本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及一种含伊维菌素类药物自乳化固体分散体的制备技术，用本技术制备的制剂具有溶出度高和更耐受酸/碱催化降解的特性。
背景技术：
：伊维菌素类药物是一种高效广谱抗寄生虫药物，它对寄生在动物体内的线虫和外寄生虫具有很强的驱杀作用，它们被广泛的用于动物寄生虫病防治。已市售的兽用产品有注射液、口服液、浇泼剂、膏剂、颗粒剂、缓释弹丸剂、片剂、粉剂、预混剂等。其中预混剂主要被用于猪和马的寄生虫病防治。在国内现阶段市售产品有进口的0.6％伊维菌素预混剂(如害获灭)、国产的伊维菌素/阿苯哒唑复方预混剂和粉剂、国产的氧阿苯达唑/伊维菌素复方预混剂，还没有国产的单方粉剂或单方预混剂市售。药物在水中的溶解性和对酸性胃液的敏感性(是否易被酸性胃液破坏)是影响口服型药物生物利用度的重要因素。试验和资料显示：(1)伊维菌素类药物在水中几乎不溶解。如在1升水中仅能溶解6-9微克的伊维菌素。因此，在制备含伊维菌素类药物的口服固体制剂时，为了保证药物能被更多地吸收，改善药物的水溶性问题是必须考虑的技术环节。(2)伊维菌素类药物的分子结构中具有2个糖苷键，它易被酸催化水解而失去糖残基。例如伊维菌素易被酸催化水解而转化成活性很低的单糖伊维菌素B1a(MSH2B1a)和H2B1a糖苷配基(见表1)。而猪、鸡等动物的胃液多数呈酸性，其酸性最强可达到PH值1左右(约相当于0.1M盐酸的酸度)。这提示我们：通过提高制剂的耐酸性能，以阻碍酸性胃液对伊维菌素类药物的水解作用，可为这类药物的口服制剂能被更多的吸收利用提供保障。我们对国内市售产品进行了检测，结果显示，进口的0.6％伊维菌素预混剂(害获灭)具有药物溶出度高和可耐受酸催化水解的独特性能(见表2)。而几乎所有国产复方粉剂和预混剂中伊维菌素的溶出度为零。临床应用显示，就驱杀猪疥螨和猪吸血虱的效果而言，进口产品疗效确切。我们认为，除产品有效含量的保证和给药剂量的准确性等要素，产品中伊维菌素在水中的溶出度和耐受酸催化水解作用的强弱同样是影响疗效的重要因素。因此，将产品的溶出度和酸催化水解率作为检查这类药品品质的质量指标是有实际意义的，这可从另一侧面更进一步的监控和反映出产品的品质，即可使这类药品质量的控制能更科学、准确和全面。试验显示，伊维菌素类药物在碱性条件下其分子结构中的C2位易发生差向异构而转化为2-差向异构体H2B1a(2-epimerH2B1a)，它的驱虫活性仅为H2B1a活性的1％左右；C3＝C4位的双键易发生移位，转化为活性很低的Δ2，3H2B1a(见表4)；伊维菌素分子结构中具有的内酯键同样易被OH-攻击而遭到破坏。事实上，伊维菌素类药物在保存期间的降解，除了氧化降解外，还存在酸/碱催化降解问题。公开资料显示，该类药物在偏酸性条件下更稳定，适宜的PH值范围在4-6之间。我们通过用含伊维菌素的制剂进行的试验显示，当组成制剂的载体材料的PH大于6.2时，保质期内产生的杂质更多的是2-差相异构体伊维菌素B1a；当载体材料的PH值小于4.0时，保质期内产生的杂质更多的是单糖伊维菌素B1a。试验显示，用本发明选定的非离子表面活性剂制备的含伊维菌素类药物的口服制剂，其载体材料PH值在4.3-5.3时，稳定性更好(以保存期增加的2-差向异构体伊维菌素的相对百分比含量和MSH2B1a的相对百分比含量作为检查指标)。综上所述可见，在制备含伊维菌素药物的制剂时，需要解决药物的水不溶性问题和克服药物的氧化降解、酸/碱催化降解问题。表面活性剂作为增溶剂或助溶剂，不但可提高一些疏水性药物的水可溶性，并且特定的表面活性剂的存在，可增强一些含有易水解药物的制剂在酸性或碱性环境中的稳定性，“这是因为表面活性剂在溶液中可形成胶束，即形成了一种屏障”，这种裹着药物的“胶束屏障”阻碍了氧、H+、OH-对易水解药物的进攻。但如果表面活性剂选择不当，反而会使药物更易被酸/碱催化降解。例如十二烷基硫酸钠(SDS)，它对伊维菌素的酸催化水解具有显著的增强作用(见表3)。因此，通过应用表面活性剂的方法来提高疏水性药物的水可溶性，同时要求制剂具有耐受酸的催化水解作用和提高制剂在保存期间的稳定性(指抵抗酸或碱的破坏作用)，表面活性剂种类的选择和使用方式的建立无疑是至关重要的技术环节。技术实现要素：本发明主要解决的技术问题是提高伊维菌素类药物的水可溶性和克服伊维菌素类药物在酸性条件下易水解的缺陷，以达到提高药物在体内的溶出度，同时保护药物在酸性胃液中不被破坏或更少被破坏的目的；其次是克服制剂在保存期间，其活性成份的氧化降解和酸/碱催化降解问题，使药剂的有效组分降解的更少。本发明选择将表面活性剂和选择的助剂(苯甲酸苄酯或氮酮和阿拉伯胶等)组合使用，来制备出更耐氧化降解和酸/碱催化降解作用的口服固体制剂，以此来实现本发明目标。在本发明所述的制剂中包含以下各组份：(1)抗寄生虫药物，它在所述的每1公斤制剂中的含量为0.1-10克；所述的抗寄生虫药物包括阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、司拉菌素中的一种。它们都属于大环内酯类抗寄生虫药物。(2)亲水亲油平衡值(HLB值)大于等于12的非离子表面活性剂，它在制剂中的含量为活性成份重量的3-20倍，最多含量不超过制剂重量的20％。选择的表面活性剂包括吐温类、卖泽类、苄泽类、平平加、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚乙二醇植物油缩合物。进一步选择的表面活性剂包括聚氧乙烯(35)蓖麻油(EL-35)、聚氧乙烯(40)蓖麻油(EL-40)、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油(HEL-35)、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(HEL-40)、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油(HEL-50)、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油(HEL-60)、聚乙二醇(40)棕榈仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油、聚乙二醇(50)蓖麻油、亲水亲油平衡值(HLB值)大于12的聚氧乙烯鲸蜡醇醚、苄泽-35中的一种或一种以上的组合物；更进一步优选HEL-35、HEL-40或HEL-60用于本发明制剂的制备。