃下，真空度为-0.07Mpa下，减压浓缩至滤液密度为1.15-1.20g/mL，得到稠膏；

(5)向所得稠膏中加入400g蔗糖和可溶性淀粉，其中蔗糖和可溶性淀粉的质量比为0.5:1，均匀混合后，造粒干燥，得到一种中药组合物颗粒制剂。

实施例2

一种中药组合物制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)按以下质量称量各原料备用：

黄芪200g、何首乌200g、地龙50g、防风30g、苦参70g、蝉衣50g、白术60g、五味子50g、菜菔子70g和炙甘草30g；

(2)向上述原料中加水，加水量为原料总质量的10倍，煎煮2h；

(3)再重复煎煮2次(共3次，每次加水量相同)后过滤，合并收集3次滤液滤液，在70℃下，真空度为-0.07Mpa下，减压浓缩至滤液密度为1.15-1.20g/mL，得到稠膏；

(5)向所得稠膏中加入800g蔗糖和可溶性淀粉，其中蔗糖和可溶性淀粉的质量比为2:1，均匀混合后，造粒干燥，得到一种中药组合物颗粒制剂。

实施例3

一种中药组合物制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)按以下质量称量各原料备用：

黄芪130g、何首乌130g、地龙30g、防风15g、苦参40g、蝉衣30g、白术30g、五味子30g、菜菔子40g和炙甘草15g；

(2)向上述原料中加水，加水量为原料总质量的6倍，煎煮1h；

(3)再重复煎煮1次(共2次，每次加水量相同)后过滤，合并收集2次滤液滤液，在55℃下，真空度为-0.07Mpa下，减压浓缩至滤液密度为1.15-1.20g/mL，得到稠膏；

(5)向所得稠膏中加入500g蔗糖和可溶性淀粉，其中蔗糖和可溶性淀粉的质量比为0.5:1，均匀混合后，造粒干燥，得到一种中药组合物颗粒制剂。

实施例4

一种中药组合物制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)按以下质量称量各原料备用：

黄芪170g、何首乌170g、地龙40g、防风25g、苦参60g、蝉衣40g、白术50g、五味子40g、菜菔子60g和炙甘草25g；

(2)向上述原料中加水，加水量为原料总质量的8倍，煎煮1.5h；

(3)再重复煎煮2次(共3次，每次加水量相同)后过滤，合并收集3次滤液滤液，在65℃下，真空度为-0.07Mpa下，减压浓缩至滤液密度为1.15-1.20g/mL，得到稠膏；

(5)向所得稠膏中加入700g蔗糖和可溶性淀粉，其中蔗糖和可溶性淀粉的质量比为0.75:1，均匀混合后，造粒干燥，得到一种中药组合物颗粒制剂。

实施例5

一种中药组合物制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)按以下质量称量各原料备用：

黄芪156g、何首乌156g、地龙33g、防风20g、苦参50g、蝉衣33g、白术40g、五味子33g、菜菔子50g和炙甘草20g；

(2)向上述原料中加水，加水量为原料总质量的6倍，煎煮1h；

(3)再重复煎煮2次(共3次，每次加水量相同)后过滤，合并收集3次滤液滤液，在60℃下，真空度为-0.07Mpa下，减压浓缩至滤液密度为1.15-1.20g/mL，得到稠膏；

(5)向所得稠膏中加入600g蔗糖和可溶性淀粉，其中蔗糖和可溶性淀粉的质量比为0.5:1，均匀混合后，造粒干燥，得到一种中药组合物颗粒制剂。

以本发明实施例5方法为基础，进行如下对比试验：

1、传统水提工艺一般煮沸即可，故不对提取温度进行对比。以二苯乙烯苷转移率和出膏率为指标，选择加水量(A)、提取时间(B)、提取次数(C)进行考察，各因素均确定为三个水平，见表1，根据所制定的因素水平选用L⁹(3³)正交表来安排试验，见表2。

表1水提工艺试验因素水平表

按实施例5的方法，采用L⁹(3³)正交设计的实验方案(见表2)进行煎煮提取，滤过，合并滤液。

取上述提取液25ml，于已恒重的蒸发皿内，水浴上蒸干，置于105℃烘箱内干燥至恒重，精密称定，计算，即得，结果见表2。

参照质量标准二苯乙烯苷含量测定方法测定，结果见表2。

表2水提工艺正交实验按排及实验结果

注：出膏率评分＝(40/最大出膏率×出膏率)×100％；

二苯乙烯苷转移率评分＝(60/最大转移率含量×转移率含量)×100％；

综合评分＝出膏率评分+二苯乙烯苷转移率评分。

表3方差分析表

F_0.05(2，2)＝19。

表2结果表明，各因素的影响顺序是B>A>C，即煎煮次数>加水量>煎煮时间，较好工艺条件是A₃B₃C₁；表3方差分析结果表明，A、C不具显著性为次要因素，B对结果有显著性影响，为主要因素，故选择A₁B₃C₁。

