本发明属于药物制剂领域，涉及一种新型抗血小板药物bf061的固体分散体及其制备方法，具体涉及bf061固体分散体及其制备方法和在制备预防和治疗动脉血栓性疾病口服制剂时中的应用。
背景技术：
：现有技术公开了随着人民生活水平的提高，中风、冠心病等动脉血栓性疾病已成为威胁我国人民健康的头号杀手。研究显示血小板异常激活引起的血管内血栓形成是动脉血栓性疾病冠心病和中风的病理基础，故抑制血小板激活的抗血小板药是预防与治疗这类疾病的主要手段；研究还显示，抗血小板药对冠心病和中风的疗效是确定的。bf061是本发明之前研究的一种抗血小板药物（cn102617680a），同时具有p2y12受体拮抗和磷酸二酯酶抑制双重活性，小鼠血栓模型实验显示具有和氯吡格雷相似的抗血栓活性，但出血倾向明显降低，但其水中溶解度很低，药物的溶解和溶出成为这种药物吸收的限速过程。如果口服给药，它的生物利用度不可避免是低的。固体分散体技术是将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度；载体材料一般是高分子聚合物，其性质对固体分散体的性质有很大影响，一般具有无毒、无致癌性、不影响药物稳定性、不与药物发生化学变化、不影响药物的药效与含量监测等基本性质。常用的固体分散体制备方法有溶剂法，熔融法，以及热熔挤出法等。基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种新型抗血小板药物bf061的固体分散体及其制备方法，具体涉及bf061固体分散体及其制备方法和在制备预防和治疗动脉血栓性疾病口服制剂时中的应用。技术实现要素：本发明的目的是基于现有技术存在的缺陷，提供一种新型抗血小板药物bf061的固体分散体及其制备方法，具体涉及bf061固体分散体及其制备方法和在制备预防和治疗动脉血栓性疾病口服制剂时中的应用。本发明提供了一种双靶点抗血小板药物bf061的固体分散体及其制备方法，所制得的固体分散体可以用于口服给药。本发明中采用近年来用于药物制剂领域一项新的固体分散体热熔挤出法制备技术，工艺简单，无有机溶剂，易于实现工业化大生产；本发明的制备方法中采用了用于热熔挤出法制备固体分散体的高聚物材料，尤其是采用soluplus辅料，可以显著提高难溶性药物的溶解度和体外溶出度。具体的，本发明提供了一种具有抗血小板活性的药物固体分散体，由作为活性成分的bf061及高分子载体材料制成，所述高分子载体材料占bf061固体分散体的质量百分含量为70%—90%，本发明中，所述高分子载体材料选自聚乙烯基己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（soluplus），共聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯(va64)，多孔硅载体（parteckslc800），聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物（pluronicf68）；所述活性成分bf061分子式如式一，式一，优选高分子载体材料soluplus分子式如式二，式二。本发明中，制备方法采用热熔挤出法，其包括步骤：将bf061和高分子载体材料混合后加入到双螺杆热熔挤出机中，热熔挤出机的挤出温度为120-160℃，螺杆转速为30-100转/分钟，将热熔挤出机挤出的混合物经粉碎处理即得所述bf061固体分散体。本发明所述固体分散体包含bf061及辅料聚乙烯基己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（soluplus）。较好的实施方式是使bf061与soluplus的比例为1:5。进一步的，本发明的固体分散体也可进一步加入其它水溶性聚合物辅料。本发明通过加入一种或多种的水溶性聚合物，以进一步改善固体分散体的物理性质。