(3)阿拉伯胶或聚乙烯吡咯烷酮或它们的组合物，在每1公斤制剂中它们的含量为1.5-120克。阿拉伯胶或/和聚乙烯吡咯烷酮在制剂的抗氧化过程中起到了极其重要的作用。(4)载体材料，加至1公斤。所述的载体材料包括玉米芯粉、沸石粉、石粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、猪肝粉、鸡肝粉中的一种或一种以上的组合物。在所述制剂中还可加入疏水性介质，所述疏水性介质包括苯甲酸苄酯、氮酮、辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸异丙酯、油酸乙酯、二丙二醇二苯甲酸酯、二乙二醇苯甲酸酯中的一种或一种以上的组合物；疏水性介质在每公斤制剂中的含量为所述表面活性剂重量的10-110％。疏水性介质在制剂制备过程中可起到溶剂的作用，在乳滴形成过程起到了油相的作用。本发明所述的疏水性介质的共同特点是对伊维菌素类药物有较强的溶剂能力，与优选的表面活性剂有很强的亲合力，这是它们可形成紧密的“胶束屏障”，以阻碍H+、OH-和氧对药物进攻的主要化学基础。在所述的每1公斤制剂中还包含0.2-5克的抗氧剂，所述抗氧剂包括二丁基羟基甲苯、叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯、维生素C中的一种或一种以上的组合物。抗氧剂的加入可更进一步的降低制剂因氧化而发生降解的可能性。在所述的每1公斤制剂中还可加入2-10克的1，2-丙二醇。1，2-丙二醇在制剂制备过程中主要起到溶剂的作用，在制剂的自乳化过程中起到了助乳化剂的作用。在所述的制剂中还可加入其它抗寄生虫药物，所述的其它抗寄生虫药物包括阿苯达唑、氧阿苯达唑、芬苯哒唑、奥芬哒唑、地克珠利、妥曲珠利、昆虫生长调节剂中的一种。本发明所述制剂选择以下方法制备。方法一：将聚乙烯吡咯烷酮或/和阿拉伯胶与水混合，制备成水溶液；将伊维菌素类药物、非离子表面活性剂和1，2-丙二醇混合，加入或不加疏水性介质，加或不加抗氧化剂，在室温或加热条件下搅拌，使药物完全溶解，制得略粘稠的药物溶液；将药物溶液降温至35-50℃，在搅拌条件下，与聚乙烯吡咯烷酮水溶液或/和阿拉伯胶水溶液混合，充分搅拌或用高剪切均质机处理，制备成粘稠的乳状液；将乳状液与载体材料混合均匀，干燥，除去由乳状液带入的水分，即制得本制剂。方法二：将聚乙烯吡咯烷酮用乙醇或95％乙醇溶解，制备成聚乙烯吡咯烷酮溶液；向聚乙烯吡咯烷酮溶液中加入伊维菌素类药物、非离子表面活性剂和1，2-丙二醇，加入或不加疏水性介质，加或不加抗氧化剂，在室温或加热条件下搅拌，使药物完全溶解，制得略粘稠的药物溶液；将药物溶液在搅拌条件下与载体材料混合均匀，干燥，除去乙醇，即制得本制剂。在上述制剂制备的干燥过程中，当水分被蒸发是处于不搅拌条件下完成的，从微观角度看，原本分散在由水和聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶构成的连续相中的乳滴将会转化成“微囊”(药物被油相和非离子表面活性剂包被所形成的“胶束”)，分散于不含水的由聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶构成的连续相中，从而更有效的阻碍了氧对药物的进攻，这就是用本法制备的含伊维菌素类药物的制剂，即使在制剂中不加入抗氧剂，药物也不易氧化降解的原因(见实施例10-13)。另外，由阿拉伯胶构成的连续相的PH值在4.2-4.7，正处于伊维菌素类药物的最稳定PH范围(不易产生2-差向异构体H2B1a的范围)，从而使制剂稳定性更好，保质期更长。应当强调的是，由于囊壳是由水溶性优秀的乳化剂和油相构成的，决定了本制剂的药物溶出不受“囊材包被”所限制。溶出度试验结果显示，通过以上方法制得的固体制剂与水混合后，经振荡药物被溶出，以乳滴的形式存在于体系中(形成乳液或亚微乳液)，其溶出度可达到91％以上，远高于同类进口产品(溶出度在60％左右)。体外溶出度试验结果提示我们，该制剂在体温条件下，遇体液后可在胃肠道蠕动的促使下自发形成乳液，因此，认为本发明所制备的上述制剂是一种自乳化释药系统(贾伟，高文远主编，邱明丰副主编，药物控释新剂型，化学工业出版社，2005年4月第1版，第71-83页)，即该制剂是一种自乳化固体制剂，在制备过程中因水分被蒸发，“乳滴”转化成“微囊”，并分散于不含水的由聚乙烯吡咯烷酮或/和阿拉伯胶构成的固体连续相，实质上是形成了具有自乳化功能的固体分散体，因此，更确切的说，本发明所提出的是一种具有自乳化/固体分散体释药系统的固体制剂。酸催化的水解试验显示，按上述配方和方法制备的含伊维菌素的口服固体制剂，在盐酸浓度为0.09-0.11M的溶液中，于36-37℃条件下保温2-3小时，用HPLC检测，特别优选的制剂其色谱图中单糖伊维菌素B1a峰面积值与伊维菌素B1a峰面积值之比小于2％(实施例4至实施例7)。市售的进口产品该比值大于5％(见实施例7)，按相关专利公开的配方和技术制得的样品该峰面积值之比也大于5％。本发明提出的制剂对碱的催化降解同样具有更强的抑制作用，优于进口产品(见表9)。通过以上第【0021】段和第【0022】段的阐述，更进一步的展示出了本发明技术的实质性特征和进步。另外，在我们筛选过的表面活性剂中，有一些表面活性剂因对伊维菌素类药物的酸催化降解表现出了明显的促进作用而被放弃。如以上所述的十二烷基硫酸钠，它虽然对伊维菌素类药物具有很好的增溶/乳化作用，但由于它同时具有较强的促进伊维菌素的酸催化水解作用(见表3)，因此，它并不适合用于制备本发明制剂。