综合以上分析，优选的水提工艺方案应为A₁B₃C₁，即加6倍水，提取3次，每次1小时。

为了验证水提最佳工艺条件的准确性，按实施例5比例称取原料,共三份，每份分别以水提优选工艺条件A₁B₃C₁试验，结果见表4。

表4水提工艺验证实验结果

结果表明：验证实验结果与正交试验最优结果相近，重复性好，且二苯乙烯苷转移率在85％以上，故确定水提优选工艺为A₁B₃C₁。

本发明产品为全浸膏制剂，黏性较强，可加入适量辅料作吸湿剂、矫味剂，以利于防潮、改善口感。采用可溶性淀粉、蔗糖、糊精作为医用辅料，对医用辅料种类和用量进行如下对比试验，以吸湿率(50分)、流动性(25分)、颗粒得率(25分)为指标，进行综合评分优选辅料。

取稠膏及辅料适量，按表5所列比例，制粒，备用。

将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温培养箱内，恒温24小时，此时干燥器内的相对湿度为75％。取一定量样品，置五氧化二磷干燥器内干燥48h至恒重，放入已恒重的称量瓶底部(厚约2mm)，准确称重后置于氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器内(称量瓶盖打开)，于25℃恒温培养箱保存，定时称量(12、24、48、60小时)，按下式计算吸湿百分率，结果见表5、表6、图2。

表5胶囊的吸湿百分率结果表

表6吸湿率评分结果

采用固定漏斗法,将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上1cm的高度处,将药粉沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到坐标纸上形成的药粉圆锥体尖端接触到漏斗口为止,由坐标纸测出圆锥底部的直径(2R),计算出休止角(tgα＝H/R),结果见表7。

表7颗粒休止角测量结果

合格颗粒标准：按照2005版药典颗粒剂项下粒度检查法(附录XIB第二法，双筛分法)测定，不能通过一号筛与能通过五号筛的总合，结果见表8。

表8颗粒得率结果

表9不同辅料综合指标评分结果

实验结果表明：2号样品分值最高，能较好地达到颗粒剂指标要求，故确定该颗粒剂辅料为蔗糖：可溶性淀粉(1：2)。

取一定量实施例5所得中药组合物颗粒制剂样品，置五氧化二磷干燥器内干燥48h至恒重，放入已恒重的称量瓶底部(厚约2mm)，准确称重后置于7种不同浓度硫酸和不同盐的过饱和溶液的干燥器内(称量瓶盖打开)，于25℃恒温培养箱保持48h后称量，计算吸湿百分率，结果见表10。

表10临界湿度的测定

由图3可知颗粒在临界相对湿度(CRH)约为55％，即颗粒剂相对湿度应控制低于55％。

取同一批药材，生产颗粒剂，进行放大试验，成品按质量标准的规定进行检测，结果见表11。

表11中试试验结果

通过表11可以看出，将本发明中药组合物制剂制备成颗粒制剂的成品得率高，完全能够适用于大规模生产。

对本发明各实施例所得中药组合物颗粒制剂的对于哮喘的抑制效果进行验证，采用《哮喘小鼠模型的建立与评价》(李美容，王敏，临床肺科杂志，第16卷第5期，2011年5月)中记载的方法，每个实施例分别取20只小鼠建立哮喘小鼠模型，在停止激发后(连续7d雾化激发后)每只小鼠每天分别喂食对应实施例制备得到的中药组合物颗粒制剂0.01g，作为对比例的20只小鼠，在停止激发后(连续7d雾化激发后)不喂食任何药物，结果如下：

表12本发明中药组合物颗粒制剂对哮喘的抑制效果

注：治愈标准为24小时内观察不到《哮喘小鼠模型的建立与评价》中记载的哮喘症状。

通过表12可以看出，本发明中药组合物颗粒制剂能够有效抑制哮喘症状，提高小鼠治愈率，降低小鼠死亡率。本发明药物可以以口服方式使用，一般成人每日用量可为64g，并根据体重适量增减或遵医嘱服用。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。