该水溶性聚合物为固体分散体中常用的水溶性聚合物，可以选自但不限于以下聚合物：共聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯(va64)；聚乙二醇；聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；羟烷基纤维素，例如羟甲基纤维素；羟烷基烷基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素。本发明固体分散体的制备采用的是热熔挤出法。本发明通过x-射线衍射（xrd）、差示扫描量热分析法（dsc）鉴别了该固体分散体中药物的分散状态。测定了原药和该固体分散体药物的溶解度和体外溶出度，结果表明该固体分散体显著提高了bf061的溶解度和体外溶出度。测定了sd大鼠分别口服bf061原料药及该固体分散体后血药浓度的变化。测定了sd大鼠分别口服bf061原料药、该固体分散体和氯吡格雷后抗血小板聚集和抗血栓的效果，同时比较了出血副作用的严重程度。结果显示该固体分散体口服抗血栓效果与氯比格雷相当，但出血副作用远低于氯吡格雷，有望开发成为新一代抗血小板药物，可以作为抗血栓药物用于治疗冠心病、中风等动脉血栓性疾病。本发明方法无需要使用有机溶剂，对环境友好，无有机溶剂残留。附图说明图1：实施例1中bf061固体分散体粉末的x射线衍射图；图2：实施例1中bf061固体分散体粉末的差示扫描量热图（dsc）；图3：实施例1中bf061固体分散体及原料药在0.2%十二烷基硫酸钠溶液中的溶出曲线；图4：实施例1中bf061固体分散体及原料药在sd大鼠口服后的体内血药浓度时间曲线。具体实施方式本发明实施例所用原料如下：bf061是由复旦大学化学系合成；共聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯(va64)购自德国巴斯夫公司；新型辅料聚乙烯基己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（soluplus）购自德国巴斯夫公司；其他试剂材料购自国药股份有限公司下面结合实施例，进一步阐述本发明；实施例1.bf061的固体分散体1的制备本实施例的一种固体分散体，由作为活性成分的bf061和soluplus制备而成，soluplus占bf061固体分散体的质量百分含量为83%；取2克bf061与10克soluplus混合均匀，设定双螺杆热熔挤出仪的挤出温度为140℃，螺杆转速为30转/分钟。将已混合均匀的物料加入到热熔挤出仪中，混合物熔化后经过螺杆呈条状挤出；将热熔挤出的条状物冷却后用研钵粉碎过筛，得到bf061固体分散体1粉末；本实施例制备得到的固体分散体粉末进x射线衍射（如图1所示）和差示扫描量热法（dsc）（如图2所示）显示药物以无定型或分子状态分散在载体材料中。实施例2.制备bf061的固体分散体2本实施例中的一种固体分散体，由作为活性成分的bf061和共聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯(va64)制备而成，va64占bf061固体分散体的质量百分含量为83%；取1.5克bf061与7.5克va64混合均匀，设定双螺杆热熔挤出仪的挤出温度为155℃，螺杆转速为30转/分钟。将已混合均匀的物料加入到热熔挤出仪中，混合物熔化后经过螺杆呈条状挤出；将热熔挤出的条状物冷却后用研钵粉碎过筛，得到bf061固体分散体2粉末。实施例3.制备bf061的固体分散体3本实施例中的一种固体分散体，由作为活性成分的bf061和辅料多孔硅载体（parteckslc800）制备而成，辅料parteckslc800占bf061固体分散体的质量百分含量为80%；取0.5克bf061溶于丙酮中，制成bf061丙酮溶液，然后边搅拌边滴加到2克辅料parteckslc800中，继续搅拌挥发掉有机溶剂，重复以上步骤。干燥过夜，挥发掉残留溶剂，得到固体分散体3。实施例4.制备bf061的固体分散体4本实施例中的一种固体分散体，由作为活性成分的bf061和辅料聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物（pluronicf68）制备而成，pluronicf68占bf061固体分散体的质量百分含量为83%；取1克bf061与5克pluronicf68混合均匀，设定加热器温度为65℃。