同样，伊维菌素类药物与十二烷基硫酸钠组成的固体分散体，虽然水溶性好，但用于口服制剂的制备仍存在被酸性胃液破坏的可能性。还有一些表面活性剂虽然对伊维菌素类药物具有非常好的增溶/乳化作用和抑制酸的催化水解作用，但这并不意味着它们适用于本发明制剂的制备。例如泊洛沙姆188和聚乙二醇(12)硬脂酸酸酯等表面活性剂，用它们和伊维菌素制备的乳剂或微乳剂进行的酸催化降解试验显示，这些表面活性剂对伊维菌素具有很好的增溶/乳化作用和抑制酸的催化水解作用。但将它们与本发明采用的载体材料组合，所制得的含伊维菌素的固体制剂，即使制剂中表面活性剂的含量是伊维菌素的10-33倍，药剂中伊维菌素在水中的溶出度仍然不到20％。因此，这类表面活性剂也不适用于本发明制剂的制备(见表5)。从以上所述可见，本发明是在对伊维菌素理化性质的深入了解，和对市售相关产品存在的问题的了解的基础上而提出的。因此，为了能更清晰的说明本发明特征。有必要对与本发明密切相关的主要基础性试验予以描述。1.伊维菌素在不同浓度盐酸溶液(以甲醇/水为溶剂)中的水解试验。试验方法为：供试样品在36-37℃保温放置0-3小时。用HPLC法测定反应液中的MSH2B1a和H2B1a，水解程度以MSH2B1a的峰面积值占0小时伊维菌素B1a(H2B1a)的峰面积值(％)表示。试验结果见表1.表1.伊维菌素在不同浓度盐酸溶液(以甲醇/水为溶剂)中的水解2.进口产品于不同浓度盐酸/水溶液中伊维菌素的水解程度和溶出度测定。试验方法为：取1克进口样品于20毫升盐酸/水溶液中，在36-37℃放置3小时。用HPLC法测定，以MSH2B1a的峰面积值与H2B1a的峰面积值之比(％)衡量伊维菌素的水解程度。注：0小时的测定：1克样品于20毫升水中，在36-37℃放置3小时，其后操作同上。试验结果见表2。表2.进口产品于不同浓度盐酸/水溶液中伊维菌素的水解程度和溶出度盐酸浓度(M)0*0.010.050.10水解程度(％)0.29-0.310.42-0.491.77-2.024.15-5.63溶出度(％)59-6759-6759-6759-67H2B1a降解率(％)未降解0.2左右2.2左右3.7左右3.SDS对伊维菌素的酸催化水解的促进作用：试验样品制备和试验方法如下。(1)M-9样品的制备及酸催化的水解反应：取0.8克SDS、50微升1，2-丙二醇和2.1克单甘酯于50毫升烧杯中，在80-85℃搅拌10分钟，加入含0.060克伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.5毫升，混匀，加入7克玉米芯粉，混匀，降至室温，即得M-9。取1克M-9样品于25毫升具塞试管中，加入0.01M盐酸/水溶液20毫升，振荡混匀，于36-37℃反应3小时。(2)微乳液的制备及酸催化的水解反应：取0.7克SDS、1毫升1，2-丙二醇、含0.150克伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.75毫升，搅拌混匀，加水至25毫升，充分搅拌即得微乳液；取微乳液1毫升加0.01M盐酸/水溶液19毫升，36-37℃反应3小时。(3)对照品制备及酸催化的水解反应：取含0.060克伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.5毫升，于10毫升甲醇中，混匀，加入浓度为0.02M的盐酸/水溶液10毫升，混匀，36-37℃反应3小时。用HPLC法检测上述反应液中的MSH2B1a、H2B1aAG、H2B1a，记录峰面积值，计算H2B1a降解率(％)、MSH2B1a与H2B1a的峰面积值之比(％)、H2B1aAG(H2B1a糖苷配基)与H2B1a的峰面积值之比(％)和H2B1a溶出度(％)。试验结果见表3。从表3可见，SDS对伊维菌素的酸催化水解具有很强的促进作用。表3.SDS对伊维菌素的酸催化水解的促进作用4.伊维菌素在0.1MNaOH溶液(甲醇/水＝1∶1)中的降解试验：取含0.6％伊维菌素/甲醇溶液10毫升，与0.2M的氢氧化钠溶液10毫升混合，在21-24℃放置0-930分钟。用HPLC法测定反应液中2-epimerH2B1a、Δ2，3H2B1a和H2B1a，计算2-epimerH2B1a与H2B1a峰面积值之比(％)、Δ2，3H2B1a与H2B1a峰面积值之比(％)、H2B1a与0分钟H2B1a峰面积值之比(％)。试验结果见表4.表4.伊维菌素在0.1MNaOH溶液(甲醇/水＝1∶1)中的降解综上所述，本发明要点和益处在于：(1)用本技术制备的制剂，由于选择的表面活性剂/苯甲酸苄酯或氮酮具有很好的形成“胶束屏障”的性能，使得其中包含的伊维菌素类药物不易被H+攻击，这在一定程度上降低了药物被酸性胃液水解的程度或概率，从而克服了因胃酸作用造成药物利用率降低的缺陷。(2)用本发明提出的技术制备的口服固体制剂，由于药物被所谓的“囊壳包裹”着，从而具有了更强的屏障氧、H+、OH-攻击的性能。因此，本发明更好的解决了伊维菌素类药物固体制剂的氧化降解和酸/碱催化降解问题，使得制剂在保存期间活性成份降解的更少，从而提高了产品质量和市场竞争力。具体实施方式实施例1.用含不同表面活性剂的微乳液的酸催化降解试验进行表面活性剂的筛选(1)微乳液组成：制备微乳液所用的表面活性剂包括表5所述的表面活性剂以及聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚乙二醇(40)棕榈仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油、聚乙二醇(50)蓖麻油，有效组分为伊维菌素(0.6％)，微乳液中的油相为乙酸乙酯，助乳化剂为1，2-丙二醇，水加至微乳液的100％体积。(2)酸催化降解试验方法：取1毫升微乳液，加入0.1M盐酸溶液19毫升，于36-37℃反应1小时，用碱调PH后过滤，用HPLC检测滤液中MSH2B1a和H2B1a，记录色谱图，计算MSH2B1a峰面积值与H2B1a峰面积值之比(％)。(3)实验结果：用聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚乙二醇(40)棕榈仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油制备的微乳液其MSH2B1a峰面积值与H2B1a峰面积值之比小于1.8％，用泊洛沙姆188制备的微乳剂其比值小于1.5％；用所述的其它表面活性剂制备的微乳剂其比值均大于2.4％。实施例2.通过伊维菌素的酸催化降解试验进行表面活性剂的筛选(1)制剂的基本配方(重量比)：伊维菌素0.6％、表面活性剂10％、单硬脂酸甘油酯8％、1，2-丙二醇0.8％、40-100目筛孔之间的玉米芯粉加至100％。(2)制剂的制备方法：将伊维菌素、表面活性剂、单硬脂酸甘油酯、1，2-丙二醇混合，在80-85℃条件下，搅拌溶解后，加入玉米芯粉，充分搅拌混匀，降至室温，即得。(3)酸催化降解试验和试验结果取1克样品于25毫升具塞试管中，加入18毫升水，振荡5分钟，之后加入1M盐酸溶液2毫升，混匀，于36-37℃保温1小时，吸取5毫升反应液，加入10％氢氧化钠溶液约0.24毫升，混匀，加入甲醇定容至10毫升，混匀，用0.45um膜过滤，滤过液用HPLC检测(进样20ul)，记录峰面积值，计算MSH2B1a峰面积值与H2B1a峰面积值之比(％)。试验结果见表5.表5.含不同表面活性剂的伊维菌素制剂其酸催化水解试验结果表面活性剂MSH2B1a/H2B1a％H2B1a溶出度％聚氧乙烯(40)蓖麻油3.155-3.67468.4-72.3聚氧乙烯(90)蓖麻油3.111-3.54666.1-69.5聚氧乙烯(35)蓖麻油2.734-3.25771.2-73.5壬基酚聚氧乙烯醚(OP-10)1.989-2.35656.9-62.4聚氧乙烯(23)月桂醇醚(苄泽35)1.873-2.79468.4-73.3聚氧乙烯(20)鲸蜡醇醚(苄泽58)1.844-2.69050.5-74.2聚乙二醇硬脂酸酯SG-402.311-2.75267.0-82.4聚乙二醇硬脂酸酯SG-1002.301-3.01136.5-45.4聚乙二醇硬脂酸酯SG-12-0聚氧乙烯(9)月桂酸酯LAE-91.799-2.34844.6-58.3聚乙二醇400单月桂酸酯1.663-2.15237.6-50.6泊洛沙姆188-1.7吐温-801.864-2.54369.3-77.6聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油1.355-1.74268.2-72.9聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油1.286-1.45367.5-74.6聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油1.402-1.67965.1-68.3聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油1.541-1.75669.2-73.5十二烷基硫酸钠56-63-实施例1和实施例2的检测结果都表明，聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物对伊维菌素的酸催化水解反应有更强的阻抑作用，并且用它制备的固体制剂溶出度高。泊洛沙姆188和SG-12虽然对伊维菌素酸催化水解反应有很强的阻抑作用，但由它制备的固体制剂溶出度过低，因此，不适合制备本发明制剂。实施例3.含HEL-40和不同油性性介质的制剂及其酸催化的水解试验(1)制剂的基本配方(重量比)：伊维菌素0.6％、HEL-4010％、1，2-丙二醇1％、油性介质适量(见表6)、玉米芯粉加至100％。(2)酸催化水解试验：取1.00克样品于25毫升具塞试管中，加入18毫升水，振荡5分钟，之后加入1M盐酸溶液2毫升，混匀，于36-37℃保温2小时，吸取5毫升反应液，加入10％氢氧化钠溶液约0.24毫升，混匀，加入甲醇定容至10毫升，混匀，用0.45um膜过滤，滤过液用HPLC检测(进样20ul)，记录峰面积值，计算MSH2B1a峰面积值与H2B1a峰面积值之比(％)。试验结果见表6。表6.油性介质对伊维菌素的酸催化水解作用的影响从表6可见，苯甲酸苄酯或氮酮与HEL-40组合使用对伊维菌素的酸催化降解的阻抑作用最强，其次是十四烷酸异丙酯、辛/癸酸三甘油酯和油酸乙酯，其它油性介质阻抑作用较弱。实施例4.用HEL-40和苯甲酸苄酯制备含伊维菌素0.2％的制剂(1)制剂组成和制备方法：制剂具体组成见表7。表7中所述制剂的活性成份均为伊维菌素，伊维菌素在制剂中的含量为0.022-0.024克；所用的玉米芯粉粒径为140-420微米(相当于40-100目筛孔之间的部分)。按上述第【0019】段所述的方法制备NO.1-NO.7。表7.0.2％伊维菌素预混剂成份与含量(2)酸催化降解试验取3.00克样品于25毫升具塞试管中，加入18毫升水，振荡5分钟，之后加入1M盐酸溶液2毫升，混匀，于36-37℃保温到取样时间，吸取4毫升反应液加入10％氢氧化钠溶液约0.2毫升，混匀，加入4毫升甲醇，混匀，用0.45um膜过滤，滤过液用HPLC检测，进样20ul，记录峰面积值，计算MSH2B1a峰面积值与H2B1a峰面积值之比(％)。试验结果见表8。表8中的“对照品-1”为市售进口产品(0.6％伊维菌素预混剂)；“对照品-2”的制备方法为：取5.0克对照品-1，于50毫升烧杯中，加入0.2毫升苯甲酸苄酯后，移入85℃水浴中，充分搅拌，混匀，然后从水浴中移出，冷却至室温，即得所述的对照品-2；表8中对照品-3的制备及酸催化水解试验方法：取1.00克对照品-1于25毫升具塞试管中，加入37微升苯甲酸苄酯，之后加入18毫升水，充分振荡5分钟后，加入1M盐酸溶液2毫升，其后操作与以上所述酸催化降解的试验方法相同。表8.制剂的酸催化降解试验结果将表8与表1和表2进行比较，可明显的看出，利用HEL-40作为增溶剂，不但可使制剂中的伊维菌素在水中有较高的溶出度，并且HEL-40对伊维菌素的酸催化降解具有显著的抑制作用。