将已物理混合均匀的物料在加热器上熔化后搅拌15分钟，继续混合均匀；将其冷却后用研钵粉碎过筛，得到bf061固体分散体4粉末。实施例5.bf061固体分散体的增溶作用固体分散体1和2在水中的平衡溶解度远高于原料药，如表1所示；表1：bf061与不同辅料组合制备的固体分散体的溶解度(mean±sd,n=3).溶解度（μg/ml）bf061原料药22.2±1.8固体分散体181.8±3.2固体分散体241.8±2.5固体分散体321.9±1.8固体分散体425.6±2.4图3结果表明了：固体分散体1的溶出度显著高于原料药。实施例6.bf061固体分散体1大鼠口服抑制血小板聚集的作用本实施例的目的是证明大鼠口服bf061固体分散体1可以抑制adp诱导的血小板聚集，血小板的制备：250-300克sd大鼠按100mg/kg剂量口服bf061固体分散体1，抗凝剂采用3.8%枸橼酸钠溶液。300g离心5分钟两次得到富血小板血浆，继续900g离心得到贫血小板血浆，用其调整血小板数目为2.5×108个血小板/ml；血小板的聚集测定：血小板的聚集在血小板聚集仪（(model400vs,chrono-log,haverston,pa)，参数设定：搅拌速度900rpm，温度37℃，加入激动剂10μmadp，血小板聚集曲线监测时间为5分钟，聚集率定义以生理盐水对照组为100％；聚集抑制结果如表2所示，bf061固体分散体1口服能部分抑制10μmadp（chrono-log公司）诱导的大鼠血小板聚集。表2：bf061固体分散体1口服能部分抑制10μmadp诱导的大鼠血小板聚集组别血小板聚集率(n=3)生理盐水对照组95.8±4.7％bf061原料药100mg/kg口服组96.1±8.3％bf061固体分散体157mg/kg口服组96.4±10.8％bf061固体分散体1100mg/kg口服组62.5±9.8％氯吡格雷10mg/kg口服组39.5±15.0％实施例7.bf061固体分散体的体内抗血栓实验采用大鼠a-vshunt血栓模型评价bf061固体分散体1口服抗血栓的效果，250克雄性sd大鼠随机分成5组，分别口服生理盐水，bf061原料药100mg/kg，bf061固体分散体1（soluplus制备）100mg/kg，bf061固体分散体2（kollidonva64制备）100mg/kg，氯吡格雷10mg/kg，大鼠颈动脉和颈静脉之间使用15cm长塑料管连接，中间含有6cm长丝线，使血液流进塑料管循环15min，结果表明，所有药物处理组的大鼠的血栓湿重都小于生理盐水对照组（如表3所示），其中bf061固体分散体1效果最好，与对照组相比有显著性差异（p＜0.01），与氯吡格雷组相比没有显著性差异（p＞0.05）；实验结果证实，bf061sd1口服100mg/kg在所述大鼠模型中有较强的抗血栓效果，与阳性对照氯吡格雷效果类似。表3：bf061固体分散体大鼠口服后的抗血栓效果实施例8.bf061固体分散体1口服给药后的出血倾向采用sd大鼠断尾观察出血时间来评价bf061的出血副作用，整个观察时间为60min，如果出血时间超过60min,则记录为60min，结果如表4所示；bf061固体分散体处理组（100mg/kg灌胃）的出血时间与生理盐水对照组相比，两者无显著性差异，而氯吡格雷处理组（10mg/kg，前1天灌胃1次，当天提前2小时灌胃1次，共2次）大鼠的出血时间都超过60min，与生理盐水组和bf061sd组相比，差异都有显著性，结合大鼠抗血栓模型的结果证实：在具有和氯吡格雷相似的抗血栓作用下，bf061固相分散体1口服的出血副作用更小，几乎不引起明显的出血。表4：bf061固体分散体1口服出血副作用明显弱于氯比格雷组别出血时间（min）生理盐水对照组（n=7）11.2±1.0bf061固体分散体1100mg/kg口服组（n=6）15.9±3.7氯吡格雷10mg/kg口服组（n=6）60±0实施例9.bf061固体分散体1与原料药相比提高了生物利用度图4结果显示了在sd大鼠的药代动力学实验中，实施例1制备的bf061固体分散体1在体内血药浓度峰值更高，达峰时间较原料药提前。当前第1页12