从表8可明显的显示出，不含有苯甲酸苄酯的制剂，MSH2B1a与H2B1a的比值(％)是含有苯甲酸苄酯制剂的2-3倍，由此可见，苯甲酸苄酯与HEL-40组合使用，可更有效的抑制酸对伊维菌素的催化水解作用。通过在进口产品(对照品-1)中添加苯甲酸苄酯所做的酸催化降解试验(表8中的对照品-2和对照品-3)，进一步的验证了苯甲酸苄酯在伊维菌素的酸催化降解过程中所起的抑制作用。(3)碱催化降解试验取3.00克样品于25毫升具塞试管中，加入18毫升水，振荡5分钟，之后加入1M氢氧化钠溶液2毫升，混匀，在20-23℃处理2小时，立即吸取4毫升反应液，加入1M盐酸溶液约0.4毫升，混匀，加入4毫升甲醇，混匀，用0.45um膜过滤，滤过液用HPLC检测，记录峰面积值，计算2-差向异构体H2B1a峰面积值与H2B1a峰面积值之比(％)。试验结果见表9。表9中的“对照品-1”为市售进口商品，为含伊维菌素0.6％的预混剂；表9中“对照品-2”的制备方法为：取5.0克对照品-1，于50毫升烧杯中，加入0.2毫升苯甲酸苄酯后，移入85℃水浴中，充分搅拌，混匀，然后从水浴中移出，冷却至室温，即得所述的对照品-2；表9中对照品-3的制备及碱催化降解试验方法：取1.00克对照品-1于25毫升具塞试管中，加入37微升苯甲酸苄酯，之后加入18毫升水，充分振荡5分钟后，加入1M氢氧化钠溶液2毫升，其后操作与上述第[0065]段所述的方法相同。将表9与第[0037]段的表4进行比较可见，HEL-40不但对伊维菌素具有很好的增溶作用和对伊维菌素的酸催化降解具有显著的抑制作用，对伊维菌素的碱催化降解同样具有显著的抑制作用。表9所示的检测数据还显示出，不含有苯甲酸苄酯的制剂，其2-epimerH2B1a峰面积与H2B1a峰面积的比值(％)是含有苯甲酸苄酯制剂的3-4倍，由此可见，苯甲酸苄酯与HEL-40组合使用，可更有效的抑制碱对伊维菌素的催化降解作用。通过在“对照品-1”中添加苯甲酸苄酯所做的碱催化降解试验(表9中对照品-2和对照品-3)，进一步的肯定了苯甲酸苄酯在伊维菌素的碱催化降解过程中所起的抑制作用。表9.制剂的碱催化降解试验结果(4)高温试验将制剂于60℃恒温放置14天，取试样3克，用20毫升甲醇振荡提取10分钟，用0.22μm膜过滤，取滤液用HLPC检测MSH2B1a、2-epimerH2B1a(表10中简称2-epimer)和H2B1a，记录峰面积值，计算MSH2B1a峰面积值与H2B1a峰面积值比值(％)、2-epimer峰面积值与H2B1a峰面积值比值(％)和14天的H2B1a峰面积值与0天的H2B1a峰面积值的比值(％)。试验结果见表10。表10.高温试验结果从表10可见，样品在60℃恒温处理14天，优选的含苯甲酸苄酯的制剂2-epimerH2B1a的产生量明显的低于不含苯甲酸苄酯的制剂。并且苯甲酸苄酯与HEL-40比值不同时，其2-epimerH2B1a的产生量有明显变化。实施例5.用HEL-40和几种疏水性介质组合制备伊维菌素制剂(1)制剂组成和制备方法：组成见表11。制备方法按第【0019】段所述方法制备。(2)酸催化降解试验：试验方法与第【0059】段所述方法相同；结果见表12。表12中的“对照品”为市售进口产品(0.6％伊维菌素预混剂)。由表12可见，含氮酮或十四烷酸异丙酯或辛/癸酸三甘油酯的制剂，其MSH2B1a的峰面积值与H2B1a峰面积值之比(％)，都远小于对照品和含大豆油的制剂(NO.11)。表11.制剂NO.8、NO.9、NO.10和NO.11组成表12.制剂NO.8、NO.9、NO.10和NO.11的酸催化降解试验结果(3)高温试验试验方法与上述第【0071】段所述试验方法相同。试验结果见表13。表13.高温试验结果从表13测试结果可见，样品在60℃恒温处理14天，进口产品2-epimer/H2B1a产生的较多。实施例6.含阿拉伯胶的伊维菌素制剂及其溶出度和酸催化水解试验(1)制剂制备：将0.66克伊维菌素、6克HEL-40、2.3克苯甲酸苄酯、2.1克1，2-丙二醇混合，于60-65℃搅拌溶解，冷至40℃左右，加入含20％阿拉伯胶的水溶液30毫升，充分混匀，加入玉米芯粉83克，搅拌混匀、干燥，即得本剂(制剂编号为M-113)。对比制剂(M-113-1)不含苯甲酸苄酯，其它与M-113相同。(2)试验方法：向溶出杯中加入0.1M的盐酸溶液800毫升，控制搅拌转速为49-51r/min，搅拌升温至溶出介质温度稳定在36-37℃、PH值为0.85-0.87时，向溶出介质中加入试样40.00克，在控制温度36-37℃、搅拌转速为49-51r/min、PH值为0.85-0.87的条件下反应3小时。在1小时、2小时、3小时分别取样4毫升，用10％氢氧化钠溶液约0.2毫升调PH后，加入4毫升甲醇，混匀，用0.45μm过滤，取滤过液20微升，用HPLC检测，记录色谱图峰，计算MSH2B1a峰面积值与溶出的H2B1a峰面积值的比值(％)和H2B1a的溶出度(％)。试验结果见表14。表14.M-113与M-113-1制剂的酸催化降解试验结果实施例7.含不同乳化剂的制剂其溶出度和酸催化水解试验用药典中的方法对几种含不同乳化剂的制剂及其对比制剂和进口产品(对照品-1)的溶出度进行了检测，同时测定了溶液中的酸催化水解产物。所述制剂的伊维菌素含量均为0.2％，均含有1，2-丙二醇0.5％，阿拉伯胶4％，乳化剂2％(乳化剂种类见表15)，苯甲酸苄酯含量见表15；制剂用玉米芯粉加至100克，玉米芯粉粒径为40-100目筛孔之间的部分。表15.制剂中乳化剂含量和苯甲酸苄酯含量溶出度和酸催化水解试验方法：向溶出杯中加入400毫升0.1M的盐酸溶液，控制搅拌转速为49-51r/min，搅拌升温至溶出介质温度稳定在36-37℃、PH值为0.85-0.87时，向溶出介质中加入试样60克，在控制温度36-37℃、搅拌转速为49-51r/min、PH值为0.85-0.91的条件下反应3小时。在反应1小时、2小时、3小时，分别取样4毫升，用10％氢氧化钠溶液约0.2毫升调PH后，加入4毫升甲醇，混匀，用0.45μm过滤，取滤过液20微升，用HPLC检测，记录色谱图，计算MSH2B1a峰面积值与溶出的H2B1a峰面积值的比值(％)和H2B1a的溶出度(％)。试验结果见表16。表16所示的检测结果进一步表明：苯甲酸苄酯与不同表面活性剂组合应用，都具有显著的增强对酸催化降解的阻抑作用。表16.制剂的酸催化降解试验结果和H2B1a的溶出量检测结果实施例8.HEL-40、阿拉伯胶、苯甲酸苄酯对制剂中伊维菌素的溶出度和酸降解率的影响制剂组成和制备方法：按制备100克计算，制剂中伊维菌素的含量均为0.4克，1，2-丙二醇的含量均为0.3克，HEL-40、阿拉伯胶、苯甲酸苄酯在制剂中的含量见表17，用过40目筛的玉米芯粉加至100克。制剂的制备方法：将伊维菌素与1，2丙二醇、苯甲酸苄酯、HEL-40混合，在70-80℃、搅拌条件下使伊维菌素溶解，得伊维菌素溶液；用相当于阿拉伯胶粉2-3倍重量的水将阿拉伯粉溶解，得粘稠的阿拉伯胶水溶液；将伊维菌素溶液与阿拉伯胶水溶液混合，充分搅拌，得粘稠的乳状液；将玉米芯粉与乳状液混合，充分搅拌，混合均匀，在60-70℃、负压条件下干燥，除去由乳状液带入的水份，即得制剂A-1至制剂A-11(表17)。表17.制剂A-1至制剂A-11组成和伊维菌素在水中的溶出度制剂编号HEL-40g阿拉伯胶g苯甲酸苄酯g干燥后重量g溶出度％A-12.4不含有1.299.3869.4A-22.4不含有不含有99.0786.5A-32.48.0不含有99.4189.2A-42.48.01.2100.0578.6A-54.08.02.098.8589.5A-64.04.02.099.8676.7A-74.08.01.298.6294.7A-82.44.00.8100.0176.7A-92.48.00.899.7989.2A-104.08.00.899.0092.6A-115.28.01.5100.1195.7溶出度检测：准确称取样品7.5克，于250毫升三角瓶中，加水100毫升，封口后置于旋转式摇床中(偏心距1.5厘米)，在36-37℃、135rpm振荡浸提40分钟，用2号玻璃砂芯漏斗抽滤，得滤液备用。取滤液5毫升，用甲醇定容至10毫升，用0.45微米膜过滤，得供试品溶液。取20微升供试品溶液注入色谱仪，进行HPLC分析，记录色谱图，计算H2B1a溶出度(％)，结果示于表17。伊维菌素酸催化降解率的检测：取【0106】段制备的滤液9毫升，于20毫升西林瓶中，加入约1摩尔的盐酸水溶液1毫升，混匀，于36-37℃反应1-3小时，分别于1小时、2小时、3小时取样，进行HPLC分析，记录色谱图，计算MSH2B1a峰面积占H2B1a峰面积百分比(在表18中以MSH2B1a/H2B1a％表示)，计算2-差向异构体H2B1a占H2B1a峰面积百分比(2-差向异构体/H2B1a％)，结果示于表18。表18.制剂A-1至A-11酸催化降解率的检测结果表17和表18显示：(1)不加苯甲酸苄酯的制剂，其MSH2B1a与H2B1a的峰面积比(％)远大于加苯甲酸苄酯的制剂；制剂中苯甲酸苄酯含量与HEL-40含量的比值大，伊维菌素酸催化的降解率低；(2)制剂中苯甲酸苄酯含量与HEL-40含量的比值大，溶出度低；(3)当HEL-40含量相同，苯甲酸苄酯也相同时，增加制剂中阿拉伯胶含量，溶出度增大。综合考虑，相比较而言，制剂A-7最优秀。实施例9.制剂A-7稳定性考查高温试验：称取6份制剂A-1，称样量为1.500克/份，分别于25毫升试管中，密封后置于59-61℃试验箱中放置15天，然后用20毫升甲醇振荡提取10分钟，用0.22μm膜过滤，取滤液用HLPC检测，记录MSH2B1a、2-epimerH2B1a和H2B1a的峰面积，计算MSH2B1a峰面积与H2B1a峰面积的比值(％)、2-epimer峰面积与H2B1a峰面积的比值(％)、15天的H2B1a峰面积与0天的H2B1a峰面积的比值(％)。检测结果见表19。表19.高温试验结果40℃加速稳定性试验：称取12份制剂A-1，称样量为1.500克/份，分别于25毫升试管中，密封后置于39-41℃试验箱中放置90天，分别于30天、60天、90天取样，样品加20毫升甲醇，振荡提取10分钟，用0.22μm膜过滤，取滤液用HLPC检测，记录MSH2B1a、2-epimerH2B1a和H2B1a的峰面积，计算MSH2B1a峰面积与H2B1a峰面积的比值(％)、2-epimer峰面积与H2B1a峰面积的比值(％)、90天的H2B1a峰面积与0天的H2B1a峰面积的比值(％)。检测结果见表20。表20.40℃加速稳定性试验样品在60℃恒温处理15天和在40℃恒温处理90天，MSH2B1a含量几乎没有变化，2-epimerH2B1a的产生量有所增加；H2B1a的降解量小于初始量的2％，说明制剂A-1稳定。实施例10.制备0.6％伊维菌素制剂取0.66克纯度为90％的伊维菌素、0.9克苯甲酸苄酯、3克HEL-35、0.45克1，2-丙二醇、0.03克BHT、0.005克BHA，于500毫升烧杯中，在75-80℃水浴中搅拌溶解，降温至40℃左右，加入含阿拉伯胶6克的水溶液18克，充分搅拌混匀，然后加入0.3克维生素C和50克玉米芯粉(粒径在40-100目筛孔之间)，充分搅拌混匀后，补加玉米芯粉至100克(约36-37克)，搅拌混匀，干燥，即得含水量为11-14％的0.6％伊维菌素制剂。实施例11.制备0.1％司拉菌素粉剂取0.11克90％的司拉菌素、0.7克氮酮、1.1克HEL-40、0.40克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在75-80℃水浴中搅拌溶解，降温至40℃左右，加入含阿拉伯胶2.2克的水溶液8克，充分搅拌混匀，然后加入炒熟的鱼粉(粒径在30-80目筛孔之间)60克，充分搅拌混匀后补加玉米芯粉至100克(粒径在40-120目筛孔之间)，搅拌混匀，干燥，即得含水量为10-12％的0.1％司拉菌素粉剂。本品用于犬、猫寄生虫病防治，一次性喂服，每公斤体重服本品0.2克，每月一次。本品虽然在制备过程中没有加入抗氧化剂，但室温存放2年，有效组分的降解率仅为标示量的1.4-1.7％。实施例12.制备0.1％伊维菌素颗粒剂取0.11克纯度为90％的伊维菌素、0.4克氮酮、0.9克HEL-40、0.35克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在70-80℃水浴中搅拌溶解，降温至35-40℃时，加入含阿拉伯胶1克、聚乙烯吡咯烷酮2.2克的水溶液6克，充分搅拌成乳状液，加入30克玉米芯粉(粒径在100-200目筛孔之间)，充分混匀，于25-35℃干燥，得伊维菌素/玉米芯粉载药微粒。取炒熟牛肉粉60克，与载药微粒混匀，即得0.1％伊维菌素粉剂。本剂用于犬、猫寄生虫病防治，每公斤体重喂服本品0.2克，每月喂服一次，主动取食率几乎是100％，防治效果优秀。本品虽然没有加入抗氧化剂，但室温存放2年，有效组分的降解率仅为标示量的1.02-1.56％，2-epimerH2B1a与H2B1a的比值小于0.2％、MSH2B1a与H2B1a的比值小于0.56％，远小于市售产品。实施例13.制备0.2％伊维菌素制剂取0.22克纯度为90％的伊维菌素、1.4克苯甲酸苄酯、2.2克HEL-40、0.35克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在70-80℃水浴中搅拌溶解，降温至35-50℃时，加入含阿拉伯胶3.3克、聚乙烯吡咯烷酮2.2克的水溶液13克，充分搅拌成乳状液，加入50克玉米芯粉(粒径在40-160目筛孔之间)，充分混匀，然后补加玉米芯粉至100％，干燥，即得0.2％伊维菌素制剂。本剂用于猪寄生虫病防治，每吨饲料添加本品1公斤，给猪连喂7天，每月喂服一次，对猪疥螨和线虫的驱净率几乎是100％。本品虽然没有加入抗氧化剂，但室温存放2年，有效组分的降解率仅为标示量的0.68-1.32％，2-epimerH2B1a与H2B1a的比值小于0.2％、MSH2B1a与H2B1a的比值小于0.5％，远小于市售产品。实施例14.制备0.3％多拉菌素制剂取0.33克纯度为90％的多拉菌素、2克苯甲酸苄酯、2.4克HEL-60、0.35克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在70-80℃水浴中搅拌溶解，降温至35-40℃时，加入含阿拉伯胶3.3克、聚乙烯吡咯烷酮3克的水溶液13克，充分搅拌成乳状液，加入50克玉米芯粉(粒径在40-160目筛孔之间)，充分混匀，然后补加玉米芯粉至100％，干燥，即得0.3％多拉菌素制剂。本剂用于猪寄生虫病防治，每吨饲料添加本品0.66公斤，给猪连喂7天，每月喂服一次，对猪疥螨和线虫的驱净率几乎是100％。本品虽然没有加入抗氧化剂，但室温存放2年，有效组分的降解率仅为标示量的0.86-1.24％，远小于市售产品。实施例15.制备0.3％伊维菌素制剂取0.33克90％的伊维菌素、0.75克苯甲酸苄酯、2.1克EL-35、0.3克1，2-丙二醇，于200ml烧杯中，在80-85℃水浴中搅拌溶解，降温至35-40℃时，加入含阿拉伯胶5克的水溶液20克，充分搅拌至成乳状液，向乳液中加入50克玉米芯粉(粒径在40-100目筛孔之间)，搅拌混匀，补加玉米芯粉至100克(按含水量11-13％计算)，混匀，干燥，即得0.3％伊维菌素制剂。实施例16.制备0.45％伊维菌素预混剂取0.5克纯度为90％的伊维菌素、1.5克苯甲酸苄酯、3克EL-40、0.6克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在80-85℃水浴中搅拌溶解，降温至35-40℃时，加入含聚乙烯吡咯烷酮5克的水溶液15克，充分搅拌至成乳状液，向乳液中加入50克玉米芯粉(粒径在40-160目筛孔之间)，搅拌混匀，补加玉米芯粉至100克(按含水量10-13％计算)，混匀，干燥，即得0.45％伊维菌素预混剂。实施例17.制备0.25％伊维菌素、6％阿苯哒唑预混剂取0.27克纯度为90％的伊维菌素、1.7克苯甲酸苄酯、3.25克HEL-40、0.35克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在80-85℃水浴中，搅拌溶解，降温至35-50℃时，加入含阿拉伯胶4克的水溶液16克，充分搅拌至成乳状液，向乳液中加入50克玉米芯粉(粒径在60-160目筛孔之间)和6克阿苯哒唑，充分搅拌混匀，加入玉米芯粉(粒径在100-200目筛孔之间)至100克，干燥，即得0.25％伊维菌素、6％阿苯哒唑预混剂。实施例18.制备0.2％伊维菌素、5％氧阿苯哒唑预混剂取0.22克纯度为90％的伊维菌素、1.3克苯甲酸苄酯、4克HEL-40、0.4克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在80-85℃水浴中搅拌溶解，降温至35-50℃时，加入含阿拉伯胶4克的水溶液16克，充分搅拌至成乳状液，向乳液中加入50克玉米芯粉(粒径在60-160目筛孔之间)和5克氧阿苯哒唑，充分搅拌混匀，加入玉米芯粉(粒径在100-200目筛孔之间)至100克，干燥，即得0.2％伊维菌素、5％氧阿苯哒唑粉剂。实施例19.制备0.2％阿维菌素制剂取0.22克纯度为90％的阿维菌素、1.4克苯甲酸苄酯、2.2克HEL-40、0.35克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在70-80℃水浴中搅拌溶解，降温至35-50℃时，加入含阿拉伯胶4克、聚乙烯吡咯烷酮1克的水溶液13克，充分搅拌成乳状液，加入50克玉米芯粉(粒径在40-160目筛孔之间)，充分混匀，然后补加玉米芯粉至100％，干燥，即得0.2％阿维菌素制剂。本剂用于猪寄生虫病防治，每吨饲料添加本品1公斤，给猪连喂7天，每月喂服一次，对猪疥螨和线虫的驱净率几乎是100％。本品虽然没有加入抗氧化剂，但室温存放2年，有效组分的降解率仅为标示量的1.82-2.42％。市售1％阿维菌素粉，在同样条件放置1年，其阿维菌素的降解率即达到了标示量的11-14％，已不符合质量标准的要求。阿维菌素原料药室温放置1年其降解率也超过了10％，而且颗粒越细降解越多。实施例20.制备0.2％莫西菌素制剂将0.22克莫西菌素、1.1克苯甲酸苄酯、2.2克HEL-40、0.35克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在70-80℃水浴中搅拌溶解，降温至35-50℃时，加入含阿拉伯胶4克、聚乙烯吡咯烷酮1克的水溶液13克，充分搅拌成乳状液，加入50克玉米芯粉(粒径在40-160目筛孔之间)，充分混匀，然后补加玉米芯粉至100％，干燥，即得0.2％莫西菌素制剂。本剂用于猪寄生虫病防治，每吨饲料添加本品1公斤，给猪连喂7天，每月喂服一次，对猪疥螨和线虫的驱净率几乎是100％。本品虽然没有加入抗氧化剂，但室温存放2年，有效组分的降解率仅为标示量的1.35-1.68％。实施例21.制备0.1％司拉菌素粉剂将0.11克司拉菌素、1.5克HEL-40、1克氮酮、0.35克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在70-80℃水浴中搅拌溶解，降温至35-50℃时，加入含阿拉伯胶2克、聚乙烯吡咯烷酮0.5克的水溶液6克，充分搅拌成乳状液，加入30克玉米芯粉(粒径在100-200目筛孔之间)，充分混匀，于25-35℃干燥，得司拉菌素/玉米芯粉载药微粒。取鸡肝粉60克，与载药微粒混匀，即得0.1％司拉菌素粉剂。本剂用于犬、猫寄生虫病防治，每公斤体重喂服本品0.2克，每月喂服一次，主动取食率几乎是100％，防治效果优秀。本品虽然没有加入抗氧化剂，但室温存放2年，有效组分的降解率仅为标示量的0.98-1.11％。实施例22.制备0.02％司拉菌素粉剂将0.022克司拉菌素、0.44克HEL-40、0.2克氮酮、0.2克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在70-80℃水浴中搅拌溶解，降温至35-50℃时，加入含阿拉伯胶0.6克的水溶液5克，充分搅拌成乳状液，加入20克玉米芯粉(粒径在100-200目筛孔之间)，充分混匀，于25-35℃干燥，得司拉菌素/玉米芯粉载药微粒。取炒熟的牛肉粉78克，与载药微粒混匀，即得0.02％司拉菌素粉剂。本剂用于犬、猫寄生虫病防治，每公斤体重喂服本品1克，每月喂服一次，主动取食率几乎是100％，防治效果优秀。本品虽然没有加入抗氧化剂，但室温存放2年，有效组分的降解率仅为标示量的0.78-0.92％。实施例23.制备0.02％伊维菌素粉剂取0.022克纯度为90％的伊维菌素、0.4克氮酮、0.44克HEL-40、0.2克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在70-80℃水浴中搅拌溶解，降温至35-40℃时，加入含阿拉伯胶1克、聚乙烯吡咯烷酮0.5克的水溶液4克，充分搅拌成乳状液，加入20克玉米芯粉(粒径在100-200目筛孔之间)，充分混匀，于25-40℃干燥，得伊维菌素/玉米芯粉载药微粒。称取炒熟牛肉粉77克，与载药微粒混匀，即得0.02％伊维菌素粉剂。本剂用于犬、猫寄生虫病防治，每公斤体重喂服本品1克，每月喂服一次，主动取食率几乎是100％，防治效果优秀。本品虽然没有加入抗氧化剂，但室温存放2年，有效组分的降解率仅为标示量的1.13-1.28％，2-epimerH2B1a与H2B1a的比值小于0.2％、MSH2B1a与H2B1a的比值小于0.6％，远小于市售产品。实施例24.制备0.3％伊维菌素制剂取0.33克纯度为90％的伊维菌素、1克苯甲酸苄酯、3克EL-40、0.3克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在80-85℃水浴中搅拌溶解，降温至35-40℃时，加入30％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液20克，充分搅拌混匀，加入50克玉米芯粉(粒径在40-160目筛孔之间)，搅拌混匀，补加玉米芯粉至100克，混匀，干燥，即得0.3％伊维菌素制剂。实施例25.制备0.1％司拉菌素制剂取0.11克纯度为90％的司拉菌素、0.4克氮酮、1.3克EL-40、0.2克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在80-85℃水浴中搅拌溶解，降温至35-40℃时，加入30％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液1352066371314克，充分搅拌混匀，加入50克玉米芯粉(粒径在40-160目筛孔之间)，搅拌混匀，补加玉米芯粉至100克，混匀，干燥，即得0.1％司拉菌素制剂。实施例26.制备0.3％道拉菌素制剂取0.33克纯度为90％的道拉菌素、1克苯甲酸苄酯、3克EL-40、0.3克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在80-85℃水浴中搅拌溶解，降温至35-40℃时，加入30％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液20克，充分搅拌混匀，加入50克玉米芯粉(粒径在40-160目筛孔之间)，搅拌混匀，补加玉米芯粉至100克，混匀，干燥，即得0.3％道拉菌素制剂。实施例27.制备含伊维菌素和芬苯哒唑的制剂取0.22克纯度为90％的伊维菌素、1.3克苯甲酸苄酯、4克HEL-40、0.4克1，2-丙二醇，于500毫升烧杯中，在80-85℃水浴中搅拌溶解，降温至35-50℃时，加入含阿拉伯胶4克的水溶液16克，充分搅拌至成乳状液，向乳液中加入50克玉米芯粉(粒径在60-160目筛孔之间)和3.8克芬苯哒唑，充分搅拌混匀，加入玉米芯粉(粒径在100-200目筛孔之间)至100克，干燥，即得含伊维菌素和芬苯哒唑的制剂。当前第1页1 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